JP2006528168A - インテグリン阻害剤として有用な、ｒｇｄ配列を含有するペプチド様化合物及びその中間体 - Google Patents

Abstract

本発明の対象は、特に、一般式（Ｉ）
【化１】

で表されるアザビシクロアルカン構造を有する環状化合物、その製法、及び配列RGD（Arg-Gly-Asp）を含有する生物学的に活性なペプチド様化合物の合成における中間体としての使用である。

Description

本発明の対象は、特に、アザビシクロアルカン構造を有する環状化合物、その製法、及び配列RGD（Arg-Gly-Asp）を含有する生物学的に活性なペプチド様化合物の合成における中間体としての使用である。

多くの生理学的プロセスは、受容体及び酵素との相互作用を介する生物学的に活性なペプチドと関連する。いくつかの病的な状態の治療に有効な薬剤として使用される高い生物学的活性を持つペプチド構造体の開発が、かなり長い期間熟考されてきた。しかし、ペプチドは、代謝安定性に乏しい、排出速度が速い、及び特異的受容体について一般的に示される選択性が低いとの理由により、理想的な薬剤とは考えられない。このため、研究は、受容体レベルにおいて、対応する天然ペプチドの作用を模倣できるペプチド類似体の設計を目指すものであった。上記の特性を持つ化合物は、一般に、用語「ペプチド様」によって表される。例えば、米国特許第6,451,972号に記載されているように、配列RGD（Arg-Gly-Asp）を含有し、アザビシクロアルカン構造によって特徴付けられるペプチド様化合物（αvβ3インテグリンが介在する細胞接着の阻害剤として活性を示す）が研究されている。生物学的活性のため、前記化合物は、変化された血管形成による病的な状態、例えば、腫瘍疾患の治療における有用な治療薬として記載されている。

有望な薬剤としての生物学的に活性なペプチドの使用において注目されている困難性の１つは、ペプチド分子は幅広い配座をとることができるが、必ずしもすべてが同一ではなく、特に、必ずしもすべてが、例えば、受容体と、同一の様式で相互作用できるものではないとの事実にある。

ペプチド様化合物に関する研究の過程においても、配座の自由度が認められており、この自由度は、しばしば、大き過ぎ、いくつかのケースでは、生物学的活性のロス及び受容体に対するペプチド様化合物の選択性及び親和性における低下の原因となっている。

本発明の目的は、生物学的活性を持つペプチド様化合物の合成における有用な中間体であるアザビシクロアルカン構造を有する化合物を利用可能なものとすることにある。

本発明の他の目的は、アザビシクロアルカン構造を有する前記化合物の製法を利用可能なものとすることにある。

本発明のさらに他の目的は、前記アザビシクロアルカンの使用によるペプチド様化合物の合成法を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、配座の観点から拘束されるアザビシクロアルカン構造及びRGD配列を含有するペプチド様化合物を利用可能なものとすることにある。

本発明の更なる目的は、血管形成阻害剤としての生物学的活性を示し、例えば、抗腫瘍活性を持つ薬剤として使用されるペプチド様化合物を利用可能なものとすることにある。

最後に、本発明の他の目的は、薬理活性を持つ分子の輸送用ビヒクル（その場での、前記分子の容易な放出を可能にする）として使用されるペプチド様化合物を利用可能なものとすることにある。

これらの目的及びさらに他の目的は、下記の記載から、より明確なものとなる利点と共に、一般式（Ｉ）

（式中、
−Ｒ₁は、水素、低級アルキル、及び好適なアミン保護基から選ばれ；
−Ｒ₂は、水素及び好適なカルボキシル保護基から選ばれ；
−Ｒ₃は、ベンジル、置換ベンジル、アリル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、低級アルキルから選ばれ；
−ｎは、０、１、２から選ばれる数である）
で表される化合物（塩、ラセミ体、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体、又はそれらの混合物を含む）によって達成される。

上記一般式において、及び一般に、例示する式のすべてにおいて、記号

は、記載紙面から上方又は下方にある結合を示す。

一般に、「好適なアミン保護基」又は「好適なカルボキシル保護基」とは、下記の実施例に示すような、当業者にとって公知であるような、及び関連する技術文献及び商品カタログから明らかなような保護基を意味する。

特に、好適な保護基の例は、アルキル又はベンジルエステルである。

「低級アルキル」とは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル及び可能なすべての異性体を意味するが、高級アルキルも、それらが反応条件に適合するものであれば可能である。

一般式（Ｉ）の化合物は、アザビシクロアルカン構造を有し、３位の炭素原子における置換基の存在によって特徴付けられる。この置換基は、分子の配座度を低下でき、例えば、アルキルである場合には、さらに、より大きい疎水性を分子に付与することができ、適切な官能基、例えば、ヒドロキシルを具備する場合には、例えば、薬理活性を備えた異なるフラグメント又は分子のための「結合剤」としても機能できる。

本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される好適な化合物は下記のとおりである：
−ｎが１であり、Ｒ₃がベンジルであるもの；
−ｎが１であり、Ｒ₃がアリルであるもの；
−ｎが２であり、Ｒ₃がベンジルであるもの；
−ｎが２であり、Ｒ₃がアリルであるもの；
−ｎが２であり、Ｒ₃がメチルであるもの。

本発明の対象は、一般式（Ｉ）で表される化合物の製法である。特に、スキーム１（一般式（Ｉ）で表される化合物の合成の一般的スキームを表す）

を参照すると、製法は、下記の工程を包含する：
−化合物（Ia）又はその好適な誘導体の１つを原料とする、好適な反応条件下での、３位におけるカルバニオンの生成；及び
−一般式（Ｉ）で表される化合物を得るためのカルバニオンのアルキル化。

スキーム１の場合、置換基は下記のように定義さる：
−Ｒ₁は、水素、低級アルキル、及び好適なアミン保護基から選ばれ；
−Ｒ₂は、水素及び好適なカルボキシル保護基から選ばれ；
−Ｒ₃は、ベンジル、置換ベンジル、アリル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、及び低級アルキルから選ばれ；
−ｎは、０、１、２から選ばれる数である
（塩、ラセミ体、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体、又はそれらの混合物を含む）。

特に、スキーム１a

は、単なる例として、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ₁はカルボベンジルオキシ（Cbz）基であり、Ｒ₂、ｎ及びＲ₃は前記のように定義される）で表される化合物の製法を表す。この場合、方法は、下記の工程を想定するものである：
−一般式（Ib）で表される化合物の３位における窒素原子の化学選択的脱プロトン化反応及び一般式（Ic）における対応するイミンの形成；
−対応するエノラートを生成する一般式（Ic）で表される化合物の３位における脱プロトン化、前記エノラートのアルキル化反応、及び一般式（Id）で表される化合物を得るための二重イミン結合の還元反応。

この場合、一般式（Ｉ）で表される化合物の製法及び、特殊な例の場合、一般式（Id）で表される化合物の製法は、一般式（Ic）で表される化合物のエノラートの立体選択的アルキル化反応を想定するものである。

上記の製法において使用される原料物質は、文献、例えば、ヨーロッパ特許第1 077 218号；Angiolini, M., Araneo, S., Belvisi, L., Cesarotti, E., Checchia, A., Crippa, L., Manzoni, L., Scolastico, C., Eur. J. Org. Chem. 2000, 2571-2581；Manzoni, L., Colombo, M., May, E., Scolastico, C., Tetrahedron 2001, 57, 249から既に公知の方法に従って調製される。

スキーム２及び３は、単なる例として、スキーム１a（ここで、置換基Ｒ₂はtBuである）による方法のスキームを示す。これらの場合の反応条件を、実施した個々の経路及び使用したアルキル化剤のタイプに応じて得られた生成物に関して詳述する。スキーム２は「トランス」生成物を得るための方法に関し、一方、スキーム３は「シス」生成物を得るための方法に関する。

スキーム２

表１

スキーム３

表２

スキーム２及び３に示す番号３〜２０の生成物の合成を、スキーム１について既に概略して示した事項に従って行った。特に、原料のビシクロラクタムを、Pd／Cを使用する大気圧での水素化によって化学選択的に脱保護化した。得られたアミンを、トリエチルアミン及びMgSO₄の存在下におけるベンズアルデヒドによる処理のために、対応するシッフ塩基に転化させた。シッフ塩基のアミドのエノラートの立体選択的アルキル化により、対応するアルキル誘導体を生成し、続いて、この誘導体をNaBH₄にて還元して、ラクタム３〜２０を生成した。

文献から明らかなように、アルキル化の条件は、溶媒、対イオン、及び温度（これらは、反応の収率及び立体選択的過程の両方に非常に大きい影響を及ぼすファクターである）の如きファクターに左右される。

既に述べたように、反応条件、収率及びＣ３位におけるアルキル化反応の立体化学を、スキーム２及び３に関連する表において詳述する。反応の過程で形成される立体中心の立体化学を、NOE実験及びＸ線によって測定した。これらについては、裏付けとなる実験部分に対応する実施例において詳述する。

再度、一般式（Ｉ）で表される化合物を参照すると、置換基Ｒ₃がアリルである場合、一般に、例えば、ヒドロホウ素化反応により、さらに、アリル置換基のヒドロキシル基への転化を行うことができる。特に、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシエチル基を得ることができる。第１のケースでは、例えば、H₂O₂によるヒドロホウ素化及び分解反応によってヒドロキシプロピル基が得られ、一方、第２のケースでは、例えば、二重結合の還元オゾン分解によってヒドロキシエチル基が得られる。

スキーム４は、単なる例として、化合物５を原料とし、３位のアリル基のヒドロキシエチル基への転化に関する反応条件の完全なスキームを示す（ここで、一般式（Ｉ）について、物質は、ｎが１であり、Ｒ₃がアリルであり、Ｒ₂がtBuであり、及びＲ₁がCH₂Phであるものとして選ばれる）。

スキーム４

基Ｒ₃がアリルである場合には、分子の一般的構造と転化に要求される反応条件との間の適合性に従って、他の誘導体への転化を行うことができる。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、低減された配座の自由度を持つペプチド様化合物の合成における中間体として有利に使用される。

本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物は、生物学的に活性なペプチド様化合物の合成、特に、下記の一般式（II）で表される、配列RGD（Arg-Gly-Asp）（アルギニン-グリシン-アスパラギン酸）を含有する環状ペプチド様化合物（塩、ラセミ体、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体、又はそれらの混合物を含む）の合成において、中間体として使用される。

一般式（II）

（式中、
−Ｒ₃は、ベンジル、置換ベンジル、アリル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、低級アルキルから選ばれ；
−ｎは、０、１、２から選ばれる数である。）

上記一般式において、及び一般に、例示する式のすべてにおいて、記号

は、記載紙面から上方又は下方にある結合を示す。

「低級アルキル基」とは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル及び可能なすべての異性体を意味するが、高級アルキルも、それらが反応条件に適合するものであれば可能である。

一般式（II）で表される化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物を原料として、次の工程：
−一般式（Ｉ）で表される化合物のカルボキシル基の化学選択的脱保護化反応、及び適宜に保護され、かつ予め調製されたジペプチドArg-Glyとの縮合反応；
−触媒水素化によるアザビシクロアルカンのアミン基の化学選択的保護化反応、及び続く適宜保護化されたアスパラギン酸との縮合；
−エステル交換反応によるグリシンのメチルエステルのベンジルエステルへの転化、続く、触媒水素化によるグリシンの保護基及びアスパラギン酸のアミン基の同時除去；及び
−縮合剤によって媒介される分子内環化、及び続くアミノ酸の側鎖の保護基の除去
を包含する一般的プロセスに従って合成される。

特に、スキーム５は、一般式（II）で表される本発明によるRGD配列を含有するペプチド様化合物（ここで、Ｒ₃はCH₂Phであり、ｎは１である）の製法の１例（符号「２８」で示される化合物を得るため）を提供する。

スキーム５

上記の製法において、出発点は一般式（Ｉ）（ここで、Ｒ₃はCH₂Phであり、ｎは１であり、Ｒ₁はCH₂Phであり、及びＲ₂はtBuである）で表される化合物（化合物３）である。スキーム５に示されるように、方法の各種工程において各種の試薬及び対応する反応条件が使用される。この場合、合成のダイアグラムは、ただ１つのジアステレオ異性体について例示されたものであり、上記方法は、同様にして、本発明の対象を形成する化合物全体に及ぶものであることが理解されなければならない。

本発明によれば、一般式（II）で表されるものの中から選ばれる好ましい化合物は、次のとおりである：
ａ）ｎが１であり、及びＲ₃がベンジルであるもの；
ｂ）ｎが２であり、及びＲ₃がベンジルであるもの。

スキーム６は、一般式（II）で表される最も代表的な化合物を示す。

スキーム６

特に、本発明によれば、最も重要な化合物（後述する）は、上記スキーム6を参照して、符号「２６」で示される構造を有する。

本発明による一般式（II）で表される化合物は、インテグリンの阻害剤として生物学的活性を示し、特に、αvβ3及びαvβ5インテグリンの選択的阻害剤である。従って、一般式（II）で表される化合物は、例えば、転移した腫瘍の処置の場合のような腫瘍起源の病的な状態、網膜症、急性腎機能障害及び骨粗しょう症の治療において、血管形成を阻害するための薬剤として使用される。

αvβ3及びαvβ5インテグリンに関する一般式（II）で表される化合物の活性について、表３は、上記αvβ3及びαvβ5受容体に関する上記化合物の結合特性を評価するために行った生物学的テストに対応する結果を示す。テストを、公知技術の方法、特に、ヨーロッパ特許第1 077 218号、例えば、第１０〜１４頁における記載に従って実施した。

IC₅₀値は、プログラムAllfitによって評価して、エキスタチンの結合の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度として算定される。すべての値は、３回１組の測定の平均（±標準偏差）である。

本発明による一般式（II）で表される化合物の３位におけるアリール／アルキル置換基の存在は、ペプチド様化合物に、置換基と環状構造との間の立体相互作用（化合物と受容体との間の相互作用に有利に働く）のため、より大きい配座的剛性を付与する。本発明による化合物は、薬剤として使用される場合には、特定の受容体を過剰に発現する細胞組織（例えば、血管の成長に関与する上皮細胞）に、より容易に到達し、その薬理活性を発現できる。

従って、本発明による化合物は、活性サイトにおけるジペプチド残基の骨格及び側鎖の幾何学的配置を交換する可能性を持つ立体配座的に拘束された「足場」と考えられる。当該化合物の構造において選択され、挿入されたアミノ酸配列は、天然ペプチドのセグメントを模倣する立体配座的に拘束された部分として使用される。あるいは、官能化側鎖は、薬理学的見地から重要な基の導入のため、例えば、タンパク質−タンパク質又はタンパク質−受容体の相互作用を増大させるためのサイトとして使用される。

一般式（II）で表される化合物に関する他の可能な用途は、「リバース−ターン」誘導物質として、及び既に述べたように生物学的に活性な化合物の合成のための「足場」としての使用である。

本発明によれば、一般式（II）で表される化合物は、薬剤の輸送及び放出のためのメディエーターとしても使用される。例えば、当該化合物は、それ自体、血管形成阻害剤として活性を示すため、これらは、細胞毒性タイプの薬理活性を備えた化合物に結合されるとの利点を有し、これにより、２つの異なる主成分（例えば、細胞毒性の有効成分及び抗血管形成の有効成分）を同時に投与することを可能である。一般的な方法で、例えば、化学結合の形成に利用される反応基を介して、追加の化合物を、一般式（II）で表される化合物に結合できる。薬理活性を持つ追加の化合物の放出は、生理学的条件下、「その場」で生ずる。特に、上記のように定義される一般式（II）で表される化合物の場合、追加の化合物との反応のために最も好適な基は、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルであるＲ₃である。

いくつかのケースでは、一般式（II）で表されるペプチド様化合物への転化以前に、Ｒ₃基（好適には、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルとして選択される）を介する薬理学的に活性な化合物への会合のために、一般式（Ｉ）で表される化合物も使用される。この場合、しかし、一般式（II）で表される化合物を生成することについて、一般式（Ｉ）で表される中間体が関与する反応スキームが、置換基Ｒ₃を介して有効成分構造体に結合した追加の薬理学的に活性な化合物の存在と適合することが必要である。

治療及び／又は予防の観点から有効な用量の一般式（II）で表される少なくとも１つの化合物を、調剤学的な見地から許容されるビヒクル及び／又は賦形剤との混合物として含有する医薬組成物は、本発明の対象を構成する。

上記の医薬組成物は、インテグリンの阻害剤、特にαvβ3及びαvβ5インテグリンに関する選択的な阻害剤として使用される。一般式（II）で表される少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物は、例えば、転移した腫瘍の処置の場合のような腫瘍起源の病的な状態、網膜症、急性腎機能障害及び骨粗しょう症の治療において、血管形成を阻害するための薬剤として使用される。

本発明を、下記に示す実施例によって詳述するが、これら実施例は、本発明の保護の範囲を説明するためにのみ例示したものであり、本発明を限定するものではない。

概論
−¹H-及び¹³C-NMRスペクトルを、示すようにCDCl₃（又はD₂O）中、それぞれ、200（又は300、400）MHz及び50.3（又は75.4）MHzで記録した。化学シフトの値をppmで、カップリング定数をHzで示す。
−旋光能を、Perkin-Elmer旋光計モデル241にて測定した。
−F-254 Merckプレートを使用して薄層クロマトグラフィー（TLC）を行った。
−Macherey-Nagel 60, 230-400メッシュシリカゲルを使用してフラッシュクロマトグラフィーを行った。
−標準法に従って溶媒を脱水し、無水条件を必要とする反応を、窒素又はアルゴン雰囲気で行った。
−最終生成物を含有する溶媒を、Na₂SO₄を使用して脱水し、濾過し、回転蒸発器を使用して減圧下で濃縮した。
−「ラクタム」は、可能な置換のすべての形の一般式（Ｉ）で表される化合物を意味し；「擬似ペプチド」は、可能な置換のすべての形の一般式（II）で表される化合物を意味する。

一般法Ａ：イミンの調製
触媒量の１０％Pd／Cを含有するカルボベンジルオキシ誘導体として保護したラクタム（Ｒ₁がCbzである化合物（Ia））（1.07ミリモル）のMeOH（１１ml）溶液を、水素雰囲気において、一夜攪拌した。セライト上での濾過によって触媒を除去し、MeOHで洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させた。粗製生成物を、無水のCH₂Cl₂（１１ml）及び無水のTEA（299μl，2.14ミリモル）に溶解し、ついで、MgSO₄（６４mg）及び予め蒸留したベンズアルデヒドを添加した。室温に２４時間置いた後、混合物をセライト上で濾過し、CH₂Cl₂で洗浄した。減圧下で、当初の量まで溶媒を除去し、ついで、同じ量のヘキサンを添加した。飽和NaHCO₃（２×２０ml）、水（２×２０ml）及び塩水（２×２０ml）にて洗浄した有機溶液を、Na₂SO₄にて脱水し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物（２回の過程で９０〜９５％，白色固体）を、さらに精製することなく使用した。

一般法Ｂ：イミンのアルキル化
アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却したイミン（０.２ミリモル）の無水THF（２ml）溶液に、塩基（０.３ミリモル）を添加し、温度を、表１及び２に示した数値に調節した。２０分後、臭化アリル、臭化ベンジル又はヨードメタン（０.４ミリモル）を添加し、溶液を３〜５時間攪拌した。水（２ml）を添加し、混合物をAcOEt（３×２ml）にて抽出した。併せた有機相をNa₂SO₄にて脱水し、減圧下で蒸発させた。MeOH（４ml）中に溶解した粗製生成物に、少量ずつNaBH₄（２ミリモル）を添加した。減圧下で、溶媒を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt；７：３）にて精製した。

一般法Ｃ：DMPUの存在下におけるイミンのアルキル化
アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却したイミン（０.２ミリモル）の無水THF（２ml）及びDMPU（５ミリモル）溶液に、塩基（０.３ミリモル）を添加し、温度を、表１及び２に示した数値に従って調節した。２０分後、臭化アリル、臭化ベンジル又はヨードメタン（０.４ミリモル）を添加し、溶液を３〜５時間攪拌した。水（２ml）を添加した後、混合物をAcOEt（３×２ml）にて抽出した。併せた有機相をNa₂SO₄にて脱水し、減圧下で蒸発させた。MeOH（４ml）中に溶解した粗製生成物に、少量ずつNaBH₄（２ミリモル）を添加した。減圧下で、溶媒を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt；７：３）にて精製した。
一般法Ｄ：キレート塩の存在下におけるイミンのアルキル化
アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却したイミン（０.２ミリモル）の無水THF（２ml）溶液に、塩基（０.３ミリモル）を添加し、温度を、表１及び２に示すように調節した。２０分後、ルイス酸（MgBr₂・Et₂O又はSnCl₂）（０.６ミリモル）を添加し、さらに２０分後、臭化アリル、臭化ベンジル又はヨードメタン（０.４ミリモル）を添加し、溶液を３〜５時間攪拌下に放置した。水（２ml）を添加し、混合物をAcOEt（３×２ml）にて抽出した。併せた有機相をNa₂SO₄にて脱水し、減圧下で蒸発させた。MeOH（４ml）中に溶解した粗製生成物に、少量ずつNaBH₄（２ミリモル）を添加した。減圧下で、溶媒を蒸発させ、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／AcOEt；７：３）にて精製した。
同様にして、スキーム１及び２に示す化合物３〜２０を調製した。対応する分析データを下記に示す。

ラクタム３：
［α］_D ²²＝−107.1（ｃ＝1.05，CHCl₃）
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ0.51(m, 1H), 1.03(m, 1H), 1.49(s, 9H, COOtBu), 1.61-2.2(5H), 2.31(m, 1H), 2.81, 3.26(2d, 2H, J=12.8 Hz, PhCH₂C), 3.60(m, 1H, CHN), 3.74, 3.80(2d, 2H, J=11.6 Hz, PhCH₂NH), 4.41(dd, 1H, J=8.6 Hz, J=8.6 Hz, CHCOOtBu), 7.19-7.40(10H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ172.7, 172.0, 140.7, 137.4, 130.4, 128.8, 128.6, 128.3, 127.1, 126.9, 81.5, 62.6, 59.9, 59.7, 48.2, 47.2, 33.5, 29.3, 28.3, 28.2, 26.6
FAB⁺MS（C₂₇H₃₄N₂O₃）：理論値434.26；測定値435 [M+1]⁺
元素分析（C₂₇H₃₄N₂O₃）：理論値：Ｃ74.62，Ｈ7.89，Ｎ6.45；測定値：Ｃ74.50，Ｈ7.98，Ｎ6.32

ラクタム４：
pf＝104〜106℃
［α］_D ²²＝−37.0（ｃ＝1.00，CHCl₃）
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ1.51(s, 9H, COOtBu), 1.65-2.12(7H), 2.26(m, 1H), 2.98, 3.23(2d, 2H, J=13.1 Hz, PhCH₂C), 3.43(m, 1H, CHN), 3.72, 3.84(2d, 2H, J=12.0 Hz, PhCH₂NH), 4.41(dd, 1H, J=8.6 Hz, J=8.6 Hz, CHCOOtBu), 7.20-7.37(10H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ171.9, 171.6, 137.03, 131.2, 128.5, 128.4, 128.2, 127.1, 126.6, 81.4, 61.0, 60.1, 59.5, 48.2, 44.7, 33.3, 30.5, 28.2, 28.1, 27.1
FAB⁺MS（C₂₇H₃₄N₂O₃）：理論値434.26；測定値435 [M+1]⁺
元素分析（C₂₇H₃₄N₂O₃）：理論値：Ｃ74.62，Ｈ7.89，Ｎ6.45；測定値：Ｃ74.77，Ｈ7.79，Ｎ6.35

ラクタム５：
pf＝75〜77℃
［α］_D ²²＝−71.8（ｃ＝0.99，CHCl₃）
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ1.47(s, 9H, COOtBu), 1.50(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.88-2.19(4H), 2.22-2.55(4H), 3.68, 3.78(2d, 2H, J=11.7 Hz, PhCH₂NH), 3.74(m, 1H, CHN), 4.40(dd, 1H, J=8.6 Hz, J=8.6 Hz, CHCOOtBu), 5.10(m, 2H, CH=CH₂), 5.87(m, 1H, CH=CH₂), 7.16-7.43(5H, Ph)
¹³C NMR（75.4 MHz, CDCl₃）：δ171.7, 133.4, 130.9, 128.7, 128.4, 127.1, 118.7, 111.1, 81.4, 61.6, 60.1, 59.1, 48.1, 45.3, 44.1, 33.2, 29.7, 29.2, 28.0, 26.5
FAB⁺MS（C₂₃H₃₂N₂O₃）：理論値384.24；測定値385 [M+1]⁺
元素分析（C₂₃H₃₂N₂O₃）：理論値：Ｃ71.84，Ｈ8.39，Ｎ7.29；測定値：Ｃ71.99，Ｈ8.21，Ｎ7.36

ラクタム６：
［α］_D ²²＝−37.3（ｃ＝1.00，CHCl₃）
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ1.47(s, 9H, COOtBu), 1.50(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.89-2.06(3H), 2.18(m, 1H), 2.26-2.43(3H), 2.54(m, 1H), 3.61(m, 1H, CHN), 3.61, 3.70(2d, 2H, J=11.7 Hz, PhCH₂NH), 4.43(dd, 1H, J=8.6 Hz, J=8.6 Hz, CHCOOtBu), 5.11(m, 2H, CH=CH₂), 5.90(m, 1H, CH=CH₂), 7.20-7.34(5H, Ph)
¹³C NMR（75.4 MHz, CDCl₃）：δ171.9, 171.3, 140.4, 134.0, 129.1, 128.7, 128.3, 128.0, 126.9, 118.7, 81.3, 60.0, 59.7, 59.4, 51.1, 48.2, 45.3, 33.2, 30.4, 28.1, 28.0, 27.8
FAB⁺MS（C₂₃H₃₂N₂O₃）：理論値384.24；測定値385 [M+1]⁺
元素分析（C₂₃H₃₂N₂O₃）：理論値：Ｃ71.84，Ｈ8.39，Ｎ7.29；測定値：Ｃ71.89，Ｈ8.18，Ｎ7.16

ラクタム７：
［α］_D ²²＝＋36.4（ｃ＝1.11，CHCl₃）
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ1.44(s, 9H, COOtBu), 1.49(m, 3H), 1.58-1.72(3H), 1.80-1.97(2H), 2.12(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.92, 3.54(2d, 2H, J=14.1 Hz, PhCH₂C), 3.96, 4.04(2d, 2H, J=12.1 Hz, PhCH₂NH), 4.55(dd, 1H, J=8.4 Hz, J=3.7 Hz, CHCOOtBu), 4.84(m, 1H, CHN), 7.15-7.50(10H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ174.5, 171.6, 141.0, 138.4, 131.5, 131.2, 129.0, 128.9, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.0, 127.1, 126.3, 81.0, 64.0, 62.7, 57.6, 47.7, 40.3, 35.7, 33.1, 32.7, 29.9, 28.3, 26.9, 23.0
FAB⁺MS（C₂₈H₃₆N₂O₃）：理論値448.27；測定値449 [M+1]⁺
元素分析（C₂₈H₃₆N₂O₃）：理論値：Ｃ74.97，Ｈ8.09，Ｎ6.24；測定値：Ｃ74.88，Ｈ7.99，Ｎ6.33

ラクタム８：
pf＝113〜114℃
［α］_D ²²＝−20.1（ｃ＝1.06，CHCl₃）
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ1.49(s, 9H, COOtBu), 1.64-1.78(3H), 1.78-1.96(4H), 2.12(m, 1H), 2.38(m, 2H), 2.92, 3.13(2d, 2H, J=13.6 Hz, PhCH₂C), 3.61, 3.70(2d, 2H, J=12.0 Hz, PhCH₂NH), 4.14(m, 1H, CHN), 4.55(dd, 1H, J=8.3 Hz, J=2.0 Hz, CHCOOtBu), 7.17-7.43(10H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ174.3, 172.1, 141.8, 136.4, 131.6, 128.3, 128.2, 127.9, 126.6, 81.2, 65.8, 62.3, 57.1, 48.1, 44.6, 34.4, 32.5, 32.2, 28.2, 26.5, 22.6
FAB⁺MS（C₂₈H₃₆N₂O₃）：理論値448.27；測定値449 [M+1]⁺
元素分析（C₂₈H₃₆N₂O₃）：理論値：Ｃ74.97，Ｈ8.09，Ｎ6.24；測定値：Ｃ75.18，Ｈ8.00，Ｎ6.13

ラクタム９：
［α］_D ²²＝＋14.9（ｃ＝1.04，CHCl₃）
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ1.41(s, 9H, COOtBu), 1.44-2.34(10H, CH₂), 2.43, 2.87(2dd, 2H, J=14.4 Hz, J=7.3 Hz, CH₂-CH=CH₂), 3.73(2d, 2H, J=12.7 Hz, NH-CH₂-Ph), 4.49(dd, 1H, J=8.3 Hz, J=4.4 Hz, CH-COOtBu), 4.79 (m, 1H,CO-N-CH), 5.16(m, 2H, CH₂-CH=CH₂), 5.86(m, 1H, CH₂-CH=CH₂), 7.20-7.40(5H, Ph)
¹³C NMR（75.4 MHz, CDCl₃）：δ174.4, 171.4, 141.1, 134.5, 128.7, 128.3, 126.8, 118.7, 111.4, 80.7, 67.0, 62.8, 62.5, 58.5, 57.5, 47.1, 44.7, 40.3, 35.5, 33.1, 29.7, 28.0, 26.8, 22.7
FAB⁺MS（C₂₄H₃₄N₂O₃）：理論値398.26；測定値399 [M+1]⁺
元素分析（C₂₄H₃₄N₂O₃）：理論値：Ｃ72.33，Ｈ8.60，Ｎ7.03；測定値：Ｃ72.48，Ｈ8.41，Ｎ7.16

ラクタム１０：
［α］_D ²²＝−54.0（ｃ＝1.00，CHCl₃）
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ1.45(s, 9H, COOtBu), 1.63-1.98(8H, CH₂), 2.12, 2.29(2m, CH₂), 2.49, 2.58(2m, 2H, CH₂-CH=CH₂), 3.68, 3.73(2d, 2H, J=11.6 Hz, NH-CH₂-Ph), 4.07(m, 1H, CO-N-CH), 4.53(dd, 1H, J=8.3 Hz, J=3.8 Hz, CH-COOtBu), 5.14(m, 2H, CH₂-CH=CH₂), 5.88(m, 1H, CH₂-CH=CH₂), 7.26, 7.42(2m, 5H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ171.8, 135.0, 128.6, 128.4, 128.3, 126.9, 118.9, 81.3, 63.1, 57.7, 48.2, 48.0, 35.2, 34.8, 32.8, 32.3, 29.9, 28.2, 26.5, 22.6
FAB⁺MS（C₂₄H₃₄N₂O₃）：理論値398.26；測定値399 [M+1]⁺
元素分析（C₂₄H₃₄N₂O₃）：理論値：Ｃ72.33，Ｈ8.60，Ｎ7.03；測定値：Ｃ72.26，Ｈ8.54，Ｎ6.93

ラクタム１１：
［α］_D ²²＝−22.1（ｃ＝1.04，CHCl₃）
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ1.39(s, 3H, CH₃), 1.45(s, 9H, COOtBu), 1.50-2.32(10H, CH₂), 3.72, 3.76(2d, 2H, J=11.5 Hz, NH-CH₂-Ph), 4.47 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=5.7 Hz, CH-COOtBu), 4.56(m, 1H, CO-N-CH), 7.20-7.40(5H, Ph)
¹³C NMR（75.4 MHz, CDCl₃）：δ175.9, 171.6, 128.7, 128.3, 126.8, 80.7, 62.7, 61.4, 57.8, 47.7, 35.2, 34.9, 33.4, 29.7, 28.0, 26.8, 26.1, 22.4
FAB⁺MS（C₂₂H₃₂N₂O₃）：理論値372.24；測定値373 [M+1]⁺
元素分析（C₂₂H₃₂N₂O₃）：理論値：Ｃ70.94，Ｈ8.66，Ｎ7.52；測定値：Ｃ71.10，Ｈ8.44，Ｎ7.45

ラクタム１２：
［α］_D ²²＝−50.8（ｃ＝1.05，CHCl₃）
¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ1.39(s, 3H, CH₃), 1.47(s, 9H, COOtBu), 1.68-2.02(8H, CH₂), 2.16, 2.29(2m, 2H, CH₂), 2.57(sb, 1H, NH), 3.69, 3.75(2d, 2H, J=11.4 Hz, NH-CH₂-Ph), 4.00(m, 1H, CO-N-CH), 4.55 (dd, 1H, J=8.2 Hz, J=4.5 Hz, CH-COOtBu), 7.20-7.48(5H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ175.9, 171.8, 141.2, 128.8, 128.4, 126.9, 81.1, 63.4, 62.7, 58.4, 48.6, 35.3, 34.5, 33.3, 29.9, 28.2, 26.6, 24.7, 23.5
FAB⁺MS（C₂₂H₃₂N₂O₃）：理論値372.24；測定値373 [M+1]⁺
元素分析（C₂₂H₃₂N₂O₃）：理論値：Ｃ70.94，Ｈ8.66，Ｎ7.52；測定値：Ｃ70.88，Ｈ8.60，Ｎ7.59

ラクタム１３：
［α］_D ²²＝−114.7（ｃ＝1.02，CHCl₃）
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ1.48(s, 9H, COOtBu), 1.53-2.30(8H), 2.51(m, 1H, CHN), 2.85, 3.06(2d, 2H, J=12.6 Hz, PhCH₂C), 3.80(s, 2H, PhCH₂NH), 4.24 (dd, 1H, J=7.2 Hz, J=1.7 Hz, CHCOOtBu), 7.15-7.43(10H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ172.7, 171.7, 140.6, 136.7, 130.9, 128.9, 128.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.9, 127.1, 126.9, 81.4, 61.9, 59.9, 59.7, 49.1, 47.1, 31.5, 30.2, 29.9, 28.6, 28.4, 28.2, 28.1
FAB⁺MS（C₂₇H₃₄N₂O₃）：理論値434.26；測定値435 [M+1]⁺
元素分析（C₂₇H₃₄N₂O₃）：理論値：Ｃ74.62，Ｈ7.89，Ｎ6.45；測定値：Ｃ74.47，Ｈ7.75，Ｎ6.57

ラクタム１４：
pf＝161〜163℃
［α］_D ²²＝−35.5（ｃ＝1.06，CHCl₃）
¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）：δ1.51(s, 9H, COOtBu), 1.70-2.13(8H), 2.98, 3.10(2d, 2H, J=14.0 Hz, PhCH₂C), 3.57(m, 1H, CHN), 3.61, 3.68(2d, 2H, J=12.5 Hz, PhCH₂NH), 4.35(dd, 1H, J=9.0 Hz, J＜1 Hz, CHCOOtBu), 7.20-7.33(10H, Ph)
¹³C NMR（75.4 MHz, CDCl₃）：δ173.1, 171.4, 140.8, 136.8, 131.2, 130.8, 128.7, 128.2, 128.1, 127.8, 126.7, 126.4, 81.1, 62.2, 60.5, 59.7, 59.0, 48.0, 44.6, 31.8, 29.7, 28.8, 28.6, 28.3, 28.0, 26
FAB⁺MS（C₂₇H₃₄N₂O₃）：理論値434.26；測定値435 [M+1]⁺
元素分析（C₂₇H₃₄N₂O₃）：理論値：Ｃ74.62，Ｈ7.89，Ｎ6.45；測定値：Ｃ74.67，Ｈ7.95，Ｎ6.28

ラクタム１５：
［α］_D ²²＝−68.7（ｃ＝0.64，CHCl₃）
¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ1.50(s, 9H, COOtBu), 1.76(m, 1H), 1.93-2.24(7H), 2.39(m, 2H, CH₂CH=CH₂), 3.51(m, 1H, CHN), 3.72, 3.78(2d, 2H, J=11.1 Hz, PhCH₂NH), 4.36(dd, 1H, J=8.8 Hz, J＜1 Hz, CHCOOtBu), 5.14(m, 2H, CH=CH₂), 5.78(m, 1H, CH=CH₂), 7.20-7.40(5H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ171.8, 134.2, 133.5, 128.9, 128.5, 127.0, 127.9, 119.2, 81.4, 60.6, 60.4, 60.0, 49.0, 48.1, 45.7, 44.2, 31.8, 30.2, 29.9, 28.7, 28.6, 28.1, 26.8
FAB⁺MS（C₂₃H₃₂N₂O₃）：理論値384.24；測定値385 [M+1]⁺
元素分析（C₂₃H₃₂N₂O₃）：理論値：Ｃ71.84，Ｈ8.39，Ｎ7.29；測定値：Ｃ71.72，Ｈ8.23，Ｎ7.46

ラクタム１６：
［α］_D ²²＝−42.9（ｃ＝1.07，CHCl₃）
¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ1.50(s, 9H, COOtBu), 1.69-1.85(2H), 1.94-2.06(5H), 2.12(m, 1H), 2.54(m, 2H, CH₂CH=CH₂), 3.59(m, 1H, CHN), 3.62, 3.70(2d, 2H, J=12.2 Hz, PhCH₂NH), 4.37(dd, 1H, J=9.4 Hz, J＜1 Hz, CHCOOtBu), 5.11(m, 2H, CH=CH₂), 6.00(m, 1H, CH=CH₂), 7.20-7.40(5H, Ph)
¹³C NMR（75.4 MHz, CDCl₃）：δ171.3, 133.6, 129.5, 129.0, 128.7, 128.6, 127.4, 119.0, 81.5, 61.5, 60.7, 60.3, 59.3, 52.3, 48.0, 43.9, 31.9, 29.9, 28.7, 28.1, 26.7
FAB⁺MS（C₂₃H₃₂N₂O₃）：理論値384.24；測定値385 [M+1]⁺
元素分析（C₂₃H₃₂N₂O₃）：理論値：Ｃ71.84，Ｈ8.39，Ｎ7.29；測定値：Ｃ71.95，Ｈ8.29，Ｎ7.39

ラクタム１７：
¹H NMR（200 MHz，CDCl₃）：δ1.49(s, 9H, COOtBu), 1.53-2.25(10H), 3.22, 3.83(2d, 2H, J=14.0 Hz, PhCH₂C), 3.98, 4.05(2d, 2H, J=11.9 Hz, PhCH₂NH), 4.30(m, 1H, CHN), 4.47(m, 1H, CHCOOtBu), 7.13-7.45(10H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ174.8, 171.6, 142.0, 138.6, 131.9, 129.9, 128.8, 127.7, 127.6, 127.5, 127.4, 127.3, 127.2, 127.0, 126.1, 125.3, 81.5, 64.2, 62.4, 57.3, 47.5, 40.2, 35.9, 33.9, 32.7, 29.8, 28.2, 26.5, 23.0
FAB⁺MS（C₂₈H₃₆N₂O₃）：理論値448.27；測定値449 [M+1]⁺
元素分析（C₂₈H₃₆N₂O₃）：理論値：Ｃ74.97，Ｈ8.09，Ｎ6.24；測定値：Ｃ74.77，Ｈ8.01，Ｎ6.39

ラクタム１８：
¹H NMR（200 MHz，CDCl₃）：δ1.51(s, 9H, COOtBu), 1.60-2.41(10H), 3.10, 3.65(2d, 2H, J=13.9 Hz, PhCH₂C), 3.71, 3.79(2d, 2H, J=12.0 Hz, PhCH₂NH), 4.18(m, 1H, CHN), 4.65(m, 1H, CHCOOtBu), 7.20-7.48(10H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ174.0, 172.0, 141.5, 136.3, 131.0, 128.4, 128.2, 127.9, 126.0, 81.3, 65.5, 62.0, 57.2, 48.2, 44.8, 34.9, 32.3, 32.0, 28.2, 26.3, 22.5
FAB⁺MS（C₂₈H₃₆N₂O₃）：理論値448.27；測定値449 [M+1]⁺
元素分析（C₂₈H₃₆N₂O₃）：理論値：Ｃ74.97，Ｈ8.09，Ｎ6.24；測定値：Ｃ75.02，Ｈ8.15，Ｎ6.10

ラクタム１９：
¹H NMR（200 MHz，CDCl₃）：δ1.45(s, 9H, COOtBu), 1.48-2.80(12H), 3.75, 3.82(2d, 2H, J=12.1 Hz, NH-CH₂-Ph), 4.39(m, 1H, CHN), 4.62(m, 1H, CHCOOtBu), 5.21(m, 2H, CH₂-CH=CH₂), 5.89(m, 1H, CH₂-CH=CH₂), 7.15-7.42(5H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ174.0, 171.4, 141.3, 134.6, 128.5, 128.3, 126.9, 118.8, 111.1, 80.2, 67.2, 62.6,63.5, 59.5, 58.5, 47.3, 44.6, 41.3, 35.4, 33.0, 29.8, 28.0, 26.6, 22.2
FAB⁺MS（C₂₄H₃₄N₂O₃）：理論値398.26；測定値399 [M+1]⁺
元素分析（C₂₄H₃₄N₂O₃）：理論値：Ｃ72.33，Ｈ8.60，Ｎ7.03；測定値：Ｃ72.28，Ｈ8.74，Ｎ7.19

ラクタム２０：
¹H NMR（200 MHz，CDCl₃）：δ1.49(s, 9H, COOtBu), 1.58-2.68(12H), 3.58, 3.69(2d, 2H, J=11.8 Hz, NH-CH₂-Ph), 4.15(m, 1H, CHN), 4.58(m, 1H, CHCOOtBu), 5.10(m, 2H, CH₂-CH=CH₂), 5.82(m, 1H, CH₂-CH=CH₂), 7.20-7.45(5H, Ph)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ172.0, 134.9, 128.3, 128.2, 128.1, 126.9, 118.8, 81.0, 62.9, 57.9, 49.2, 48.8, 35.6, 34.8, 33.0, 32.0, 30.0, 28.0, 26.4, 22.2
FAB⁺MS（C₂₄H₃₄N₂O₃）：理論値398.26；測定値399 [M+1]⁺
元素分析（C₂₄H₃₄N₂O₃）：理論値：Ｃ72.33，Ｈ8.60，Ｎ7.03；測定値：Ｃ72.42，Ｈ8.79，Ｎ6.86

一般法Ｅ：一般式（II）で表される、配列RGDを含有する環状ペプチドの合成
一般式（Ｉ）で表される二環式ラクタム（１ミリモル）を、室温において、CF₃COOH（３.８ml）及びCH₂Cl₂（１０ml）の混合物で処理して、第３級ブチル基を除去した。蒸発後、残渣を無水のTHF（６ml）にて処理し、これに、４-メチルモルホリン（0.55ml）を添加した。−３０℃に冷却した溶液に、ゆっくりと、クロロギ酸イソブチル（0.17ml）を添加した。ついで、−３０℃において３０分間攪拌した懸濁液に、H-Arg(Pmc)-Gly-OMe（1.29ｇ）の無水THF（４ml）溶液を添加した。混合物を放置して、室温まで加温し、この温度に一夜放置した。セライト上で濾過して不溶性の塩を除去した後、粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにて精製して、プソイドテトラペプチド（２回の経過において８８〜９８％）を得た。プソイドテトラペプチド（１ミリモル）をMeOH（１０ml）に溶解し、触媒量の１０％Pd／Ｃを使用し、大気圧で水素化して、N-ベンジル基を除去した。セライト上での濾過によって触媒を除去し、減圧下での蒸発後、対応するアミンを得た。Z-Asp(tBu)-OH（648mg）の無水THF（１０ml）溶液に、４-メチルモルホリン（0.77ml）を添加し、−３０℃において、ゆっくりとクロロギ酸イソブチル（0.29ml）を添加した。この温度に３０分間放置した後、アミン（１ミリモル）の無水THF（１０ml）溶液を添加し、混合物をゆっくりと室温とし、一夜攪拌した。セライト上での濾過によって不溶性の塩を除去し、蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、プソイドペンタペプチド（又はペプチド様誘導体）（２回の過程において７１〜８８％）を得た。これらペプチド（１ミリモル）の無水THF（１０ml）溶液に、ベンジルアルコール（10.3ml）、モレキュラーシーブ（２ｇ）、Ti(OiPr)4（0.07ml）を添加し、混合物を５日間加熱沸騰させた。セライト上での濾過によって、不溶性の残渣を除去し、溶媒の蒸発後、残渣をCH₂Cl₂にて回収し、２N HClにて洗浄し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、プソイドペンタペプチド（７９〜９４％）を得た。Cbz及びベンジル基を同時に除去するには、触媒量の１０％Pd／Cを使用するMeOH（１０ml）中におけるプソイドペンタペプチド（１ミリモル）の水素化が必要であった。触媒を除去するためにセライト上で濾過し、溶媒を蒸発させた後、脱保護化プソイドペンタペプチドをDMF（1000 ml）に溶解し、環化のため、Carpinoの縮合システム（HATU（760 mg）、HOAt（272 mg）、２,４,６-コリジン（0.26ml））を使用した。４８〜７２時間後、減圧下で、溶媒を蒸発させた。残渣をCH₂Cl₂にて回収し、飽和NaHCO₃及び１M KHSO₄にて洗浄した。蒸発後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、環状プソイドペンタペプチド２２〜２５を得た（２階の過程において６４〜７８％）。環状プソイドペンタペプチド（１ミリモル）を、スカベンジャーの存在下、CF₃COOH（330 ml）にて処理することによって、側鎖の脱保護を達成した。蒸発後、残渣を水に溶解し、iPr₂Oにて洗浄した。粗製生成物の精製を、H₂OにおけるMeCN０〜５０％／０.１％CF₃COOHのグラディエントを使用して、セミ分取HPLC［カラム：SymmetryPrep C₁₈ ７μm（７.８×300 mm−Waters）］にて実施した。純度の測定を、同じグラディエントを使用して、分析HPLC［カラム：Symmetry C₁₈ ５μm（４.６×250 mm−Waters）］にて実施した。過剰のCF₃COOHを真空条件下において除去し、ガス状HClでの処理によって、トリフルオロアセテートを塩化物に転化させて、化合物26〜29を得て（２回の過程において７１〜９６％）、生物学的アッセイに供した。

環状プソイドペンタペプチド（又はペプチド様化合物）の分析データ：

化合物２２：
pf＝170〜172℃
［α］_D ²²＝−42.1（ｃ＝1.01，CHCl₃）
¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ1.31(s, 6H, CH₃ Pmc), 1.50(s, 9H, COOtBu), 1.52-2.25(16H), 2.11, 2.58, 2.60(3s, 9H, CH₃ Pmc), 2.61(m, 3H, CH₂ Pmc, CHHCOOtBu Asp), 2.97(dd, 1H, J=17.1 Hz, J=4.4 Hz, CHHCOOtBu Asp), 3.28(m, 4H, CHN, CHHPh, CH₂NHC=NH), 3.38(m, 1H, CHH Gly), 3.60(d, 1H, J=12.9 Hz, CHHPh), 3.91(dd, 1H, J=14.0 Hz, J=5.7 Hz, CHH Gly), 4.12(dd, 1H, J=7.7 Hz, J=7.7 Hz, CHCONHラクタム), 4.63(m, 1H, CHNH Arg), 4.77(m, 1H, CHCH₂COOtBu Asp), 6.1-6.4(3H, (NH)₂C=NH), 6.55(d, 1H, J=7.9 Hz, NH Arg), 7.0-7.3(5H, Ph), 7.16(s, 1H, NHラクタム), 7.79(dd, 1H, J=9.2 Hz, J, NH Asp), 8.25(m, 1H, NH Gly)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ174.0, 173.2, 171.6, 170.2, 169.8, 156.5, 153.7, 136.4, 135.7, 135.0, 130.4, 128.5, 127.2, 124.1, 118.1, 81.4, 73.8, 71.9, 71.3, 67.8, 66.0, 62.0, 52.4, 50.7, 45.6, 40.5, 35.6, 33.0, 31.9, 31.2, 30.0, 28.3, 27.0, 26.9, 25.5, 21.6, 19.5, 18.7, 18.4, 17.7, 12.3
FAB⁺MS（C₄₇H₆₆N₈O₁₀S）：理論値934.46；測定値935 [M+1]⁺
元素分析（C₄₇H₆₆N₈O₁₀S）：理論値：Ｃ60.37，Ｈ7.11，Ｎ11.98；測定値：Ｃ60.41，Ｈ7.21，Ｎ11.85

化合物２３：
pf＝175〜177℃
［α］_D ²²＝−43.4（ｃ＝1.03，CHCl₃）
¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ1.32(s, 6H, CH₃ Pmc), 1.48(s, 9H, COOtBu), 1.55-2.35(14H), 2.12, 2.58, 2.60(3s, 9H, CH₃ Pmc), 2.40-2.75(6H, CH₂ Pmc, CH₂COOtBu Asp), 3.22(m, 3H, CHH Gly, CH₂NHC=NH), 3.51(d, 1H, J=14.2 Hz, CHHPh), 3.70(m, 2H, CHHPh, CHH Gly), 4.19(m, 1H, CHNH Arg), 4.35(m, 2H, CHN, CHCONHラクタム), 4.98(m, 1H, CHCH₂COOtBu Asp), 6.05-6.5(5H, (NH)₂C=NH, NH Arg, NH Asp), 7.10-7.35(5H, Ph), 7.37(m, 1H, NH Gly), 8.00(s, 1H, NH ラクタム)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ174.0, 171.6, 171.2, 170.0, 169.9, 136.5, 131.3, 128.6, 127.6, 124.3, 118.3, 81.6, 73.9, 66.4, 65.5, 59.7, 50.9, 45.9, 34.8, 34.5, 32.9, 29.9, 28.2, 27.0, 23.7, 21.6, 18.7, 17.7, 12.3
FAB⁺MS（C₄₇H₆₆N₈O₁₀S）：理論値934.46；測定値935 [M+1]⁺
元素分析（C₄₇H₆₆N₈O₁₀S）：理論値：Ｃ60.37，Ｈ7.11，Ｎ11.98；測定値：Ｃ60.30，Ｈ7.09，Ｎ12.01

化合物２４：
pf＝178〜180℃
［α］_D ²²＝−42.2（ｃ＝1.07，CHCl₃）
¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ0.60(m, 1H), 1.12(m, 1), 1.32(s, 6H, CH₃ Pmc), 1.38(s, 9H, COOtBu), 1.50-2.30(12H), 2.10, 2.57, 2.59(3s, 9H, CH₃ Pmc), 2.54(m, 1H, CHHCOOtBu Asp), 2.64(m, 3H, CH₂ Pmc, CHHCOOtBu Asp), 2.86(d, 1H, J=12.9 Hz, CHHPh), 3.22(m, 1H, CHHNHC=NH), 3.34(m, 3H, CHHPh, CHHNHC=NH, CHH Gly), 3.78(m, 1H, CHN), 4.40(dd, 1H, J=9.0 Hz, J=9.0 Hz, CHCONHラクタム), 4.53(dd, 1H, J=14.5 Hz, J=9.2 Hz, CHH Gly), 4.67(m, 2H, CHNH Arg, CHCH₂COOtBu Asp), 6.1-6.4(3H, (NH)₂C=NH), 6.68(m, 1H, NH Asp), 7.01(s, 1H, NHラクタム), 7.10-7.40(5H, Ph), 7.24(m, 1H, NH Arg), 7.77(m, 1H, NH Gly)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ172.7, 171.7, 171.2, 170.9, 169.3, 156.4, 153.7, 135.7, 135.1, 133.5, 130.2, 129.0, 127.8, 124.1, 118.0, 81.8, 73.8, 66.0, 61.9, 59.8, 59.1, 52.0, 50.3, 44.8, 44.2, 40.9, 37.6, 33.2, 33.0, 30.8, 29.5, 28.6, 28.1, 27.0, 26.9, 26.8, 25.3, 21.6, 18.7, 17.6, 15.4, 12.3
FAB⁺MS（C₄₆H₆₄N₈O₁₀S）：理論値920.45；測定値921 [M+1]⁺
元素分析（C₄₆H₆₄N₈O₁₀S）：理論値：Ｃ59.98，Ｈ7.00，Ｎ12.17；測定値：Ｃ60.11，Ｈ7.09，Ｎ12.02

化合物２５：
pf＝179〜181℃
［α］_D ²²＝−16.8（ｃ＝1.00，CHCl₃）
¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）：δ1.33(s, 15H, CH₃ Pmc, COOtBu), 1.38-2.50(16H), 2.10, 2.57, 2.60(3s, 9H, CH₃ Pmc), 2.50-2.70(4H, CH₂ Pmc, CH₂COOtBu Asp), 3.22(m, 2H, CHHNHC=NH, CHHPh), 3.33(m, 3H, CHHPh, CHHNHC=NH, CHH Gly), 4.41(m, 1H, CHH Gly), 4.50(m, 2H, CHNH Arg, CHN), 4.60(m, 2H, CHCONHラクタム, CHCH₂COOtBu Asp), 6.10-6.50(3H, (NH)₂C=NH), 6.82(s, 1H, NHラクタム), 6.96(m, 1H, NH Asp), 7.19(d, 1H, J=6.6 Hz, NH Arg), 7.20-7.40(5H, Ph), 7.74(m, 1H, NH Gly)
¹³C NMR（50.3 MHz, CDCl₃）：δ173.3, 172.8, 171.4, 170.8, 169.7, 156.2, 135.8, 135.3, 130.8, 128.9, 127.5, 124.3, 118.2, 81.6, 73.9, 65.5, 64.2, 57.0, 50.4, 44.7, 41.6, 40.8, 36.7, 33.0, 32.7, 28.5, 28.1, 27.3, 27.0, 25.7, 21.6, 19.3, 18.7, 17.7, 12.3
FAB⁺MS（C₄₇H₆₆N₈O₁₀S）：理論値934.46；測定値935 [M+1]⁺
元素分析（C₄₇H₆₆N₈O₁₀S）：理論値：Ｃ60.37，Ｈ7.11，Ｎ11.98；測定値：Ｃ60.26，Ｈ7.03，Ｎ11.87

化合物２６：
純度（HPLC）＝98.2％
［α］_D ²²＝−85.9（ｃ＝0.95，MeOH）
¹H NMR（400 MHz，D₂O）：δ1.5-2.2(13H), 2.59(m, 1H), 2.69, 2.90(2dd, 2H, J=5.9 Hz, J=7.8 Hz, J=17.0 Hz, CH₂COOH Asp), 3.15(m, 2H,CH₂NHC=NH Arg), 3.23, 3.46(2d, 2H, J=13.7 Hz, PhCH₂), 3.50, 3.91(2m, 2H, CH₂ Gly), 4.01(m, 1H, CHN), 4.22(dd, 1H, J=8.0 Hz, CHCONHラクタム), 4.31(m, 1H, NHCHCH₂ Arg), 4.79(m, 1H, CHCH₂COOH Asp), 6.85(d, 1H, J=8.4 Hz, NH Arg), 7.0, 7.26(2m, 5H, Ph), 7.78(s, 1H, NHラクタム)
¹³C NMR（75.4 MHz, D₂O）：δ175.5, 174.3, 174.0, 172.4, 171.1, 136.5, 130.6, 129.2, 128.0, 67.8, 66.9, 59.5, 53.2, 50.9, 44.5, 41.1, 38.7, 34.2, 33.2, 30.8, 29.6, 27.1, 25.0, 22.3
FAB⁺MS（C₂₉H₄₁ClN₈O₇）：理論値648.28；測定値613 [M+1]⁺
元素分析（C₂₉H₄₁ClN₈O₇）：理論値：Ｃ53.66，Ｈ6.37，Ｎ17.26；測定値：Ｃ53.78，Ｈ6.45，Ｎ17.38

化合物２７：
純度（HPLC）＝99.5％
［α］_D ²²＝−54.7（ｃ＝1.01，MeOH）
¹H NMR（400 MHz，D₂O）：δ1.3-1.55(3H), 1.65-2.10(10H), 2.15(m, 1H), 2.33-2.52(3H), 2.74(dd, 2H, J=6.8 Hz, J=17.0 Hz, CH₂COOH Asp), 3.17(m, 2H,CH₂NHC=NH Arg), 3.53(m, 3H, PhCH₂, CHH Gly), 3.68(d, 1H, J=13.9 Hz, CHH Gly), 4.18(dd, 1H, J=4.7 Hz, J=11.0 Hz, NHCHCH₂ Arg), 4.33(m, 2H, CHN, CHCONHラクタム), 4.88(m, 1H, CHCH₂COOH Asp), 7.15, 7.32(5H, Ph)
¹³C NMR（75.4 MHz, D₂O）：δ175.1, 174.3, 173.9, 171.5, 171.3, 136.9, 131.2, 129.3, 128.6, 109.4, 66.7, 60.3, 54.1, 53.3, 51.6, 45.7, 41.2, 36.0, 34.8, 33.7, 33.3, 28.2, 26.6, 25.5, 23.7
FAB⁺MS（C₂₉H₄₁ClN₈O₇）：理論値648.28；測定値613 [M+1]⁺
元素分析（C₂₉H₄₁ClN₈O₇）：理論値：Ｃ53.66，Ｈ6.37，Ｎ17.26；測定値：Ｃ53.51，Ｈ6.48，Ｎ17.13

化合物２８：
純度（HPLC）＝96.1％
［α］_D ²²＝−96.8（ｃ＝1.03，MeOH）
¹H NMR（400 MHz，D₂O）：δ0.11(m, 1H), 0.92(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.62(m, 3H), 1.78-1.96(2H), 2.09(m, 2H), 2.47(m, 1H), 2.68, 2.76(2dd, 2H, J=6.6 Hz, J=7.7 Hz, J=16.0 Hz, CH₂COOH Asp), 2.81(d, 1H, J=12.7 Hz, PhCHH), 3.16(m, 2H, CH₂NHC=NH Arg), 3.37(2d, 2H, J=12.9 Hz, J=14.5 Hz, PhCHH, CHH Gly), 3.60(m, 1H, CHN), 4.28(d, 1H, J=14.5 Hz, CHH Gly), 4.36(dd, 1H, J=8.7 Hz, J=8.7 Hz, CHCONHラクタム), 4.42(dd, 1H, J=7.2 Hz, J=7.2 Hz, NHCHCH₂ Arg), 4.76(m, 1H, CHCH₂COOH Asp), 7.00-7.20(5H, Ph)
¹³C NMR（75.4 MHz, D₂O）：δ174.8, 173.5, 172.7, 172.3, 171.8, 135.7, 130.6, 129.6, 128.5, 62.2, 61.7, 60.6, 60.0, 53.6, 53.0, 50.2, 44.9, 44.5, 41.3, 36.9, 35.6, 33.2, 31.6, 29.8, 28.4, 26.7, 25.3, 25.0
FAB⁺MS（C₂₈H₃₉ClN₈O₇）：理論値634.26；測定値599 [M+1]⁺
元素分析（C₂₈H₃₉ClN₈O₇）：理論値：Ｃ52.95，Ｈ6.19，Ｎ17.64；測定値：Ｃ53.03，Ｈ6.35，Ｎ17.68

化合物２９：
純度（HPLC）＝97.5％
［α］_D ²²＝＋38.1（ｃ＝0.68，MeOH）
¹H NMR（400 MHz，D₂O）：δ1.40-1.89(10H), 2.00-2.38(4H), 2.81(m, 2H, CH₂COOH Asp), 3.15(m, 4H, CH₂NHC=NH Arg, PhCH₂), 3.46(d, 1H, J=14.8 Hz, CHH Gly), 4.14(m, 1H, CHN), 4.22(m, 2H, NHCHCH₂ Arg, CHH Gly), 4.44(m, 1H, CHCONHラクタム), 4.31(m, 1H, CHCH₂COOH Asp), 7.12-7.31(2m, 5H, Ph)
¹³C NMR（75.4 MHz, D₂O）：δ175.6, 175.1, 173.8, 173.4, 171.6, 136.8, 131.5, 129.1, 127.9, 65.7, 64.9, 59.8, 54.3, 51.0, 44.8, 41.2, 35.0, 33.4, 32.5, 29.3, 28.0, 27.6, 25.1, 21.4
FAB⁺MS（C₂₉H₄₁ClN₈O₇）：理論値648.28；測定値613 [M+1]⁺
元素分析（C₂₉H₄₁ClN₈O₇）：理論値：Ｃ53.66，Ｈ6.37，Ｎ17.26；測定値：Ｃ53.50，Ｈ6.47，Ｎ17.22

Claims (36)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   −Ｒ₁は、水素、低級アルキル、及び好適なアミン保護基から選ばれ；
   −Ｒ₂は、水素及び好適なカルボキシル保護基から選ばれ；
   −Ｒ₃は、ベンジル、置換ベンジル、アリル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、低級アルキルから選ばれ；
   −ｎは、０、１、２から選ばれる数である）
   で表される化合物（塩、ラセミ体、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体、又はそれらの混合物を含む）。
2. 低級アルキルが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基である、請求項１記載の化合物。
3. 好適な保護基が、アルキルエステル及びベンジルエステルの中から選ばれるものである、請求項１記載の化合物。
4. ｎが１であり、Ｒ₃がベンジルである、請求項１記載の化合物。
5. ｎが１であり、Ｒ₃がアリルである、請求項１記載の化合物。
6. ｎが２であり、Ｒ₃がベンジルである、請求項１記載の化合物。
7. ｎが２であり、Ｒ₃がアリルである、請求項１記載の化合物。
8. ｎが２であり、Ｒ₃がメチルである、請求項１記載の化合物。
9. 請求項１記載の化合物を製造する方法であって、次の工程：
   −一般式（Ia）
   

   

   で表される化合物（Ia）又はその好適な誘導体の１つを原料として、好適な反応条件下、３位においてカルバニオンを生成する工程；及び
   −カルバニオンをアルキル化して、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程
   を包含することを特徴とする、化合物の製法。
10. Ｒ₁が、水素、低級アルキル、及び好適なアミン保護基から選ばれものであり；Ｒ₂が、水素及び好適なカルボキシル保護基から選ばれものであり；Ｒ₃が、ベンジル、置換ベンジル、アリル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、低級アルキルから選ばれものであり；ｎが、０、１、２から選ばれる数である、請求項９記載の製法。
11. 低級アルキルが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基である、請求項１０記載の製法。
12. Ｒ₃がアリルである、請求項９記載の製法。
13. アリルがヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルに転化される、請求項１２記載の製法。
14. ペプチド様化合物の合成における中間体としての、請求項１記載の化合物の使用。
15. 配列RGD（Arg-Gly-Asp）を含有するペプチド様化合物の合成における、請求項１４による使用。
16. 一般式（II）
    

    

    （式中、
    −Ｒ₃は、ベンジル、置換ベンジル、アリル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、低級アルキルから選ばれ；
    −ｎは、０、１、２から選ばれる数である）
    で表される、配列RGD（Arg-Gly-Asp）（アルギニン-グリシン-アスパラギン酸）を含有するペプチド様化合物（塩、ラセミ体、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体、又はそれらの混合物を含む）。
17. 低級アルキルが、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基である、請求項１６記載の化合物。
18. ｎが１であり、Ｒ₃がベンジルである、請求項１６記載の化合物。
19. ｎが２であり、Ｒ₃がベンジルである、請求項１６記載の化合物。
20. Ｒ₃がアリルである、請求項１６記載の化合物。
21. Ｒ₃がヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルである、請求項１６記載の化合物。
22. 請求項１６記載の化合物を製造する方法であって、次の工程：
    −請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物のカルボキシル基の化学選択的脱保護化反応、及び適宜に保護され、かつ予め調製されたジペプチドArg-Glyとの縮合反応；
    −アザビシクロアルカンのアミン基の化学選択的保護化反応、及び続く適宜保護化されたアスパラギン酸との縮合；
    −エステル交換反応によるグリシンの転化、続く、グリシンの保護基及びアスパラギン酸のアミン基の同時除去；及び
    −縮合剤によって媒介される分子内環化、及び続くアミノ酸の側鎖の保護基の脱保護化
    を包含することを特徴とする、化合物の製法。
23. アザビシクロアルカンのアミン基の脱保護化を、触媒水素化によって達成する、請求項２３記載の製法。
24. グリシンの転化を、メチルエステルのベンジルエステルへのエステル交換反応によって達成し、続くグリシンの保護基及びアスパラギン酸のアミン基の除去を、触媒水素化によって達成する、請求項２２記載の製法。
25. インテグリン阻害剤としての、請求項１６記載の化合物の使用。
26. αvβ3及びαvβ5インテグリンの阻害のための、請求項２５記載の使用。
27. 血管形成を阻害するための薬剤としての、請求項１６記載の化合物の使用。
28. 転移した腫瘍の処置における腫瘍起源の病的な状態、網膜症、急性腎機能障害及び骨粗しょう症の治療における薬剤としての、請求項１６記載の化合物の使用。
29. 「リバース−ターン」誘導物質としての、請求項１６記載の化合物の使用。
30. 薬剤の輸送及び放出のためのメディエーターとしての、請求項１６記載の化合物の使用。
31. 請求項１６記載の少なくとも１つの化合物を、調剤学的な見地から許容されるビヒクル及び／又は賦形剤との混合物として含有することを特徴とする、医薬組成物。
32. インテグリン阻害剤としての、請求項３１記載の医薬組成物の使用。
33. αvβ3及びαvβ5インテグリンの阻害のための、請求項３１記載の医薬組成物の使用。
34. 血管形成阻害剤としての、請求項３１記載の医薬組成物の使用。
35. 転移した腫瘍の処置における腫瘍起源の病的な状態、網膜症、急性腎機能障害及び骨粗しょう症の治療における、請求項３１記載の医薬組成物の使用。
36. 薬剤の輸送及び放出のためのメディエーターとしての、請求項３１記載の医薬組成物の使用。