CN102212012A - 一种合成阿利克伦的中间体及其制备方法 - Google Patents

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张富尧
陈志龙
孙飘扬
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明涉及一种合成阿利克伦(Aliskiren)的中间体及其制备方法，特别是式(I)所示的合成高血压蛋白原酶抑制剂阿利克伦的中间体，以及此中间体的制备方法。此中间体可以通过硝基醛醇缩合反应(nitro-aldol reaction)用于阿利克伦的合成。

Description

一种合成阿利克伦的中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种合成高血压蛋白原酶抑制剂阿利克伦(Aliskiren)的中间体，以及此中间体的制备方法。
背景技术
阿利克伦(aliskiren)是诺华公司开发的具有新型药理作用机制的抗高血压药，为作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的口服有效的非肽类肾素抑制剂。不同于已有药物作用于血管紧缩素转换酶抑制剂及血管紧缩素II受体拮抗剂，阿利克仑作用于肾素血管紧张素系统的启示端，它为阻断肾素血管紧缩素系统提供了的全新途径。
因为阿利克伦对高血压和慢性肾病有着良好的治疗效果，阿利克伦的合成受到合成研究人员和制药公司的极大关注，到目前为已有很多有关阿利克伦及其主要中间体的合成报道。例如，EP678503公开了以EVANS辅基为手性源构造目标分子中接异丙基的手性中心，具体合成路线如方案1。
Figure GSA00000066025500021
方案1.EP678503合成路线
K.B.Lindsay等人(J.Org.Chem.2006，71，4766)报道了利用碘化钐促进的自由基耦合为主要步骤合成手性氨基酮从而制备阿利克伦的方法，具体合成路线如方案2。
Figure GSA00000066025500022
方案2.JOC 2006合成路线
在现有的合成方法中，大多数是线性合成，线性步数长，手性选择性差，总产率低，成本较高。
发明内容
为了克服现有技术的不足，发明人经过深入研究，提供了一种式(I)所示的合成高血压蛋白原酶抑制剂阿利克伦(Aliskiren)的中间体(结构式I)，以及此中间体的制备方法。此中间体可以通过硝基醛醇缩合反应(nitro-aldol reaction)用于阿利克伦的合成，从而减短线性合成步骤，提高合成效率。
Figure GSA00000066025500031
本发明还提供了一种制备式(I)所示的阿利克伦的中间体的方法，该方法包括如下步骤：
1)式(III)所示的手性醇与碘反应得到式(II)所示的手性碘化物，优选地，该反应在冰浴中进行；
2)式(II)所示的手性碘化物与硝基甲烷反应得到式(I)所示的阿利克伦中间体，优选地，该反应在室温中进行
Figure GSA00000066025500033
本发明的阿利克伦的中间体，易于制备和纯化，具有成本低、安全并适合工业化生产等特点。所述中间体通过硝基醛醇缩合反应进一步得到阿利克伦，缩减了合成步骤，提高合成效率，具有显著的经济效益。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本专利，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例：
制备(S)-4-(2-异丙基-4-硝基丁基)-1-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)苯(式I)
步骤1)：
1.76g(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基丁醇-1(式III)(按专利文献EP 678503合成)溶解在四氢呋喃/乙腈中，然后加入0.61g咪唑和2.06g三苯基磷，等形成均一溶液后，冰浴冷却到0℃。在此温度下，逐滴加入2.26g碘(溶于3.0mL四氢呋喃)溶液，冰浴下反应3小时，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯到反应液中，并用饱和亚硫酸钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，粗产物经分离得到1.94g(R)-4-[2-(碘甲基)-3-甲基丁基]-1-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)苯(式II)(收率81％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.70-6.82(m，3H)，4.10(t，J＝4.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.58(t，J＝4.8Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.22(m，1H)，3.09(dd，J＝7.2&3.3Hz，1H)，2.76(dd，J＝10.5&3.6Hz，1H)，2.34(dd，J＝10.5&7.2Hz，1H)，2.11(t，J＝4.8Hz，2H)，1.61-1.64(m，1H)，1.20-1.24(m，1H)，0.95-1.10(m，6H).
步骤2)：
3.1g碳酸铯和0.2mL硝基甲烷加入到50mL二甲基亚砜中，搅拌约5分钟。然后将1.94g(R)-4-[2-(碘甲基)-3-甲基丁基]-1-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)苯(式II)溶解在3.0mL二甲基亚砜中，并逐滴加入到反应液中，反应在室温下进行，过夜。加入乙酸乙酯到反应液中，反应液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。粗产物经分离得到0.27g(S)-4-(2-异丙基-4-硝基丁基)-1-甲氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)苯(式I)(收率17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.80(d，J＝6.0Hz，1H)，6.74-6.70(m，2H)，4.20(t，J＝5.7Hz，2H)，4.11(t，J＝4.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.59(t，J＝4.5Hz，2H)，3.37(s，3H)，2.44(dd，J＝10.8&3.9Hz，1H)，2.11(t，J＝4.8Hz，2H)，2.11(t，J＝4.8Hz，2H)，1.86(m，1H)，1.72(m，1H)，0.95(d，J＝5.1Hz，3H)，0.91(d，J＝5.1Hz，3H)。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (4)

1.一种式(I)所示的阿利克伦的中间体，
Figure FSA00000066025400011
2.一种制备根据权利要求1所述的式(I)所示的阿利克伦的中间体的方法，该方法包括如下步骤：
1)式(III)所示的手性醇与碘反应得到式(II)所示的手性碘化物；
Figure FSA00000066025400012
2)式(II)所示的手性碘化物与硝基甲烷反应得到式(I)所示的阿利克伦中间体，
3.根据权利要求2所述的制备式(I)所示的阿利克伦的中间体的方法，其中步骤1)的反应在冰浴下进行。
4.根据权利要求2所述的制备式(I)所示的阿利克伦的中间体的方法，其中步骤2)的反应在室温下进行。
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