CN101284769A - 高血压药阿利克仑主要中间体化合物的合成方法 - Google Patents
高血压药阿利克仑主要中间体化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101284769A CN101284769A CNA2008100697655A CN200810069765A CN101284769A CN 101284769 A CN101284769 A CN 101284769A CN A2008100697655 A CNA2008100697655 A CN A2008100697655A CN 200810069765 A CN200810069765 A CN 200810069765A CN 101284769 A CN101284769 A CN 101284769A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aliskiren
- methoxyl group
- methoxy
- intermediate compound
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明提供一种高血压药阿利克仑(Aliskiren)主要中间体－(2R)－3－甲基－2－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苄基]－1－丁醇的新合成方法。该方法先以3－羟基－4－甲氧基苯甲醛为原料，用3－甲氧基溴丙烷醚化(摩尔比为1∶1－1.2)；再与异戊醛缩合(摩尔比为1∶1－1.3)；缩合产物催化加氢；然后经拆分得到高血压药阿利克仑主要中间体化合物。该方法所用的原料及试剂易得，价格较低，合成的步骤很短，仅需三步就制得了阿利克仑主要中间体的外消旋体；在用酶法进行外消旋体拆分，即得到高血压药阿利克仑主要中间体化合物－(2R)－3－甲基－2－[4－甲氧基－3－(3－甲氧基丙氧基)苄基]－1－丁醇。
Description
技术领域：
本发明涉及一种高血压药阿利克仑主要中间体以及新合成方法。
背景技术：
阿利克仑(Aliskiren，CAS：173334-57-1)系一新分子实体，是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。据预测，至2015年阿利克仑销售额将达21亿美元。
阿利克仑片(商品名：Tekturna)：剂型：薄膜包衣片；150，300mg；研制公司：诺华公司；批准上市时间：2007-03-06；适应证：用于高血压的治疗，可以单独使用或与其他抗高血压药物联合使用。
阿利克仑的中文化学名称为：(αS，γS，δS，ζS)-δ-氨基-氮-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-γ-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-α，ζ-二(1-甲基乙基)苯辛酰胺；英文化学名称为：(αS，γS，δS，ζS)-δ-amino-N-(3-amino-2，2-dimethyl-3-oxopropyl)-γ-hydroxy-4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-α，ζ-bis(1-methylethyl)benzeneoctanamide
阿利克仑作用机制：可直接抑制肾素分泌，从而阻止血管紧张素原向AngI的转化，并抑制RAAS系统的负反馈作用。临床研究表明：服药后患者血液肾素活性降低约50％～80％，且无剂量依赖性；临床单独使用2周后，85％～90％的患者血压有明显下降。动态血压监控显示，在给药间隔期血压仍能够得到很好的控制，平均日间血压与平均夜间活动血压的比值为0.6-0.9。Aliskiren可以产生持续降压效果，停药数周后血压才逐渐回复到基线水平，因此突然中断给药不会引起血压的快速反弹。Aliskiren与其他抗高血压药物(如氢氯噻嗪和缬沙坦)联合给药，降压效果均优于分别单独给药。
因为Aliskiren有着很好的治疗高血压的临床效果，目前备受各大制药公司与研究单位的瞩目。人们对它的合成方法与工艺展开了很多研究。关于阿利克仑(Aliskiren)主要中间体(2R)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇，(2R)-3-methyl-2-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-1-butanol的合成，从专利和文献中总结目前有下面三条合成路线。合成路线1、Helvetica Chimica Acta-Vol.86(2003)，P2848-2870
Tetrahedron Letters 46(2005)6337-6340
中国发明专利：CN101016253A
合成路线2、Organic Process Research & Development 2007，11，585-591
合成路线3、2000年，Sandham等人报道了以下路线：
但是，上述合成路线均存在一定的不足：
合成路线1：采用一个手性诱导剂，步骤繁琐，成本较高。
合成路线2：需要采用含手性膦配体的铑催化剂，该催化剂制备困难，ee仅为90-95％，并且原料1难于直接买到，还需几步合成才能得到。
合成路线3：采用另一个手性诱导剂，使用价格高的LDA、碘代异丙烷，并且原料1也难于直接买到，还需几步合成才能得到，步骤繁琐，成本也较高。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种高血压药阿利克仑(Aliskiren)主要中间体化合物的新合成方法，其原料易得，合成步骤简单。
本发明提供一条制备高血压药阿利克仑主要中间体化合物的合成路线：
上述化合物的基本合成方法如下：
先以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，用3-甲氧基溴丙烷醚化，再与异戊醛缩合，缩合产物催化加氢后经拆分便得到高血压药阿利克仑主要中间体化合物-(2R)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇。
该方法所用的原料及试剂均是市场上很容易购买到的，价格也较低，合成的步骤很短，仅需三步就制得了阿利克仑主要中间体的外消旋体；再用酶法进行外消旋体拆分，即得到高血压药阿利克仑主要中间体化合物-(2R)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1
(2R)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇的合成：
第一步：4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛的合成
在反应器中加入600ml丙酮、152g 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、153g 3-甲氧基溴丙烷、120g无水碳酸钠，搅拌、加热回流反应6-8小时，蒸馏回收溶剂，蒸馏剩余物加300ml乙酸乙酯溶解，依此用100ml 10％的氢氧化钠水溶液、100ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸馏回收溶剂后，得4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(收率87％)。元素分析和光谱数据表明该产物是上述化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ：9.75(s，1H)，7.35-7.38(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，4.09(t，2H，J＝6.6Hz)，3.86(s，3H)，3.49(t，2H，J＝6.2Hz)，3.27(s，3H)，2.05(m，2H)ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ：190.22，154.24，148.45，129.50，125.92，110.13，68.50，65.50，58.03，55.51，29.09，28.82ppm.
元素分析数据：C：64.27％(64.18％)，H：7.19％(7.27％)。
第二步：2-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛的合成
在反映器中加入400ml 95％乙醇、400ml 5％的氢氧化钠水溶液，搅拌、加热至70-80℃，112g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛、43g异戊醛，70-80℃搅拌反应2-3小时，冷后加350ml乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，上硅胶柱分离，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1淋洗，得2-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛(转化率84％)。元素分析和光谱数据表明该产物是上述化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ：9.47(d，1H，J＝2.0Hz)，6.86-7.10(m，4H)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，3.90(s，3H)，3.58(t，2H，J＝6.0Hz)，3.35(s，3H)，3.20(m，1H)，2.11(m，2H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ：195.47，149.68，148.20，146.38，127.80，123.50，122.62，114.26，111.40，69.02，66.04，58.52，55.84，29.40，26.82，21.84，20.15ppm.
元素分析数据：C：69.84％(69.72％)，H：8.27％(8.38％)。
第三步：(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇的合成
在高压釜中加入200ml无水乙醇、100g异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛、10g兰尼镍催化剂，通氢气排空3次，通氢、加热，在150℃，15公斤氢压，搅拌反应2小时，冷后取出，回收催化剂(循环使用)，溶液蒸馏回收溶剂后，得(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇(收率91％)。元素分析和光谱数据表明该产物是上述化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ：6.69-6.78(m，3H)，4.09(t，2H，J＝6.6Hz)，3.81(s，3H)，3.56(t，2H，J＝6.2Hz)，3.52(d，2H，J＝5.6Hz)，3.34(s，3H)，2.61(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.08(m，3H)，1.80(m，1H)，1.61(m，1H)，0.94(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ：148.08，147.40，133.93，121.01，114.12，111.65，69.21，65.82，62.55，58.46，55.87，48.56，33.80，29.37，27.53，19.46，19.35ppm.
元素分析数据：C：68.89％(68.78％)，H：9.52％(9.61％)。
第四步：(2R)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇的制备
在100ml甲基叔丁基醚中，加入5g(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇，2当量醋酸烯丙酯(酰化剂)，1.0g固定化脂肪酶LipaseTILM，30℃反应48h，减压蒸馏得未被酰化的(R)-醇2.25g，采用手性液相色谱测定光学纯度ee＞99％，分离收率45％。溶剂甲基叔丁基醚可回收套用。
实施例2
(2R)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇的合成：
第一步：4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛的合成
在反应器中加入600ml无水乙醇、152g 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、184g 3-甲氧基溴丙烷、120g无水碳酸钾，搅拌、加热回流反应6-8小时，蒸馏回收溶剂，蒸馏剩余物加300ml乙酸乙酯溶解，依此用100ml 10％的氢氧化钠水溶液、100ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸馏回收溶剂后，得4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(收率90％)。元素分析和光谱数据表明该产物是上述化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ：9.75(s，1H)，7.35-7.38(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，4.09(t，2H，J＝6.6Hz)，3.86(s，3H)，3.49(t，2H，J＝6.2Hz)，3.27(s，3H)，2.05(m，2H)ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ：190.22，154.24，148.45，129.50，125.92，110.13，68.50，65.50，58.03，55.51，29.09，28.82ppm.
元素分析数据：C：64.27％(64.18％)，H：7.19％(7.27％)。
第二步：2-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛的合成
在反映器中加入400ml 95％乙醇、400ml 5％的氢氧化钾水溶液，搅拌、加热至70-80℃，112g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛、56g异戊醛，70-80℃搅拌反应2-3小时，冷后加350ml乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，上硅胶柱分离，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1淋洗，得2-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛(转化率90％)。元素分析和光谱数据表明该产物是上述化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ：9.47(d，1H，J＝2.0Hz)，6.86-7.10(m，4H)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，3.90(s，3H)，3.58(t，2H，J＝6.0Hz)，3.35(s，3H)，3.20(m，1H)，2.11(m，2H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ：195.47，149.68，148.20，146.38，127.80，123.50，122.62，114.26，111.40，69.02，66.04，58.52，55.84，29.40，26.82，21.84，20.15ppm.
元素分析数据：C：69.84％(69.72％)，H：8.27％(8.38％)。
第三步：(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇的合成
在高压釜中加入200ml无水甲醇、100g异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛、5g 10％的钯碳催化剂，通氢气排空3次，通氢、加热，在80℃，10公斤氢压，搅拌反应2小时，冷后取出，过滤回收催化剂(循环使用)，滤液蒸馏回收溶剂后，得(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇(收率93％)。元素分析和光谱数据表明该产物是上述化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ：6.69-6.78(m，3H)，4.09(t，2H，J＝6.6Hz)，3.81(s，3H)，3.56(t，2H，J＝6.2Hz)，3.52(d，2H，J＝5.6Hz)，3.34(s，3H)，2.61(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.08(m，3H)，1.80(m，1H)，1.61(m，1H)，0.94(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ：148.08，147.40，133.93，121.01，114.12，111.65，69.21，65.82，62.55，58.46，55.87，48.56，33.80，29.37，27.53，19.46，19.35ppm.
元素分析数据：C：68.89％(68.78％)，H：9.52％(9.61％)。
第四步：(2R)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇的制备
在100ml甲基叔丁基醚中，加入5g(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇，2当量醋酸烯丙酯(酰化剂)，1.0g固定化脂肪酶LipaseTILM，30℃反应48h，减压蒸馏得未被酰化的(R)-醇2.25g，采用手性液相色谱测定光学纯度ee＞99％，分离收率45％。溶剂甲基叔丁基醚可回收套用。
实施例3
(2R)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇的合成：
第一步：4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛的合成
在反应器中加入600ml乙腈、152g 3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、168g 3-甲氧基溴丙烷、120g无水碳酸钾，搅拌、加热回流反应6-8小时，蒸馏回收溶剂，蒸馏剩余物加300ml乙酸乙酯溶解，依此用100ml 10％的氢氧化钠水溶液、100ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸馏回收溶剂后，得4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛(收率95％)。元素分析和光谱数据表明该产物是上述化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ：9.75(s，1H)，7.35-7.38(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，4.09(t，2H，J＝6.6Hz)，3.86(s，3H)，3.49(t，2H，J＝6.2Hz)，3.27(s，3H)，2.05(m，2H)ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ：190.22，154.24，148.45，129.50，125.92，110.13，68.50，65.50，58.03，55.51，29.09，28.82ppm.
元素分析数据：C：64.27％(64.18％)，H：7.19％(7.27％)。
第二步：2-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛的合成
在反映器中加入400ml 95％乙醇、400ml 5％的氢氧化钠水溶液，搅拌、加热至70-80℃，112g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲醛、48g异戊醛，70-80℃搅拌反应2-3小时，冷后加350ml乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩，上硅胶柱分离，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1淋洗，得2-异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛(转化率93％)。元素分析和光谱数据表明该产物是上述化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ：9.47(d，1H，J＝2.0Hz)，6.86-7.10(m，4H)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，3.90(s，3H)，3.58(t，2H，J＝6.0Hz)，3.35(s，3H)，3.20(m，1H)，2.11(m，2H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H)ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，TMS)δ：195.47，149.68，148.20，146.38，127.80，123.50，122.62，114.26，111.40，69.02，66.04，58.52，55.84，29.40，26.82，21.84，20.15ppm.
元素分析数据：C：69.84％(69.72％)，H：8.27％(8.38％)。
第三步：(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇的合成
在高压釜中加入200ml无水乙醇、100g异丙基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]丙烯醛、10g 5％的钯碳催化剂，通氢气排空3次，通氢、加热，在100℃，10公斤氢压，搅拌反应2小时，冷后取出，过滤回收催化剂(循环使用)，滤液蒸馏回收溶剂后，得(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇(收率96％)。元素分析和光谱数据表明该产物是上述化合物：
1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ：6.69-6.78(m，3H)，4.09(t，2H，J＝6.6Hz)，3.81(s，3H)，3.56(t，2H，J＝6.2Hz)，3.52(d，2H，J＝5.6Hz)，3.34(s，3H)，2.61(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.08(m，3H)，1.80(m，1H)，1.61(m，1H)，0.94(m，6H)ppm；13C NMR(CDCl 3，100MHz，TMS)δ：148.08，147.40，133.93，121.01，114.12，111.65，69.21，65.82，62.55，58.46，55.87，48.56，33.80，29.37，27.53，19.46，19.35ppm.
元素分析数据：C：68.89％(68.78％)，H：9.52％(9.61％)。
第四步：(2R)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇的制备
在100ml甲基叔丁基醚中，加入5g(±)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇，2当量醋酸烯丙酯(酰化剂)，1.0g固定化脂肪酶LipaseTILM，30℃反应48h，减压蒸馏得未被酰化的(R)-醇2.25g，采用手性液相色谱测定光学纯度ee＞99％，分离收率45％。溶剂甲基叔丁基醚可回收套用。
Claims (3)
1、一种高血压药阿利克仑(Aliskiren)主要中间体化合物的合成方法，所述化合物具有如下结构：
所述合成方法先以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，用3-甲氧基溴丙烷醚化，两种原料的摩尔比为1∶1-1.2；再将醚化化获得的物质与异戊醛缩合，两种物质的摩尔比为1∶1-1.3；再对缩合产物催化加氢；然后后经拆分便得到高血压药阿利克仑主要中间体化合物-(2R)-3-甲基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-1-丁醇。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
在所述醚化过程中，以丙酮或无水乙醇或乙腈作溶剂，以碳酸钠或碳酸钾作碱；
在所述缩合过程中，以乙醇水溶液为溶剂，以氢氧化钠或氢氧化钾为碱；
在对所述缩合产物进行催化加氢时，催化剂采用钯碳或兰尼镍，以甲醇或无水乙醇为溶剂。
3、根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述对催化加氢后的缩合产物的拆分方法系用固定化脂肪酶LipaseTILM生物拆分法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100697655A CN101284769B (zh) | 2008-05-29 | 2008-05-29 | 高血压药阿利克仑主要中间体化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100697655A CN101284769B (zh) | 2008-05-29 | 2008-05-29 | 高血压药阿利克仑主要中间体化合物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101284769A true CN101284769A (zh) | 2008-10-15 |
| CN101284769B CN101284769B (zh) | 2010-11-10 |
Family
ID=40057206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100697655A Expired - Fee Related CN101284769B (zh) | 2008-05-29 | 2008-05-29 | 高血压药阿利克仑主要中间体化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101284769B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102180775A (zh) * | 2011-04-10 | 2011-09-14 | 成都美诺华医药技术开发有限公司 | 一种阿利克仑中间体的制备方法 |
| WO2011127797A1 (zh) * | 2010-04-12 | 2011-10-20 | 上海源力生物技术有限公司 | 阿利克伦的中间体及其制备方法 |
| CN102241697A (zh) * | 2011-05-17 | 2011-11-16 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 阿利克伦的中间体及其制备方法 |
| CN102241650A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-11-16 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法 |
| CN102775393A (zh) * | 2011-05-09 | 2012-11-14 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种药物中间体的制备方法 |
-
2008
- 2008-05-29 CN CN2008100697655A patent/CN101284769B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011127797A1 (zh) * | 2010-04-12 | 2011-10-20 | 上海源力生物技术有限公司 | 阿利克伦的中间体及其制备方法 |
| CN102241650A (zh) * | 2010-05-14 | 2011-11-16 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法 |
| CN102180775A (zh) * | 2011-04-10 | 2011-09-14 | 成都美诺华医药技术开发有限公司 | 一种阿利克仑中间体的制备方法 |
| CN102180775B (zh) * | 2011-04-10 | 2013-06-12 | 成都美诺华医药技术开发有限公司 | 一种阿利克仑中间体的制备方法 |
| CN102775393A (zh) * | 2011-05-09 | 2012-11-14 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种药物中间体的制备方法 |
| CN102241697A (zh) * | 2011-05-17 | 2011-11-16 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 阿利克伦的中间体及其制备方法 |
| CN102241697B (zh) * | 2011-05-17 | 2013-09-18 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 阿利克伦的中间体及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101284769B (zh) | 2010-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101284769B (zh) | 高血压药阿利克仑主要中间体化合物的合成方法 | |
| CN102516329A (zh) | 天麻素合成方法 | |
| MX2008000140A (es) | Proceso para la fabricacion de base de cinacalcet. | |
| CN109553513A (zh) | 一种美托洛尔中间体的制备方法 | |
| CN101987826A (zh) | 一种(3s)-3-氨甲基-5-甲基己酸的合成方法 | |
| CN103159633B (zh) | 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物 | |
| CN101353296B (zh) | 一种以可再生天然植物资源为原料制备(z)-3＇-羟基-3,4,4＇,5-四甲氧基二苯乙烯的方法 | |
| CN109053479A (zh) | 一种季胺内盐的合成方法 | |
| CN101531647B (zh) | (±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法 | |
| CN102477012B (zh) | 可抑制人2型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类似物的制备及其应用 | |
| CN104672210A (zh) | 阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制备方法 | |
| CN101580460B (zh) | 一种3，4-二羟基苯乙醇的合成方法 | |
| CN104327069B (zh) | 9-取代氨基-13-烃基双取代小檗碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104292098A (zh) | 一种2-苯基丙酸的制备方法 | |
| CN101041618B (zh) | 环己基丙酸烯丙酯新的生产工艺 | |
| CN103351361B (zh) | 左旋西替利嗪及其二盐酸盐的制备方法 | |
| CN103755578B (zh) | 一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法 | |
| CN102875499B (zh) | 3-氨甲基氧杂环丁烷及其有机酸盐的制备方法 | |
| CN101284811A (zh) | 阿巴卡韦的手性碳环中间体的合成方法 | |
| CN109111353B (zh) | 一种覆盆子酮反应装置及覆盆子酮连续化制备方法 | |
| CN104151151B (zh) | 一种曲前列尼尔（Treprostinil）的合成方法 | |
| CN100396658C (zh) | 苯氧布洛芬钙的清洁生产方法 | |
| CN104230880A (zh) | 2-((4r, 6r)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的简便制备方法 | |
| CN107746385A (zh) | 一种米格列醇的制备方法 | |
| CN1318392C (zh) | 那格列奈改进的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101110 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |