WO2011127797A1 - 阿利克伦的中间体及其制备方法 - Google Patents

Description

阿利克伦的中间体及其制备方法

技术领域

本发明涉及合成高血压蛋白原酶抑制剂阿利克伦 (Aliskiren)的中 间体， 以及中间体的制备方法。 背景技术

阿利克伦 (aliskiren)是诺华公司开发的具有新型药理作用机制的抗 高血压药，为作用于肾素血管紧张素醛固酮系统 (RAS)的口服有效的非 肽类肾素抑制剂。 不同于已有药物作用于血管紧缩素转换酶抑制剂及 血管紧缩素 II受体拮抗剂， 阿利克仑作用于肾素血管紧张素系统的启 示端， 它为阻断肾素血管紧缩素系统提供了的全新途径。

因为阿利克伦对高血压和慢性肾病有着良好的治疗效果， 阿利克 伦的合成受到合成研究人员和制药公司的极大关注， 到目前为已有很 多有关阿利克伦及其主要中间体的合成报道。 例如， EP678503公开了 以 EVANS辅基为手性源构造目标分子中链接异丙基的手性中心，具体 合成路线如方案 1。

方案 1. EP678503合成路线

K. B. Lindsay等人 (J. Org. Chem. 2006, 71, 4766)报道了利用碘化钐 促进的自由基耦合为主要步骤合成手性氨基酮从而制备阿利克伦的方

方案 2. JOC 2006 合成路线 在现有的合成方法中， 大多数是线性合成， 线性步数长， 手性选 择性差， 总产率低， 成本较高。 发明内容

为了克服现有技术的不足， 发明人经过深入研究， 提供了式 （1)、 式（II )和式（III )所示的合成高血压蛋白原酶抑制剂阿利克伦 (Aliskiren) 的中间体， 以及中间体的制备方法。通过中间体 I、 中间体 II和中间体 III合成阿利克伦可以减短阿利克伦合成的线性步骤， 提高合成效率。

其中 R为氢或胺基保护基团， 例如苄基， 对甲氧基苄基等。

本发明还提供了一种制备阿利克伦的方法， 该方法包括如下步骤：

1 ) 中间体 II 和中间体 III 经过硝基醛醇缩合反应 （nitro-aldol reaction) 制得中间体 I，

2 ) 中间体 I经还原反应，制得阿利克伦，根据需要在还原前或后进 行胺基的脱保护反应， 例如当式 （I)所示的阿利克伦的中间体的 R为 胺基保护基团时。

本发明还提供了一种制备式 （II )所示的中间体的方法， 该方法包 括如下步骤：

1 )式（IV)所示的手性醇在中与碘反应得到式（V)所示的手性碘 化物， 优选地， 该反应在咪唑和三苯基磷的作用下进行； 优选溶剂为

2 ) 式 （V) 所示的手性碘化物与硝基甲烷反应得到式 （Π) 所示的 阿利克伦中间体，优选地，该反应在二甲基亚砜中进行；优选在 10〜30°C 中进行反应

本发明还提供了一种如式 （VII) 所示的化合物及其制备方法， 该 方法包括如下步骤， 式 （VI) 所示的手性酸经酰胺偶联制得式 （VII) 所示化合物。 式 中间体。

本发明还提供了一种制备式 （III )所示的中间体 III的方法， 该 方法包括如下步骤：

1 ) 式 （ 所示化合物

2 ) 间体

本发明的阿利克伦的中间体， 易于制备和纯化， 具有成本低、 安 全并适合工业化生产等特点。 所述中间体通过硝基醛醇缩合反应进一 步得到阿利克伦， 縮减了合成步骤， 提高合成效率， 具有显著的经济 效益 _c 具体实施方式

以下将结合具体实例详细地解释本发明， 使得本专业技术人员更全 面地理解本专利， 具体实例仅用于说明本发明的技术方案， 并不以任 何方式限定本发明。 实施例 1：

1.76 g化合物 IV (式 IV) (按专利文献 EP 678503合成） 溶解在 四氢呋喃 /乙腈中， 然后加入 0.61 g咪唑和 2.06 g三苯基磷， 等形成均 一溶液后， 冰浴冷却到 0°C。 在此温度下， 逐滴加入 2.26 g碘 （溶于 3.0 mL四氢呋喃）溶液， 0°C反应 3小时， 用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反 应。 加入乙酸乙酯到反应液中， 并用饱和亚硫酸钠溶液， 水和饱和食 盐水洗涤。 有机相用无水硫酸钠干燥， 粗产物经分离得到 1.94 g化合 物 （式 V)。

¾ NMR(300MHz, CDC1₃): δ 6.70-6.82(m, 3Η), 4.10(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.58(t, / = 4.8 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.22(m, 1H), 3.09(dd J = 7.2 & 3.3 Hz, 1H), 2.76(dd, J = 10.5 & 3.6 Hz, 1H), 2.34(dd, J = 10.5&7.2 Hz, 1H), 2.11(t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.61-1.64(m, 1H), 1.20-1.24(m, 1H), 0.95-1.10(m, 6H). 步骤 2):

1.5 g碳酸铯和 lO mL硝基甲垸加入到 10 mL二甲基亚砜中， 搅拌 约 30分钟。然后将 0.97 g化合物 V (；式 V) 溶解在 1.0 mL二甲基亚砜 中， 并逐滴加入到反应液中， 反应在 20 °C下进行反应 18小时。 加入 乙酸乙酯到反应液中， 反应液用水和饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸钠 干燥。 粗产物经分离得到 1.08 g 中间体 II (式 11)。

¾ NMR(300MHz, CDC1₃): δ 6.80(d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.74-6.70(m, 2H), 4.20(t, /= 5.7 Hz, 2H), 4.11(t, /= 4.8 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.59(t, / = 4.5 Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 2.44-2.25(m, 2H), 2.11(t, J = 4.8Hz, 2H), 1.86-1.72(m, 4H), 0.95(d, /= 5.1Hz, 3H), 0.91 (d, /= 5.1Hz, 3H)。 买施例 2:

制备中间体 II 式 III R为对甲氧基苄基:)

步骤 1):

将 0.40 g化合物 VI (式 VI), (按文献 Synlett 2002, 12, 2039的类 似方法合成） 和 0.67 g 3-对甲氧基苄胺 -2， 2-二甲基丙酰胺 （按文献 Tetrahedron Lett.2005, 46， 6377 的类似方法合成）溶解在 10 mL DMF 中。 0°C下加入 1-羟基苯并三唑 （1.6 g)和二异丙基乙基胺 （1.4mL)。 反应 0 °C至 20 °C搅拌 3天后加水淬灭。 水相用乙酸乙酯萃取 3次， 有机相合并后用饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤后柱层析纯化 得 0.90 g化合物 VII (；式 VII)。

H NMR中显示化合物 VII在 DMSO-d₆中存在两个构象异构体 ¥1^和 VII₂ (VII^VIIz为 3:1)。

VII！： ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.21 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.57 (d,J= 16.8 Hz, 1H), 4.45 (d,J= 17.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.42 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.06 (d, /= 4.8 Hz, 6H), 0.83 (d, / = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (d, /= 6.8 Hz, 3H);

VII₂: H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.29 (s, 1H), 7.18 (ά, J = 9.2 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.68 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.59 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.21 (ά, J = 14.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.10 (d, / = 4.4 Hz, 6H), 0.85 (m, 6H). 步骤 2):

将 0.80g化合物 VII (式 VII)溶解在 20mL二氯甲垸中， 冷却至 -78 °C。缓慢通入:: 反应体系变蓝。加入三苯基磷 （0.58 g), 反 应由 -78 °C自然升至 20 °C并搅拌 3小时。将溶剂旋干后柱层析纯化得 到 0.63 g中间体 III (式 111)。

H NMR中显示中间体 III在 DMSO-d₆中存在两个构象异构体 III工 和 III₂ (III^IIIz为 3:1)。

111₁： H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.57 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (ά, J = 8.8 Hz, 2H), 4.68 (ά, J = 16.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.49-3.19 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.79 (dd, / = 8.4, 17.6 Hz, 1H), 2.43 (dd, / = 2.8, 17.6 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.04 (d,/=8.8 Hz, 6H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J= 6.8 Hz, 3H);

III₂: H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.67(s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (dd, / = 14.8, 13.2 Hz, 1 H), 3.19( d,/=13.2 Hz, 1H), 2.72 (dd,/=8.0, 18.4 Hz, 1 H), 2.43 (dd,/=2.8, 17.6 Hz, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.14 (s, 6H), 0.85 (d, /= 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d,/=6.8Hz, 3H). 实施例 3：

制备

将化合物 II (0.21 g) 和化合物 III (0.21 g) 溶解在 4.0 mL 四氢 呋喃中， 搅拌片刻并冷却到 0°C_; 接着逐滴加入四丁基氟化铵的四氢呋 喃溶液 (2.0 mL)。 反应 20分钟结束， 加入 50 mL乙酸乙酯， 有机相分 别用水， 饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液各 10 mL洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 分离得到 0.35 g 中间体 I。

MS (M+H): 702 实施例 4:

制备中间体 1 (式 I， R为对甲氧基苄基）

将化合物 II (0.21 g) 和化合物 III (0.21 g ) 溶解在 4.0 mL 四氢 呋喃中， 搅拌片刻并冷却到 0°C _; 加入无水氟化钾 （1.0 g：)。 反应 12小 时后结束， 加入 50 mL乙酸乙酯， 有机相分别用水， 饱和碳酸氢钠溶 液和饱和食盐水溶液各 10 mL洗涤，无水硫酸钠干燥，分离得到 0.24 g 中间体 I。

MS (M+H): 702 实施例 5 :

制备中间体 I (式 I， R为对甲氧基苄基）

将化合物 II (0.21 g)和化合物 III (0.21 g )溶解在 4.0 mL 四氢呋 喃中， 搅拌片刻并冷却到 0°C _; 加入金雀花碱 （0.2 g：)。 反应 18小时后 结束， 加入 50 mL乙酸乙酯， 有机相分别用水， 饱和碳酸氢钠溶液和 饱和食盐水溶液各 10 mL洗涤， 无水硫酸钠干燥， 分离得到 0.31 g 中 间体 I。

MS (M+H): 702 实施例 6:

将中间体 I (0.2 g ) 溶解在 2 mL 二氯甲垸中， 加入 2 mL 三氟醋 酸， 在 20°C反应 18小时。蒸干溶剂后的泡沬状固体溶解在 5 mL 乙醇 中， 加入 0.1 g Raney镍， 所得混合物在 50 Psi 的氢气压力下在 20°C 反应 8小时， 过滤除去 Raney镍， 加入 50 mL乙酸乙酯， 有机相分别 用水， 饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液各 10 mL洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 分离纯化后得到 0.12 g最终产品阿利克伦。

H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.26 (s, 2H), 7.12( s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80-6.71 (m, 3H), 4.05(t,/=6.4 Hz, 2H), 3.89-3.75 (m, 4H), 3.52 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.92-2.90(m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.57-2.40 (m, 2H), 2.39-2.31 (m,lH), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.80-1.61 (m, 4H), 1.45-1.36 (1H), 1.24-1.14 (m, 8H),0.89-0.81 (m, 12H)。 实施例 7:

制备阿利克伦

将中间体 I (0.2 g)溶解在 5 mL 乙醇中， 加入 O.l gRaney镍， 所 得混合物在 50 Psi 的氢气压力下在 20°C反应 12小时，过滤除去 Raney 镍，蒸干溶剂后的泡沬状固体溶解在 2 mL 二氯甲垸中， 加入 2mL 三 氟醋酸， 在 20°C反应 12小时。 加入 50 mL乙酸乙酯， 有机相分别用 水， 饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液各 10 mL洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 分离纯化后得到 O.llg最终产品阿利克伦。 MS (M+H): 552 实施例 8:

制备阿利克伦

将中间体 I (0.5 g) 溶解在 10mL 乙醇和 1 mL 三氟醋酸中， 加入 0.1 g 10%钯碳， 所得混合物在 50 Psi 的氢气压力下在 20°C反应 48小 时， 过滤除去钯碳， 加入 50 mL乙酸乙酯， 有机相分别用水， 饱和碳 酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液各 10 mL洗涤， 无水硫酸钠干燥， 分离 纯化后得到 0.19 g最终产品阿利克伦。 MS (M+H): 552 由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明， 某些修饰和等价变化 对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims

权利要求书:

其中 R为胺基保护基团， 优选为对甲氧基苄基 <

3、 权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于所述方法还包括以下 步骤： 将式 （V) 所示的手性碘化物与硝基甲垸反应制得式 （II) 所示 的化合物，

4、 权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于由所述式 （V) 的手 性碘化物制备在二甲基亚砜中与硝基甲垸反应得到式（II)所示的阿利 克伦中间体， 优选所述反应在在 10~30oC中进行。

5、 权利要求 3或 4所述的制备方法， 其特征在于所述方法还包括 以下步骤： 通过式 （IV) 所示的手性醇与碘反应制得式 （V) 化合物，

6、 权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于所述通过式 （IV)所 示的手性醇与碘反应制得式（V)化合物是在咪唑和三苯基磷的作用下 进行反应。

7、权利要求 5或 6所述的制备方法，其特征在于所述通过式（IV) 所示的手性醇与碘反应制得式（V)化合物的反应溶剂是四氢呋喃和乙 腈， 优选地该反应在 -10~10oC进行。

8、 一种阿利克伦的制备方法， 该方法包括以下步骤： 将权利要求 1所述式 （I) 所示的中间体进行还原反应，

当式 （I)所示的阿利克伦的中间体的 R为胺基保护基团时， 根据 需要在还原前或还原后进行胺基的脱保护反应。

其中 R为胺基保护基团， 优选为对甲氧基苄基。

10、 权利要求 9所述的制备方法， 其特征在于所述方法还包括以 下步骤： 将式 （V) 所示的手性碘化物与硝基甲垸反应制得式 （II) 所 示的化合物，

11、 权利要求 10所述的制备方法， 其特征在于所述方法还包括以 骤: 通过式 （I 式 （V) 化合物，

12、 式 （II) 所

13、 权利要求 12所述的式 （II) 所示的阿利克伦的中间体的制备 方法， 该方法包括： 将式（V)所示的手性碘化物与硝基甲垸反应制得 式 （Π) 所示的阿利克

14、 权利要求 12所述的式 （II) 所示的阿利克伦的中间体的制备 式 （IV)所示的手性

15、 式 （III) 所示的阿利克伦的中间体，

其中 R为胺基保护基团， 优选为对甲氧基苄基 <

16、 权利要求 15所述的式 （III)所示的阿利克伦的中间体的制备 方法， 该方法包括将式 （VII) 所示化合物经氧化制得式 （III) 所示的 阿利克伦的中间体，

， 所述氧化优选为臭氧化

17、权利要求 16所述的式（III)所示的阿利克伦的中间体的方法， 其特征在于： 其中的式 （VII) 所示化合物是由式 （VI) 所示的手性酸 经酰胺偶联制得的，

18、 一种式 （VII) 所示的化合物，

其中 R为胺基保护基团， 优选为对甲氧基苄基。