JPH05500214A - ターシヤリーアルキルエステル類の新規な合成方法 - Google Patents
ターシヤリーアルキルエステル類の新規な合成方法Info
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- JPH05500214A JPH05500214A JP2512895A JP51289590A JPH05500214A JP H05500214 A JPH05500214 A JP H05500214A JP 2512895 A JP2512895 A JP 2512895A JP 51289590 A JP51289590 A JP 51289590A JP H05500214 A JPH05500214 A JP H05500214A
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- C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
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- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ターシャリ−アルキルエステル類の新規な合成方法本発明は薬品先駆体に関する
ものであり、そして特に酵素活性化可能な薬品先駆体を製造するため新規な中間
生成物に関するものである。
長年にわたり、癌の化学療法における見込みのある用途を有する多くの細胞毒性
化合物が発見されてきている。ナイトロジエン・マスタードがそのような細胞毒
性化合物の重要な一群を形成している。一般的マスタート中および特にナイトロ
ジエン・マスタード中の細胞毒性化合物の臨床的使用は、腫瘍細胞および正常細
胞の間の細胞毒性効果における劣悪な選択性のために、制限されている。
この問題を克服するための一方法は、しばしば比較的簡単な誘導体である細胞毒
性薬品の誘導体であるいわゆる薬品先駆体の開発を含んでおり、それらの細胞毒
性性質は特許薬品のものと比較して相当減じられている。そのような薬品先駆体
を意図する作用部位の領域で細胞毒性薬品に転化させるような処方の下で該薬品
先駆体を投与するための多(の提唱がなされている。
特に見込みのある一方法は、ナイトロジェン・マスタードをアミノ酸またはオリ
ゴペプチドとの反応生成物に転化させて薬品先駆体を製造し、それを酵素の影響
下で意図する作用部位の領域で元のナイトロジエン・マスタードに転化させるこ
とができる。この方法は薬品先駆体と組み合わされた抗体/酵素共役体を利用す
ることにより実施できる。抗体/酵は、抗体/酵素共役体が最初に患者に投与さ
れ、そしてそれが治療しようとする腫瘍の領域に自然に局在化する。次に薬品先
駆体を患者に投与すると、局在化された酵素の影響下では薬品先駆体から細胞毒
性薬品への転化も治療しようとする腫瘍の領域に局在化される。そのような系は
WO38107378として公告されている国際出願PCT/GB881001
81中に記載されている。
上記の国際出願中で使用できる個々の薬品先駆体は安息香酸ナイトロジエン・マ
スタードを基にしているものである。細胞毒性安息香酸ナイトロジェン・マスタ
ードは我々の上記の国際出願に記載されている工程に従いアルファーアミノ酸と
の反応によりアミドに転化され、ここで好適なアルファーアミノ酸はグルタミン
酸である。この場合には、安息香酸ナイトロジエン・マスタードのカルボキシ基
とグルタミン酸のアルファーアミノ基との間で生じたアミド結合によりグルタミ
ン酸がナイトロジエン・マスタードと結合される。
安息香酸ナイトロジエン・マスタードを基にした他の薬品先駆体を製造すること
もでき、そこでは治療しようとする腫瘍の領域に局在化されている酵素の影響下
でカルボキシ基は他の保護基を有する誘導体に転化され、該保護基はオリゴペプ
チドまたは生体内で除去される。
上記の出願に記載されている型の薬品先駆体および同じ原則を具体化した他の薬
品先駆体を薬品先駆体として投与し、そこではグルタミン酸または同族残基、例
えばアスパルチン酸、中に存在しているカルボキシ基は遊離カルボン酸形である
。これらの薬品先駆体は合成方法により製造され、そこではグルタミン酸または
同様な反応物中に存在しているカここでPは水素または保護基である]
の化合物である。保護基は直鎖もしくは分枝鎖状の01−6アルキル基、例えば
エチルまたはターシャリ−ブチル、であることができる。式(1)の化合物は式
(II) :
の化合物から製造することができる。上記の国際出願は、ピリジン中での(II
I)と塩化メタンスルホニルとの反応による式(II)の化合物から中間生成物
(III) :
を介しての式(I)の化合物の合成法を記載している。しかしながら、2個の末
端ヒドロキシ基の水素はそれぞれメシル基により置換されていてもよくそして生
成したビスメシルオキシ基をクロロ基により置換する物は保護基除去の前にカラ
ムクロマトグラフィーにより分離しなければならない。カラムクロマトグラフィ
ーは化合物類の大規模な製造用には適しておらず、従って商業的に可能な規模で
製造できる化合物(I)の量に対する制限がある。
式(I)の化合物を新規な式(m :
[式中、Xは式(1)中で定義されている如くである]の中間生成物から、例え
ばトリエチルアミンの如き有機溶媒中での(IV)と塩化メタンスルホニルとの
反応により合成できるということを今見いだした。
従って、本発明は4−[(2−クロロエチル)(2−メシルオキシエチル)アミ
ノコベンゾイルアミノ酸類(CMA)の製造において使用するための4−[(2
−クロロエチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノコベンゾイルアミノ酸類(C
IA)を提唱するものである。
本発明の別の態様は、C)(Aと塩化メタンスルホニルとの反応によるCMAの
製造方法を提唱するものである。
上記および下記の記載中でのCMAおよびCHA並びにそれらの先駆対に関する
言及は、アミノ酸部分の末端カルボキシ基が上記で定義されている如き基Pによ
り保護されている化合物を包括していると理解すべに許容可能な塩類である。そ
のような塩類はアルカリ金属(例えばナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば
マグネシウム)およびアンモニウム塩類、並びに例えば塩酸塩の如き酸付加塩類
を包括している。
式IVの化合物は新規な中間生成物(V):[式中、Xは上記の式Iで定義され
ている如くである]から氷酢酸中での(V)と酸化エチレンとの反応により合成
することができる。
式(V)の化合物は、水素化ホウ素塩、例えばシアノ水素化ホウ素塩、例えばシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム、の存在下、または遷移金属触媒、例えばパラジウ
ムもしくは白金、および水素の存在下、での化合物(II)とクロロアセトアル
デヒドとの反応により合成することができる。
式IIの化合物は上記の国際出願に対する参照方法によりまたは下記の実施例の
方法により製造することができる。
すなわち、本発明に従うと
1)4−アミノベンゾイルアミノ酸とクロロアセトアルデヒドおよびシアノ水素
化ホウ素塩との反応による4−[(2−クロロエチル)アミノコベンゾイルアミ
ノ酸類(CA)の製造方法、1i)CIAの製造における使用に適しているCA
、1ii) CAと酸化エチレンとの反応によるCHAの製造方法、Aの製造方
法、
V) 4−アミノベンゾイルアミノ酸類をクロロアセトアルデヒドと反応させて
CAを製造し、その後に上記の(iv)に記載されている方法からなるCMAの
製造方法、
vi) 4−ニトロベンゾイルアミノ酸類を木炭上のパラジウム触媒の存在下で
蟻酸アンモニウムと反応させて対応する4−アミノ酸を製造し、そvii) C
A、 4−アミノベンゾイルアミノ酸類または4−ニトロベンゾイルアミノ酸類
のアミノ酸部分が基P(上記で定義されている如くである)、好適にはターシャ
リ−ブチルエステル基、により保護されており、そして生成したCMAをトリフ
ルオロ酢酸または蟻酸との処理により保護基が除去される、上記の(iv)、(
V)または(vi)に記載されている方法
も提供される。
式(I)の化合物の合成中は、アミノ酸部分の1種以上のカルボン酸基が保護さ
れているであろう。例えばエチルエステル基の如き保護基は上記の国際出願中に
記載されている如(水酸化ナトリウムを用いるアルカリ性加水分解により、また
は保護基がターシャリ−ブチルエステル基である場合には実質的に非−水性媒体
中でのトリフルオロ酢酸を用いるもしくは蟻酸を用いる処理により、除去するこ
とができる。保護基の除去後に、保護基が除去された薬品先駆体を凍結乾燥によ
り回収しそして乾燥状態で貯蔵することができる。必要な時には、保護基が除去
された結させることができる。工業的凍結乾燥器では、予備凍結は一般的には必
要ない。凍結乾燥は当技術で公知である標準的技術により実施することができる
。
本発明を下記の個々の反応式および実施例によりさらに説明する。
剌す佳見Wヱ四μ区
実施例1および2の反応式(続き)
グルタミン酸ジ−t−ブチルエステルの合成10g(68ミリモル)のグルタミ
ン酸を290m1の酢酸t−ブチルおよび16.6ml (0,15モル)の6
0%過塩素酸の中で、アミノ酸および過塩素酸が溶解するまで、約15分間にわ
たり振った。溶液を(4x)で抽出した。水相を固体炭酸ナトリウムを用いて中
和し、そしてエーテル(6x)で抽出した。−緒にした有機相を飽和炭酸水素水
溶液(2X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させて、3.
5g(20%)のグルタミン酸ジ−t−ブチルエステルを薄黄色の液体状で与え
た。
3.5ml (25ミリモル)のトリエチルアミンを5.3g(20ミリモノり
のグルタミン酸−d−t−ブチルエステルの70m1の乾燥ジクロロメタン中冷
却(氷/NaC1)溶液に加えた。この温度で60m1の乾燥ジクロロメタン中
の3.7g(20ミリモル)のp−ニトロベンゾイルクロライドを滴々添加し、
そして溶液を室温で一夜撹拌した。
溶液を水(5x)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させて、
橙色の油を生成した。
’H−NMR(CDC1g60MHz):δ=1.43 (s、3CHs)、1
.5 (s、3CHs) 、1.872.6 (m、4H,CHz) 、4.4
−4.83 (m、 IH,N−C−H) 、7.2−7.63 (d、広い、
IHlN−H) 、7.8−8.33 (m、 4H,芳香族H)ppm。
1.2化合物2の合成
1.1gの木炭上10%パラジウムおよび6.6g(0,105モル)の蟻酸ア
ンモニウムを、粗製化合物1の5Qmlの乾燥メタノール中冷却(氷−水)溶液
に加えた(発熱反応)。
反応混合物を室温において1x2時間にわたり撹拌した。
この時間中に生成物が沈澱した。ジクロロメタンを加えて沈澱を溶解させ、そし
て触媒をセライトパッドを通す濾過により除去した。濾液を蒸発させ、モして残
渣を水およびジクロロメタン中に加えた。相を分離した。有機相を水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発の再結晶化後)。
’H−NMR(CD01g60MHz):δ=1.41 (S、 3CH3)、
1.48 (s、3CHs) 、2.0 2.6 (m、4H,CH2) 、3
.8−4.13(s、広い、2H交換可能、NH2) 、4.47 4.9 (
m、IH。
N−C−H) 、6.4−6.87 (m、 3H,I N−H2芳香族H)、
7.6 (d、J−8Hz、2H,芳香族H)ppmal、5mlの6N水性塩
酸およびメタノールのに1混合物、1.5ml (10ミリモル)の45%水溶
液状クロロアセトアルデヒド、並びに0.554g(9ミリモル)のシアノ水素
化ホウ素ナトリウムを連続的に、3.05g(8ミリモル)のジベブチドスの6
0m1の乾燥メタノール中溶液に加えた。
反応混合物を室温において5日間撹拌し、次に少量の濃塩酸を用いてpHを1−
2に酸性とし、そして蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび水の中に加えた
。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。−緒にした有機層
を水(2×)および10%炭酸水素ナトリウム水溶液(1x)で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして蒸剤としてエーテル/石油エーテル/(40〜6
0℃)(2:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(RF”0.44、S
i 02、エーテル/石油エーテル/2 : 1)並びに少量のジクロロメタ
ン、エーテルおよび石油エーテル(40−60℃)を用いる再結晶化により精製
して、3を無色の結晶(融点144.5−144.7℃)を与えた。
土R(CHCす、3):3356 (広い、N−H) 、3010 (C−H)
、1712 (C=OL 1610,1500,1437.1148cm−’0
’H−NMR(CDC1s220MHz): δ=1.43 (S、9H,CH
3)、1.50 (s、9H,CH3) 、1.95 2.54 (m、4H,
CH2)、3.54 (t、J=5.3Hz、2H,CHz) 、3.7 (t
、J=5.3Hz。
2H,CH2) 、4.5 4.82 (m、2H,IN H,交換可能。
IN−C−H) 、6.6 (d、J=8.8Hz、2H,芳香族H)、6.8
5(d、 J=8.4Hz、 IH,0=C−N−H) 、7.68 (d。
J=8.8Hz、2H,芳香族H)ppm0”C−NMR(CDCIs): δ
=27.72 (ICH2) 、28.03(6CHs) 、31.70 (I
CH2) 、42.93 (ICH2)、44.87 (ICHz) 、52.
62 (IN−C−H) 、80.65(10−C−)、82.17(10−C
−)、111.96(2芳香族c−H) 、122.70 (1芳香族C−C=
O)、128.90 (2芳香族C−H)、150.10 (1芳香族C−N)
、166.73(I C=O)、171.62(10−C=0)、172.5
(10−C=O)ppmoMs :m/e=440 (Mつ、182 (100
%)。
測定値 C59,98%、H7,67%、N6.3.0%、実測値 C59,9
2%、H7,54%、N6.35%。
室温において3X4時間にわたり通した。溶液を栓のついたフラスコ中で室温に
おいて2日間撹拌した。
溶液を60m1の水で希釈し、そしてジクロロメタン(3X)で抽出した。−緒
にした有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で蒸発
させた。残渣をシリカゲル上での溶離剤としてエーテルを用いるフラッシュクロ
マトグラフィー(RF=0.22、S iOx、無色の結晶状で与えた(融点9
7−99℃)。
IR(CHC13): 3429 (広い、NH,OH) 、3009 (C−
H)、1719 (C=O) 、1607、工498.1437、工150.1
.49 (s、9H,CHs) 、1.92 2.52 (m、4H,CHJ、
2.65 (s、広い、IH,交換可能、OH) 、3.54−3.72 (m
。
4H,CHz) 、3.72−3.86 (m、4H,CHz) 、4.60−
4.80 (m、 LH,N−C−H) 、6.68 (d、2H,J=8.8
Hz、芳香族Ms :m/e=484 (Mつ、448 (M”−HCI) 、
190 (10微量分析: C24H3?ClN206に関する測定@ C59
,32%、H7,71%、N5.65%、実測値 C59,43%、H7,69
%、N5.78%。
3、化合物5の合成
1.5mlのトリエチルアミンおよび0.5ml (6,5ミリモル)の塩化メ
タンスルホニルを50m1のジクロロメタン中の2.605g(5、ロアミリモ
ル)の1に加えた。5℃において1時間撹拌した後に、反応混合物を300m1
の水中に注いだ。相を分離し、そして水相をジクロロメタン(2X)で抽出した
。−緒にした有機相を水(3X)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。粗製生成物足をエーテル/石油エーテル(40〜60℃)から結
晶化させて、2.336g(75%)を無色の結晶状で与えた(融点74.5−
75.5℃)。
IR(CHCIs): 3430 (N−H) 、3009 (CH)、172
2 (C=O)、1648.1608.1496.1368C8O2−0) 、
1175.1153cm−’0’H−NMR(CDCIs、220MHz):δ
=1.44 (s、9H。
CHs) 、1.51 (s、9H,CHs) 、1.94−2.52 (m、
4H。
CH2) 、2.95 (s、3H,CHs) 、3.68 (t、 J=6.
2Hz。
2H,CHt)、3.76 3.9 (m、4H,CHs) 、4.39 (t
。
J=5.5Hz、2H,CHt) 、4.63 4.74 (m、IH,N C
−H)族H)ppm0
実施例2
実施例1で製造されたジ−t−ブチルエステル5(3,0Og、5.33ミリモ
ル)を蟻酸(98%、600m1)中で10°において48時間撹拌した。それ
を次に瓶に移し、そして凍結乾燥器上での凍結乾燥前に液体窒素中で凍結させた
。全ての酸が除去された時に、凍結乾燥器上で依然として真空下で瓶をにふたを
した。保護基除去は定量的であり、そしてジカルボキシレート6を白色粉末状で
最終生成物として与えた(2.40g、100%)。
(s、3H,CHsSOs) 、3.77 (S、4H,CI CH2CH2)
、J=8.9Hz、芳香族H−3,5) 、7.77 (ABq、2H,芳香族
H−2、6) 、8.27 (d、 IH,J =7.8Hz、NH)。
質量スペクトルFABm/z451 ([M+H”]、118%、401 (M
−CI CHI、7%)、304 (M−NHC)1(Co、I()C)I、C
H2CH2H,100%)。
分析C+yHzsNzOaCIS−0,2HxO1何簾 寒坦I
C44,9244,89
H5,195,41
N 6.17 5.78
CI 7.79 7.83
S 7.05 6.97
実施例3
実施例1で製造されたジ−t−ブチルエステル5 (92g、163ミリモル)
を蟻酸(98%、18.4リツトル)中で10″において48時間にわたり撹拌
した。それを次に瓶に移し、そしてLSL−セクフロイドFCFV600凍結乾
燥器(ライフ・サイエンセス・ラプス)中に入れた。
全ての酸を除去した時に溶液をその場で凍結乾燥前に凍結し、依然として真空下
で凍結乾燥器上でふたをした。ジカルボキシレート6が白色粉末状で得られた(
68g、92%)。
分析C+tHtsNzOaCIS
予測値 実測値
C45,2845,09
H5,145,41
N 6.21 6.41
CI 7.86 7.76
S 7.11 7.40
国際調査報告
国際調査報告
GB 9001371
SA 40246
Claims (11)
- 1.式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)[式中、 Xは基▲数式、化学式、表等があります▼を表し、ここでPは水素または直鎖も しくは分枝鎖状のC1−6アルキル基を表す] の4−[(2−クロロエチル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]ベンゾイ ルアミノ酸、およびそれの塩類。
- 2.Pがエチルまたはターシャリーーブチル基である、請求項2に記載の化合物 。
- 3.式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)[式中、 Xは基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表し、ここでPは水素または直鎖もしくは 分枝鎖状のC1−6アルキル基を表す] の4−[(2−クロロエチル)−(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]ベンゾイ ルアミノ酸、およびそれの塩類の製造方法において、式(V)▲数式、化学式、 表等があります▼(V)[式中、 Xは上記で定義されている如くである]の化合物と酸化エチレンとの反応を有す る方法。
- 4.式(V)の化合物が水素化ホウ素塩または遷移金属触嫌および水素の存在下 での式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II)[式中、 Xは請求項3に定義されている如くである]の化合物とクロロアセトアルデヒド との反応により得られる、請求項3に記載の方法。
- 5.式(II)の化合物がパラジウム触媒の存在下での式(II−a)▲数式、 化学式、表等があります▼(II−a)[式中、 Xは請求項3に定義されている如くである]の化合物と蟻酸アンモニウムとの反 応により得られる、請求項4に記載の方法。
- 6.得られた式(IV)の化合物またはそれの塩を塩化メタレスルホニルとの反 応によりさらに式(I) ▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、 Xは請求項3に定義されている如くである]の化合物またはそれの塩に変えるこ とも含んでいる、請求項3−5のいずれかに記載の方法。
- 7.部分X、基Pが両者ともエチルである、請求項3−6のいずれかに記載の方 法。
- 8.部分X、基Pが両者ともt−ブチルである、請求項3−6のいずれかに記載 の方法。
- 9.蟻酸の存在下での保護基除去により部分Xから2個のt−ブチル基を除去す ることもさらに含んでいる、請求項8に記載の方法。
- 10.式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼、(V)[式中、 Xは基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表し、ここでPは水素または直鎖もしくは 分枝鎖状のC1−6アルキル基を表す] の4−[(2−クロロエチル)アミノ]ベンゾイルアミノ酸、およびそれの塩類 。
- 11.式(I−a) ▲数式、化学式、表等があります▼(I−a)の化合物またはそれの塩の製造方 法において、蟻酸を用いて式(I−b)▲数式、化学式、表等があります▼(I −b)の化合物の保護基を除去することからなる方法。
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