JPS6183198A - 新規アミノ酸化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化学化合物、それらの製造、これらの化
合物を含有する組成りおよびそれらの医榮としての使用
に関する。

β−アドレナリン作用性遣ｆＲ活性をボす化合物は、た
とえば米国特許第５．７　Ｌｌ　５．９０７号明細書に
記載されているように、高血圧症の治療に広く使用され
ている。南血圧の処置に使用されているもう一つの種類
の薬剤は、たとえばヨーロッパ時計ｇＰ０　０１２　４
０１Ａ１明細書に記−されているよ５なアンギオテンシ
ン変侠性＃素（ＡＣＩＩＣ）の阻害剤である。本発明者
は現時点で、同時的にβ−ｊｌ！＋Ｍｒ剤およびＡＣＩ
Ｂ阻害剤である化合物が高血圧およびその他の症状の処
置および予防に特に有用であると１ｇじている。

本発明により、篤くべきことに１下記に定義するとおり
の式（１）の化合物およびそれらの生理学的に計容され
５る塩がβ−ａＷｒ活性およびＡＣＫ阻害活性の両方を
示すことが見い出され友。

式！ において、ＱおよびＱ１〜Ｑ８はそれぞれ水素およびＣ
】〜番アルキルから選ばれ； Ａは式−（ＣＯ）ｃ−（Ｎｑ’）ａｌ−（ｃＨｔ）、−
の基であり、ここでｋおよび瓜は両方ともにゼロである
か、または両方ともに１であ１７、ａは１〜６であり　
ｑ９は水素およびｃｌ＋４アルキルから選ばれ、そして
−（ＣＨ官）ｎ−基のいづれかはそれぞれ、場合により
１個ま九は２個のＣ】−４アルキル基により置換されて
いてもよい： ＢはＣ】−６アルキル基であり； Ｅおよび２はそれぞれカルボキシおよびその誘導体から
選ばれ； Ｄｔ工水素であるか、または場合によりアミノ基で置換
されていてもよい０１〜６アルキル基であつ；（Ｘ）　
ｋ工ベンゼン環であるか、ま几はナフチルあるいはイン
ドリル環系であって、これらの基のいづれもが場合によ
りいづれかの部位で、１個または７！個以上のＣ】〜４
アルキル（この基はそれ自体が場合により１個または２
個以上のＩ〜ロデン原子で置換されていてもよい）、０
１〜４アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、カルボキシ
、Ｃ】−４アルコキシカルボニルおよびヒドロキシから
独立して選ばれるｒｆＬｍ基により＃ＩＩｔ換されてい
てもよい：そして −Ｎ　Ｙはピロリジニル、オキサゾリゾニルまたはチア
ゾリジニル環、あるいはインドリニル、キノリニルおよ
びテトラヒドロキノリニルからＡｔｆれる環系である。

式（１）はまたその生理学的に許容され５る塩を包含す
る。

゛本発廟はま上式（１）の化合物の生理学的に許容され
ない塩も包含し、これらは式（１）の化合物およびそれ
らの生理学的に許容されつる塩の製造における先駆体と
して使用できる。

ｔｉｌ−ましくは、Ａの定義において、ｎ　ｋ！２〜４
、符に４である。Ｂは自〜４アルキル基、すなわちメチ
ル、エチル、ｎ−ゾロビル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチルまたはｔ−ブチル基を表わすことができる
。Ｅおよび２の定義におけるカルボン散誇導体としては
、エステル、特にベンジルおよびＣ３−４アルキルエス
テル、ヒドロキシメチレンおよびカルバモイルを包含す
る。

竹に好ましい式（１）の化合物およびそれらの生理学的
に許容されうる塩は（Ｘ）がインドリル環系を表わす化
合物である。

別々に１＃杵請求の範囲に記載されているか、ま几は下
記に示す狭い群の定義の相互の、あるいは別の群の定義
とのいづれかの組合せでありうる狭い一群の式（１）の
化合物およびそれらの生理学的に許容され５る塩を下記
に示す： （１）ＱおよびＱ１〜Ｑ８が全て水素であり、（Ｘ）が
置換されていない基であり、Ａが式 ％式％ びｆｌは前記定義のとおりであり、ＱＱは水素であり、
そして−（ＣＨＩ）。−基はいづれのＣ】−４アルキル
基によっても置換されていなｔ／１）の基を表わし、Ｂ
が自−４アルキル基であり、ソｌ、チーＮ”Ｙがピロリ
ジニル、オキサゾリジニル１７ｊはチアゾリゾニル環ま
友はテトラヒドロキノリニル環系である化合物および塩
：ｔｉｌｌ　　Ａの足犠において、ｋおよびｎが両方共
にゼロである化合物および塩； （ｉｉｌｌ　　Ａの定義において、ｋおよびｍが両方共
に１である化合物および塩； ｌｊ％ｌ　　−Ｎ”ＹがピロリジニルＪｊｌを表わす化
合物および塩； （ｖ）　　−Ｎ″Ｙがピロリジニル項以外である化合物
および塩； （ｖ＃　　（Ｘ）がベンゼン環である化合物および塩：
（ｖ＋Ｉ　　（Ｘ）がナフチル環系である化合物および
塩；−（Ｘ）がインドリル環系である化合物および塩： （ＩＸ）　　（Ｘ）が置換されていない化合物および塩
；（Ｘ）　　Ｂが０１〜４アルキル、特にイソプロピル
であり、そしてＱおよびＱ１〜Ｑ５が全て水素である化
合物および塩。

（Ｘ）で示されている環系がベンゼン環である場合に、
ｒＲ索原子の結合地点は置換基−Ａ−に対してオルト、
メメまたはパラ位置であることができる。（Ｘ）がイン
ドリル環系を表わす場合に、最も好ましくは、ｌ！！！
素原子は４−または５−位置に結合し、そして置換基−
Ａ−は２−ま７ｔは６−位置にある。（Ｘ）がナフチル
環系を表わす場合に、最も好ましくは、ａＩＡ原子は１
−まｆｃは２−位置に結合しており、そして置換基−Ａ
−は６−ま几は７−位置にある。

本発明による好ましい化合物の一つはＮ−１１−カルボ
キシ−５−Ｃ４−Ｃ５−イソゾロビルアミノ−２−ヒド
ロギシデロポキシ）インげ−ルー２−カルメキシアミド
〕ペンチル）アラニルゾロリンおよびその生理学的に許
容され５る塩甚びにその個々の異性体形の全ておよびそ
の混合物である。これらの異性体および混合物はここで
別々に列挙されるべきものと考えられ、従って本発明の
別々の態様として特許請求できるものである。

その他の好ましい化合物としては全ての異性体形および
七の混合物の形の下記の化合物およびそれらの生理学的
に／ｆ′４され５る塩を包含し、これらの異性体および
混合物はまたここで別々にクリ挙され５／ｂものと考え
られるべきであり、従って本発明の別々の悪様として特
許請求できるものである。

Ｎ−１１−カルボキシ−４−［４−（３−イソプロピル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）インＶ−ルー２−
カルざキシアミド］デチル）アラニルゾロリン； Ｎ−１１−カルボキシ−３−（４−（３−イソノロビル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）インドール−２−
カルビキシアミド〕プロピル１アラニルプロリン； ＋−（Ｎ−（１−カルボキシ−５−＜４−Ｃ５−インノ
ロビルアミノ−２−ヒトｑキシプロポキシ〕フェニル）
プロピルコアラニル）プロリン；１−（Ｎ−（１−エト
キシカルビニル−３−＜５−Ｃ５−イソゾロビルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ〕フェニル）プ四ビル）７
ラニル）プロリン； １−ＩＮ−（１−カルボキシ−５−Ｃ，５−Ｃ５−イソ
ノロビルアミノ−２−ヒドロキシゾロポキシ〕フエニル
）プロピルコアラニル）プロリン；Ｎ−（１−カルボ中
シー４−（５−（２−ヒトＵキシー３−イングロビルア
ミノノロボキシフー２−ナフチルコテチル）アラニルゾ
ロリン；Ｎ−（１−カルボキシ−４−（５−（２−ヒド
ロキシ−６−イソ！ロビルアミノゾロポキシ）−１−ナ
フチルコテチル）アラニルゾロリン：Ｎ−（１−カルざ
キシ−４−（４−（２−ヒドロキシ−３−インゾロビル
アミノプロポキシ）−１−ナフチル〕デチル）アラニル
ゾロリン：Ｎ−［カルボキシ−（５−（２−ヒドロキシ
−６−イツデロビルアミノダロ４キシ）−２−す７？ル
〕メチルＩアラニルノコリン： Ｎ−１１−カルボキシ−２−［４−（２−ヒドロキシ−
６−インゾロビルアミノプロポキシ）インドール−５−
イル〕エチル）アラニルゾロリン；Ｎ−（１−カ／ｌ／
ボキシー３−（４−（２−ヒドロキシ−３−インゾロビ
ルアミノプロポキシ）イｙドールー５−イル〕プロピル
）アラニルゾロリン； Ｎ−１１−カルボキシ−４−（４−（２−ヒドロキン−
６−イソプロビルアミノプロポキシ）イ、／トールー６
−イル〕フチル）アラニルプロリン：Ｎ−１１−カルボ
キシ−５−（４−（２−ヒドロキシ−６−インＩＣｌｌ
１ｌ′ルアミノプロポキシンインドール−３−イル〕ペ
ンチル）アラニルノロリン： Ｎ−（１−カルざキシ−２−（４−（２−ヒドロキシ−
６−イソｆロピルアミノゾロポキシンインドール−２−
イル〕エチル）アラニルプロリン；Ｎ−（１−カルボキ
シ−３−（４−（２−ヒドロキシ−６−インゾロビルア
ミノプロポキシ）インドール−２−イル〕クロビル）ア
ラニルゾロリン； Ｎ−（１−カルボキシ−４−（４−（２−ヒドロキシ−
６−インゾロビルアミノプロポキシ）インドール−２−
イルコテチル）アラニルプロリン：および Ｎ−１１−カルボキシ−５−（４−（２−ヒドロキシ−
３−イソ！ロピルアミノゾロボキシフインドール−２−
イル〕ペンチル）アラニルプロリン。

式（１）の化合物の生理学的に計容され５る塩としては
有償および無機酸から、蓬びに塩基から誘導される塩を
包含する。酸から誘導される塩としては酢酸塩、アジピ
ン板堰、アルギニン酸塩、アｘ）Ｒラギン酸塩、安息′
１ｌＦＴＲ塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸
塩、クエン酸塩、障脳戚塩、カンホールスルホンは塩、
シクロペンクンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデ
シル謔酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グル
コヘプタン酸塩、グリセロリ／酸塩、重硫酸塩、ヘキサ
ン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、コラ化
水素酸塩、２−とドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩
、ｉレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレン
スルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウは塩、パルモエー
ト、ペクチネート、過酸酸塩、３−フェニル−プロピオ
ン酸塩、ヒクリン酸堰、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩
、コノ・り酸塩、１石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸
塩およびウンデカン酸塩を損金する。

塩基塩としてはアンモニウム埴、ナトリウムおよびカリ
ウム塩のようなアルカリ省属塩、カルシウムおよびマグ
ネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン、並びにアルギニンおよびリジンのような
アミノ酸との塩を包含する。

４級アンモニウム塩は窒素含有基が存在する場合に、友
とえはメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド
、プロミドおよびヨーダイトのような低級アルキルハラ
イド：ジアルキルスルフェート、デシル、ラウリル、ミ
リスチルおよびステアリルクロリド、プロミドおよびヨ
ーダイトのよ５な長鎖・・ライド並びにベンジルおよび
フェネチルゾロミドのようなアラルキルＩ・ライドとの
反応により生成できる。

もう一つの態様において、本発明は式（１）の化金物お
よびその生理学的にｆｆ′４され５る塩を医薬として（
％に本例＃ｌＦＫ記載のいづれかの症状に使用する場合
の治療剤の製造を含む）使用するために、特に治療によ
るヒトま几は動物身体の処置ま几は予防方法または診断
方法において使用するために提供する。本発明の化合物
および塩はＡＣＥ阻害剤および（または）β−遍断剤が
指示される場合に使用できる。すなわち、友とえば式（
１）の化合物およびそれらの生理学的に許容され５る塩
は心臓血管系障害の治！Ｉ！　Ｋ　％特に長期および短
期の両方の為血圧症（特に高血渭レニンレベルを付随す
る高血圧症）の処置に、および一般（充血性心臓疾患の
処置または予防に使用できる。式（１）の化合物および
それらの生理学的に許容され５る塩はまたアルドステロ
ン過剰症、狭心症、緑内障および片頭痛のも置に使用で
きる。

所望の生物学的効果ｔ−５る几めに要求される式（１）
の化合物ま友はその生理学的に許容されうる塩の電は多
くの因子、たとえば選ばれる特定の化合物、意図する用
途、投与方法および投与計画によって変わることは勿論
のことである。一般に、−日薬用瀘は１　ｐＨ〜１００
　ａｌｌ　／　体重Ｑ／　Ｅｌ、たとえば５０　ｐｌｉ
　〜５０Ｎｉｌ／ｋＷ／日、ＷＫ５００μｐ〜５１’に
９／／Ｃ９／日の範囲にあるものと予想できる。

友とえば、静脈内投与ｔは、比とえば１０ｎ〜１　ｍ９
７に９であり、０．１　ａｌｌ　〜５０　ａｌｌ　／　
Ｑ１分で注入投与すると都合が艮いことがある。この目
的に壊する注入液剤は、友とえば１−当り０．ｏ１μｇ
〜１００−ＩＬ特に０．１　μ＃〜１００　μｂｅｔ有
する。投与単位膨剤は、たとえば活性成分１００Ａ９〜
１００ａ９ｔ−含有し、九とえば注射用アンプルは１０
０βＩ〜１ダを含有し、および錠剤ま几はカプセル剤の
ような経口投与単位投与製剤は、たとえば０．００１〜
５０４、特ＫＯ，０２〜２０Ｉ９ｔ’含有する。前記６
ｄ載において、生理学的に許容されつる塩の場合には、
指示重量は活性成分イオンの重置、すなわち式（１）の
化合物に由来するイオンのｘｉによるものである。

前記にあげた症状の処置または予防に使用する場合に、
式（１）の化合物およびそれらの生理学的に許容され５
る塩は化合物それ自体として使用できるが、これらは本
発明に従い医薬製剤とし″′Ｃ製剤用の杵各され５る担
体とともに提供すると好ましい。担体は製剤のその他の
成分と適合でき、しかもその受答者に対して有否でない
という意味で「許容され５る」ものであるべきことは勿
論のことである。担体は固体ま几は液体であることがで
き、化合物と単位投与量薬剤、友とえは錠剤として製剤
化すると好ましく、このような錠剤は化合物を０．０５
〜９５重１１ｋｔｓの童で含有できる。その他の薬理学
的に活性な物質もまた前記し良木発明の錠剤に存在させ
ることができる。式（１）の化合物およびそれらの生理
学的に許容されうる塩は酸、塩またはそのエステルの形
のいづれかで製剤中に配合でき、製剤は製剤構成成分ｔ
−混合することより基本的になる調剤技法で良（知られ
ている技法のいづれかにより製造できる。

製剤としては経口、直腸、局所、口腔内（７ｔとえば舌
下）、非経＃（たとえば皮下、筋肉内、皮肉または静脈
内）投与に適する製剤が包言されるが、いづれか与えら
れた場合に最適の経路は処置する症状の注貿およびｘＸ
度に、並びに特定の式（１）の化合物ま７ｔはその生理
学的に許容され５る塩の性貞に協存して変わる。

経口投与に遇する製剤はそれぞれ既定量の式（１）の化
合物ま九はその生理学的に許容され５る塩を含有するカ
プセル、カシェ、トローチｔ　７ｊ　）′！＋　′ｔ１
．剤のような分離し九単位で、粉末ま友は顆粒として、
水性液体または非水性液体中の溶液ま几は懸濁液として
、水中油型エマルジョンとして、あるいは油中水型液体
エマルションとして提供できる。このような製剤は調剤
方法のいづれかにより製造できるが、全方法が化合物を
１櫨または２種以上の付属成分を構成する担体と組合せ
て一緒にする工程を包含する。一般に、これらの製剤は
化合物を液体のま之は微細に粉砕した固体担体、あるい
はそり両刀と均一に萱に混和し、次いで必要に応じて生
成物を所望の形に成形することにより製造する。−例と
して、錠剤は化合物の粉末文几は顆粒を場合により１櫨
ま友は２種以上の補助成分とともに圧縮または成型する
ことによりＪＡ−Ｉｋできる。

圧縮錠剤は場合により結合剤、ＭｒＷ剤、不活性稀釈剤
、表面活性剤または分赦剤（１植または多植）と混合し
た、粉末または顆粒のような自由流動形の化合物を適当
な機械で圧縮することにより製造できる。成１１錠剤は
不活性液体稀釈剤で湿らせた粉末状化合物を適当な機械
で成型することにより製造できる。

口腔内（舌下ン投与に適する製剤は風味付加し九基材、
通常ショ糖およびアラビヤゴムまｔはトーテがカントゴ
ム中に式（１）の化合物またはその生理学的に許容され
５る塩を含むトローチ剤およびゼラチンおよびグリセリ
ンあるいはショ糖およびアラビヤゴムのような不活性基
材中に化合物を含むパステル剤を包含する。

非経腸投与に適する本発明の製剤は通常、式（１）の化
合物ま几はその生理学的に許容され５る塩の殺菌水性製
剤を含有し、この製剤を１対象受容者の血液と等張にす
゛ることが好ましい。これらの製剤は静脈内投与すると
好ましいが、投与はま友皮下または助内内あるいは皮肉
注射により実施することもできる。これらの製剤は化合
物を水と混合−仄いで生成物を殺菌し、血液と等張にす
ることにより都合よく製造できる。本発明による注射用
製剤は一般に、活性成分０．１〜５！量／ｆｉ［童チを
含有する。

直腸投与に通する製剤をｉ単位投与量生薬として提供す
ると好ましい。これらの製剤は式（１）の化合物１１工
その生理学的に許容され５る塩を１櫨ま几は２ａ１以上
の慣用の固体担体、友とえばカカオ廟と混合し、次いで
生成する混合物を成形することにより製造できる。皮膚
に局所通用するに適する製剤は好ましくは軟膏、クリー
ム、ローション、ペースト、デル、スジレイ、エアゾル
ま几は油の形をしている。使用できる担体としてはワセ
リン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール
およびその組合せを包含する。活性成分は一般に組成物
の肌１〜１５重量／重菫チ、几とえば約０．５〜約２％
の一度で存在する。

式（１）の化合物およびそれらの生理学的に許容されう
る塩はいづれか都合のよい方法で製造で木本＠明に従い
、几とえは下記に記載する方法のいづれかにより製造で
きる。特に、式（１）の化合物およびそれらの生理学的
に許容され５る塩はペプチド化学の技術で標準的な方法
のいづれかにより製造でき、この方法は式（１）の化合
物を一緒になって形成し℃いるアリール部分、アミノ（
ヒドロキシ）アルコキシ側鎖およびアミノ酸ま友は七の
誘導体をいづれか所望の順序でカップリングさせること
を包含できる。−例として、アリール部分、側鎖および
アミノ酸まｔはそれらの誘導体をいづれかの順序でカッ
プリングさせて２つの別々の化学物質を形成し、最終工
程として（この工程を我我は本発明の態様として特許請
求できる）、これらを次いでカップリングさせて式（１
）の化合物ま友はその先駆体を形成し、場合により、先
駆体化合物を式（１）の所望の化合物に変換しくこの変
換はま九本発明の態様として特許請求できる）、次いで
場合により、所望ならば、式（１）の化合物を別の式（
１）の化合物に変換する工程およびまた場曾により、所
望ならばこのようにして生成された式（１）のいづれか
の化合物ｔその生理学的に許容され５る塩に変換する工
程を行なうことができることが認められる。

従って、本発明により、化合物Ｒ１を化合物Ｒ１と反応
させることを含む式（Ｉ）の化合物またはその生理学的
に許容されうる塩の製造方法が提供される。この方法に
は下記の場合がある二（ａＪＲ”が式（ＩＩ） Ｒ−（Ｘ）　　　　　　　　　（１） の化合物の反応性誘導体を表わし、そしてＲ′が式（１
） の化合物ま７ｔはその反応性誘導体を表わす場合：また
は （ｂ）　　Ｒ”が式（ＩＶ） の化合物の反応性１１＃尋俸を我わし、そしてＲ′カ一
式（Ｖ） の化合物の反応性誘導体を表わす場合；また蚤１（。）
　　ｕｌが式（Ｖｌ） の化合物まｙｃは七の反応性誘導体を表わし、そし′Ｃ
Ｒ′が式（Ｖｌｌ） ＼Ｅ の化合物を表わす場合。

前記式（川）〜（■）の化合物において、・Ｒは式（■
） の基七弐わずか、あるいはＲは基（Ｘ）上の反応性置換
基を表わし、そして式（Ｉｆ）〜（■）において、ｆ１
％　ＱＮ　０１〜９ｇ、Ａ、ＢＳＤ、ｌＪ　　−Ｎ　Ｙ
、（Ｘ）および２は前記足義のとおりであり、場合によ
り、式（１）〜（■）の化合物のいづれかおよび式（■
）の基はその保護されている形のものを包含する。

前記工程に続いて、所望により下記の任意の反応の１つ
または２つ以上をいづれか所望の順序で行なう二 （１）　　化合物Ｂ、Ｌとがとの反応の生成物が式（［
）の化合物の先駆体である場合に、生成物売躯体を過幽
な反応剤（１植または多種）で処理しおよび（または）
適当条件に処理することにより、次いで式（１）の化合
物を生成させる； （ｉｌ）　　このようにして生成された式（１）のいづ
れかの化合物を式（１）の別の化合物に変換する：およ
び （２））　生成され九式（１）のいづれかの化合物をそ
の生理学的に許容され５る塩に変換する。

式（１）〜（Ｖｌ）　において、これらの式のいづれか
の化合物の反応性誘導体なる用語は１個ま友は２個以上
の反応性基により置換されている化合物、および（また
は）その１個または２個以上の基が１個または２個以上
の反応性基により置き換えられている化合物を包含する
。

前記および本明細督全体における式（１）において、中
間体の式〔たとえば下記で“式（Ｘｌｌ）　、（ＸＸ）
、（ＸＸＩ）　、（ＸＸＩ）　オヨび（ＸＸＶ）　Ｉｃ
見うｔｔ　ル）　ノー　（ＣＨｚ　）ｎ−基形成部分は
いづれも、それぞれ場合により１個まｔは２個の０１〜
４アルキル基により置換されてい【もよい。

前記の任意の反応（１）〜（２））は本発明のもう一つ
の態様を構成するものであり、本発明でそれぞれ、ある
いはいづれかＰＩＴ頃の組合せで瞬許請求できる。

任怠の反応（出工式（１）の化合物に対応する先駆化合
物がその中の１個ま几は２個以上の基が適当な保袋基で
保幽されている以外は式（１）の化合物と同様である場
合を包含し、この場合の反応は保護基を脱離させて所望
の式（１）の化合物が生成されるような条件下に先駆体
化合物をさらすか、または先駆体化合物をこのように作
用する反応剤（１億まえは多植）と反応させることを包
含すムペゾチげ化学の方法特に適当な活性化基および保
護基の詳細および前記方法に適する反応条件の詳細は下
記の文献に見い出すことができる。これらの文献は純粋
に一例としてあげｔものであり看独占的またはｍ１１１
限的なものと解釈されるべきではない。

ａ）シュローダ−ら（５ｃｈｒｏｄｅｒ　ａｎｄ　Ｌｕ
ｅｂｋｅ　）によるデペプチド（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ　）　；アカデミツク出版社（Ａｃａｄｅｍｉｃ　
Ｐｒｅｓｓ　）　（１９６５年）。

ｂ）ベリーンら（Ｂｅ１ｌｅａｎ　ａｎｄ　Ｍａｌｅｋ
　）によるジャーナルオデアメリカン　ケミカルソサエ
ティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　ＳＯＣ，）　９　Ｑ
、１６５貞（１９６８年ン。

Ｃ）チック（Ｔｉ１ａｋ　）によるテト２ヘドロンレタ
ース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｓｒｓ　）、
８４９貞（１９７０年）。

ｄ）　　ペイヤーマン（Ｂａｙ＠τｍａｎ　）によるヘ
ルプ。

キミ、アクタ（Ｈｏ１ｙ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ　）
　、５６．１７２９頁（１９７３年）。

ｅ）スチュワートら（Ｓｔｅｗａｒｔ　ａｎｄ　Ｙｏｕ
ｎｇ　）によるノリドフェースペダテドシンテシス（５
ｏｌｉｄＰｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｇ　）　；フリーマン社出版（Ｗ、　Ｈ，Ｆｒｅｅｍ
ａｎ　ａｎｄ　Ｃｏ、）　（１９６９年ン。

ｒ）　　メソーゾンデ〃オルガニツシエンケミエ（ｈｔ
ｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃ
ｈｅｍｉｅ　）　（ホーベン−グイＡ／　（Ｈｏｕｂｅ
ｎ−Ｗｅｙｌ　）　、４版、１５巻、［シンテーゼホン
ペプチデンＪ　（８ｙｔｈｅｓｓ　ＶａｎＰｅｐｔｌｄ
ｅａ　）、第１章および第２章（デオルグチーメ出版社
）（１９７４年）。

ｇ）「デペプチド：アナリシス、シンテシス、バイオロ
ゾイＪ　（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　Ａｎａｌｙ
ｓｉｇ　。

ＳｙａｔｈｅｓｉＢｌＢｉｏｌｏｇｙ　）、グロスら（
（）ｒａｇｓ　Ｅ。

ａｎｄ　Ｍｅｉｓａｈｕｆｅｒ　Ｊ、　）編、１〜４巻
（アカデミツク出版社）（１９７９年）。

ｈ）　　Ｉペプチツドニシンテセス、フィジカルデータ
Ｊ　（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｐ
ｈｙｓｉｃａｌＤａ　ｔａ入ボルタ−ら（Ｖｏｅｌｔｅ
ｒ　Ｗ、　ａｎｄ　Ｓｃ−ｉｄ−ｇｉＳｃ−１ｄ−Ｌ　
）著、１〜６巻（デオルグ・チーメ出版社ン（１９８５
年）。

１ン　アサ−トンら（Ｂ、　Ａｔｎ８ｒｔ＊ｎ、　Ｍ、
Ｊ、　Ｇａ１ｔ、Ｒ。

Ｃ，５ｎｓｐｐａｒｄ　ａｎｄ　Ｂ、　Ｊ、　Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ　）によるバイオオルガニツクケミストリイ（
ＢｉｏｏｒｇａｎｉｃＣＭｍ、）、１９７９．８．３５
１〜５７０員。

Ｊ）シェパード（Ｒ，Ｃ，５ｈｅｐｐａｒｄ　）による
ケミストリイ　インプリテン（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌ
ｎ　Ｂｒ１ｔａｉｎ）、１９８３．４０２〜４１４頁。

ｋ）アサ−トンら（Ｂ、　Ａｔｈｅｒｔｏｎ、　１ｌｉ
ｉ、　ＢｒｏｗｎａｎｄＲ，Ｃ，５ｈｅｐｐａｒａ　）
　Ｋよるゾエイ、シー、工ｘ。

ケミ、　：Ｉ　Ａ　（Ｊ、　Ｃ，８，Ｃｈｅｗ、　Ｃｕ
ｍｍ、　）、１９８１１．１１５１〜１１５２貞。

１）グリ−ｙ　（Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｓｅｎｅ　）による
ゾロテクテイテクルーゾメインオルガニツク　シンテシ
ス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｕｕｐａ　ｉｎ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ−８１Ｂ）、ライレイ出版社
（ｗｉｌｅｙ　）、＝ｚ−ヨーク（１９８１年）。

ｍ）パレット編（Ｇ、Ｃ，Ｂａｒｒｅｌｔ　、　ｇｄ、
）　、ｒデケミストリイアンドバイオケミストリイ　オ
デデアミノアシドｊ　（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　
ａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅ−ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　
ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓ　）、第１版、シャプマンアン
ドホール出版社（Ｃｈａｐｍａｎ　ａｎｄＨａｌｌ　）
、（ロンドンおよびニューヨーク）、（１９８５年）。

ペグチド化学で慣用であるように、使用する反応剤およ
び反応条件に従い、異なる反応段階における選択的保護
基脱離ができるように、分子の異なる基に異なる保護基
を同時的に使用できる。すなわち、−例として、保護基
ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）およびＴＢＤＭＢ　
（ｔ−プチルゾメチルシリル）は塩酸のような強酸で、
好ましくはメタノールのような過当な浴媒中で処理する
ことにより除去できる。保護基２（ベンジルオギシカル
ボニル）＆エバラジウムー炭素上で、好ましくは酸性条
件下に、メタノールのような溶剤中で水素疹加により除
去できる。前記基Ｅおよび２について定義されているよ
５なカルメキシ基を保護する必要がある場合に、これは
ｔ−ブチルエステルのような相当する単純なエステルの
形成により行なうと好ましく、この保護基の除去は酸加
水分解により実施できる。

任意の反応（υはまた、式（１）の化合物に対応する先
駆体化合物において、Ｒが基（Ｘ＞上の反応性置換基（
ま几はその保護され几形）を表わす場合を包含し、この
場合の反応は生成物を式（鴇）の基が基（Ｘ）上に置換
されるように作用する反応剤（１４１１ま几は多４）で
処理することを包含する。

この場合に、Ｑが水素である式（１）の化合物を製造す
るには、反応性置換基はヒドロキシであることができ、
このような先駆体化合物を式（ＩＸ）（式中ＱＡ〜ｑＪ
裏前記定義のとおりであり、ｐｈはフェニルを表わし、
そしてＸ″はメシルのような過当な脱離性基である）の
化合物と反応させる。

反応は塩基性条件下に行ない、次いで三フッ化酢酸のよ
うな過当な反応剤を用いて保護基除去／開環を行なわせ
る。

別法とし℃、反応性ｌｔ置換基式（Ｘ）（式中ｏｈ　、
、、　ｏｈは前記定義のとおりである）の基であること
もでき、この場合の反応剤は適当なアミンである。反応
はジオキサンのような適当な溶媒中で加熱することによ
り実施すると好ましい。

本発明のｍ一様として、任意の反応（１）の一部分とし
ての項ま九は環系（Ｘ）上に式（Ｖｌ）の基を置換する
代りに、均等な置Ｐ！を式（１）の化合物およびそれら
の生理学的に許容されうる塩の全合成工程の間のいづれ
か過当な段階で行なうことができることが認められる。

特に、この置換は式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物につ
いて前記し几方法のどちらかの後に実施できるが、先駆
体化合物がＲが反応性置換基（またはその保護されてい
る形）ｔ−表わす式（１）の化合物に相当する化合物で
ある場合に哄Ｒが反応性置換基（まｔはその保護され几
形）である基Ｒを含む相応する中間体ｔ−使用する。

この目的に適する中間体の例には、式（ＸＩ）　、（Ｘ
Ｉλ（ＸＶ）　、（ＸＶＩ）　、Ｃ豆）　、（ＸＸＩ）
　、（ＸＸＶＩＩ）　オヨヒ＜ｍ）　Ｋ　！　ｌ）下記
で示される化合物である。適当な処理は場合により、保
護および（または）必要な場合に保護基昨去の１ま友は
２以上の工程を任意に必要とする。

任意の反応（１）はさらにまた、２がエステルを表わす
式（１）の化合物を、２がカルバモイルを表わ丁式（１
）の相当する化合物と過当なアルコールとを、＃ｌ触媒
、好ましくはアンバーリスト（／ｕｎｂｅｒ−１ｙｓｔ
）　１５のようなイオン交換タイプの触媒の存在下に反
応させることにより生成させる場合を包含する。

任意の反応（ＩＩ）　を家代（１）の化ｆ物において、
Ｅおよび（または）２がカルざキン基ｔ−ａゎす場合に
、Ｅおよび（ｆ友は）２がカルボンｒＲ紡導体を表わす
相当する化合物に、九とえばこの化合物を適当なアルコ
ールで硫酸のような適当な酸の存在下に処理することに
より変換する場合を包含できる。

任意の反応（１）はま７ｔＥおよび（またを工）２がカ
ルボン酸誘褥体を表わす式（１）の化合物を、Ｅおよび
（または）２がカルざキシ基１に表わす相当する化合物
に、九とえばこの化合物を、たとえば水酸化ナトリウム
の存在゛で塩基性条件下におけるように加水分解するこ
とにより、変換する場合を包含する。

任意の反応１）はこのようにして生成され定式〇）の化
合物ｔ−適当な鉱酸または有機酸と反応させることｔ−
包含できる。

本発明による前記方法を特別の一群の反応に分けると、
下記の方法を包含する： （４）　ｋおよびｍが両方共に１である武（１）の化合
物ｔＩ：製造する場合の前記反応方法（Ｒ７の好ましい
方法とし℃、式（ＩＩ） Ｒ−（ＸＪ　　−１”　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　（Ｊｉ〕〔式中Ｒおよび（幻はそれぞ
れ前記定義のとおりであるか、または適切な場合にその
保ｌｉされた形であり、そしＣＲ３はカルボキシｌたは
カルざンａ誘尋体である〕の化合物を式（２）フ（式中
”１％　Ｄｓ　Ｘ１Ｚｓ　Ｑ６〜−＃　ヨヒ−１ｔｆ。

それぞれＢＨ絋鉱龜のとおりであるか、ｌたは適切なｊ
ｉ６台に、その保護された形であり、そしＣＲ４は入−
ＮＨＨ３Ｏ基′Ｉｋ：衣わし、ここでＱ９は前記定義の
とおりであるンの化合物と反応させる；＠）　前記反応
方法（１）Ｊの好ｌしい方法として、式％式％［） 記定義のとおりであるか、ｌたは過切な揚台に、そめ保
＆された形であり、セしＣＲ６は式（Ｍ）の定義におい
て後記に定義するとおりである〕の化合物を式（ｘＩＶ
） 〔式中り、３％　Ｑ”Ｍよび−Ｏはそれぞれ前に足−の
とおりであるか、ｌだ＆′Ｌ４切な場＆に、その保＠＠
レタｉｂテｔｏす、ソＬ”ＣＲ’　Ｃ武（Ｘｌｌ［）中
の）およびＲ６り一方は式−ＮＨＱ　”の蕪であり、他
方は脱取性基である〕の化合物と反応させる；切　前記
反応方法０の好筐しい万床とじ工、前記定義のとおりで
ある式（１７）の化合物をｒｒ記定義のとおりの式ＣＶ
Ｕの化合物とを反応させる；Φｌ　前記任意の反応（υ
の好葦しい反応とし工、式〔式中ＲＮ　　＜１）、ム、
Ｅおよびｑ６〜ζ８はそれぞれａｉｌに定義のとおりで
あるか、オたは適切７１場会に、その床層された形であ
り、そしてＲ７および一υはそれぞれＤおよび一υにつ
いて繭−に定−した基およびその不飽和形から選ばれる
が、但し少なくとも一方は不飽和形であるノリ化合物を
還元する：および （ト）Ｊ　Ｑ６およびｑγ、あるいはｔａｉｌが氷菓で
ある式（、、ｌ）の化合物を＃１造する場合の前記任意
の反応＜１）のも５一つの好ｌしい反応とじ℃、式（ｘ
′ｖ１）〔式中Ｒ，（Ｘハム、工および−Ｕはそれぞれ
前記定義のとお９であるか、ｌたは点切な場合に、その
細論された形であり、セし”ＣＲａは式ｔｘｖｖの基 ｑ＠ （式中Ｚ、ＤおよびＱｌｌは屑配足訣のとおりである］
、ｌたは式（ＸＶＵり基 （式中’５ｓＱ６およびＱ？は前戯定幽のと８９であり
、そしてＲａは水素をＨｆｌ　ｍｕ記足義のと８９の基
りと１η徐であって、１餉の水素が欠落し℃いて−ＮＱ
’−Ｃ−基に二重結＆によりＭ会し工いる以外はＤと同
一の式を有する）である〕の化合物ｆｆｔ光する； 便）　２がカルバモイルを表わ子犬（１）の化合物を製
造する場合の前記任意の反応（１）のさらにも５一つの
好ｌしい反応は式（ＸＩ［） 〔式中Ｒ，（幻、ム、Ｄｓ　Ｅ１ＧＬ’〜ｑ８およびた
は處切な場合に、そり保１ｉされた形であり、そし１Ｑ
１０は過当なカルバモイル先駆基である〕の化合物を、
このカルバモイル先駆基をカルバモイル４に変換する作
用をする反応剤（１種ｌたは多植−で処理する； でし１任惠に所望により、前記任意の反応（Ｉｊ〜佃Ｊ
の１つ’！　７．：は２つ以上、あるいは過切な場合に
、これらの任意の反応のさらに１つｌたは２つ以上を、
いづれか所望の叡序で竹な５゜ 反応に）はりセミ化を抑制するために１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ　Ｊの存在下に、塩化メチ
レンまたはＤＭＩＦのよプな過当な＃Ｉ媒中で減じられ
た温度、たとえは−１５゛Ｃ〜０℃の範囲の温度、ある
いは適切な場合［、！１ｌｉｌでの温度でシシクａへキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣＩ　）を使用し１行な５と
好ｌしい。このよ５な反応定式を以後、ＤＣＣ工／　ｌ
１ＯＢ？条件と称することにする。

反応（２）は塞温におい工、あるいは過切な場合に、加
熱しながら、ククロルメタン筐たはＤＭＦのよ５な２！
ＩＩ当な溶媒中で何なうと１ｋｔ遺しい。

反応（ＣＪはＤＣＣ工／ＨＱＢτ条件で行なプか、ある
いはペノテド化学の歯業者によく知られている技術であ
る１台無水物カップリングにより、たとえば歳中間体を
イソグチルクロルホーメートおよびＮ−メチル七ルホリ
ンと反応させ、久いでアミン中間体と反応させることを
含む方法により行な５と好ｌしく、こり反応は減じられ
たｍ度、たとえば−１５°０〜−２５℃の温度で行なつ
工、ラセミ化ｔ″最少にすると好ｌしい。

反応Φ）は炭素上パラジウムのよプな適当な触媒上で、
たとえはメタノールのような適当な溶媒中で水素龜加に
より行なプと好ましい。

反応ΦＪにおい℃、式（、ＸＶ）の化合物の好ｌしい一
群はＲ８が式（ＸＶＩ）の基であり、そしてＲ９がＣＨ
。

を表わ子犬ｔＸｒ１）の化合１である。Ｅ　（ＸＶ）の
化合を１する撫をネわ１化合物である。

反応−ハエまた、たとえは前項に記載した方法くより水
系画一により実施すると好電しい。この反応で、ｔ、（
ＸＶＩ）の中間体はそり場で主成でさくたとえは恢配す
る方法によるノ、式（ＸＩＪの化合物に柁い工、蕪Ｒ８
が式（ＸＶＩ（但しｑ８は水素を表わ丁）の化合物であ
る場合には、式（１）の麺はまた共鳴形態（ＸｔＭムノ （式中りおよび２はそれぞれ繭配定龜のとおりであるか
、または適切な場合に、その保Ｎされた形である〕を有
することができ、そし″ＣＣＨ８が式（Ｘ［）　（但し
Ｑ？は水素を表わ丁）を有する場合には、基（ＸＶＬ）
はｌた共鳴形層（Ｘν■ムノ（式中り、Ｚおよびｑ６は
それぞれ回記定義のとおりであるか１１たは塩切な場合
に、その保姦された形である〕を有することができる。

反応ＬＦＪは、たとえはＱＩＯがシアンである式（冠）
の化合物の加水分ｓを含むことができる。このような加
水分層はｌｋ［水分層により、たとえはメタノールのよ
５な過当な溶媒中で基数のような過当な蝕鉱散中で酸加
水分解により行な５と好ｌしい。

３１法とじ工、反応ンλはＱＩＯが適切なカルボニル誘
４体である式（Ｘ［Ｊの化合物とこりカルボニル誘４体
のアミノ化を行な５作用をする１ａｌたは２６１以上の
過当な反応剤との反応を包言できる。

従つ工、たとえは、Ｑ、１０がエステルまたは酸りａリ
ドのような活性化されたカルボニル基を戎わ丁場曾に、
式（ＸＪＩ）の化合物をアンモニアと、好ｌしくは水江
条件下に反応させることかでざる。このカルボニル畿４
座がカルボキシである場合に、式（Ｘ幻の化曾ｗを相当
する活性化され℃いる戚の住成を汀なり作用をする反応
剤で、エステルおよび献クロリドとの反応につい℃前記
したよ５なＡ尚な反応剤の存在下に錫塩するか、ｌたは
処理後にこりよプな過当な反ムム剤と反応させることが
できる・ 相当する活性化された改の生＆を行な５作用をする反応
剤はオキシ塊化リン、三塩化リンまたは五塩化リンのよ
５なリンハライド、オキシクロリドのよプなリンオキン
ハ２イド、無水三７ツ化酢酸、アルキル−（たとえはエ
テルーノクロルホーメートあるい會工尚巣者にとつ１目
明であるいづれか過当Ｔｔ　ｈ、　ｋｎ卸」であること
ができる。このような反１ｆｌＪの夕ＩＩ卒はホーベン
ーグエイルの前記参考文献（ｆ］、ｊ１％１章、２９負
ＫＡい出させる。好適には、この反応はトルエンのよ５
な適当な溶剤中で、鼠ましくはジメチルホルムアミドの
ような通轟な触媒の存在下に実施できる。別法とし℃、
この反応はアンモニアのよ５な弱い、または揮発性の塩
基と、好鷹しくは加熱し℃、反応させることにより５Ａ
Ｎすることもできる。このよ５な反応はア７モニア蒸気
′４を便用し毛、ｌたは脱水剤の存在下に７７七ニアを
その場で使用することにより過当に実施できる。

反応ｇ３Ｊおよび本宍癲誉甲のいづれかにおい℃、別記
されていないかきり、＆離性基は七れ七れ、化学技術で
既知の、たとえはマーチ（Ｊ−ｍａｒａｈ　）によるア
ドバンスト　オルガニツタ　クミストリイ（門ｖａｎｏ
ｅｔＬＯｒｇａｎｉｃ　（ＪＬ＠ｊｌｌｉｊｌｔｒ７　
％　５　ａ、１９７７年、マツフグロー　ヒル社（ＭＯ
Ｇｒａｗ　ｋｌ工ｌｌ）、ニューミーク市、１８７頁に
定−され℃いるよ５な基から１４ｆＮ、でき゛る。この
よ５な脱離性基とし℃はノ１０（ｊｌｔ−ｍｕ＜はクロ
ル鷹たはデａ％ン、メチル（丁すわちメタンスルホニル
オキシノ、トシル（Ｔなりちトルエンスルホニルオキシ
）およびトリ７二−ト（丁なわちトリフルオルメタンス
ルホニルオキシ）を包含する。

本発明による全℃の方法が式（１）の化合物またはその
生理学的に許容され５４ＪｊＩの所望の個々の異性体の
表逝ｔ′向有にもたら丁ものでない場合に、最終生地管
それ自体のｌたは反応のいづれかＳ＆の良い段階におけ
るいづれか該当する中間体のどちらかのに柱体を分離す
る１樵を冨むことは明白である◎ ８Ｕ記方ぬ（５）におい又、弐０１）の化合物は前記米
１特計嶌５，７０５．９０７号明細書に記載され工いる
一収的力成に従いｍ１ｔｔできる。武ｌ）の化合物は罰
把ヨーロッパ待ｔｆ第０　０１２　．１０１号明細誉お
よびｌだヨーロッパ特許第３Ｐ０１２６９８６ム１号明
＃ｌｖに１躯り男気と一収的に四伽のカムにより装造で
ざる◎ 万成（均におい工、ムの足柄中のｋおよびｍが両方共に
１である式（ＸＩＩＩ）の化合物は前一定義のとおりの
式（盟〕の化合物を式（ＸＸＪ Ｒ’　　−（ＣＨａＪｎ−δ　−Ｒ１１（ＸＸＪ〔式中
Ｒ’、ｎ、Ｚおよびｑ６はそれぞれ前記定職のとおりで
あるか、または通切な場合に、その床層された形であり
、そし−ＣＲＩＩは所望の武（Ｘ組の化合物中のＲ５が
前記定−のとお９の式−ＮＨＱ　７Ｑ基を我わ丁場合に
を１武−ＮＨＱ？の基のｖＪｆ、謙されている基であり
、あるいはＡｌｌは所望の式＜Ｘ１ｉ）の化合物中のＨ
ａがａｍ性基な表わ丁場杜には、味　　　□！ｉｋさｈ
″Ｃいるμドｑキシ基、たとえはｔ−ブトキシのよ５な
アルコキシ基である〕の化合物と反応させ、Ｒ１１が保
護されているとドロキシｉＩｔ衆わ丁場合には、この反
ゐの生成物を、ＩｊＩｌ、謙され１いるヒドロキシ：＆
を所望の脱朧性基に変換するｒμ用をする反応剤（１＆
ｌたは多植）で地理することにより製造できる。たとえ
は、／ｙｒｉｉｔの脱燦性基がメシルである場合に、反
応生成物をクロリドのよ５なメタンスルホニルハライド
で地理できる。

ムの定義中のｋおよびｍが両方共にゼロである式（Ｘｍ
）　ｃｖ化合物ハ式（ＸＩ） Ｒ−（ＸＪ　　−（ＣＨ２）ｎ　　−Ｒ”　　　　　　
　　　　　　　（ＸＮＵ〔式中ｍｓ　　（ｘ）およびｎ
はそれぞれ前記定義のとおりであるか、または虐切な場
合に、その保護された形でａｏ９、そし−（１１ｇは通
轟な脱離性基である〕の化什物を式（褪） ＨＣ−Ｒ１３（ＸＸｉｌ） （式中Ｚ％Ｑ’およびＲ１１６エそれぞれ８１Ｔ１走幌
のとおりであるか、ｌたは通切な場合に、その保＆され
℃いる形であり、セしｉ：Ｒ１３は過当に保護されてい
るアミノ基を表わ丁）の化合物と反応させ、入いで反応
生成物を、保ｍｇれ℃いるアミノ基から保畠基を脱ｌｌ
ｌ！させる作用をする反応剤（１徳ｌたは多植）で地理
し、および式＜Ｘｍ）の所朧の化合物中のＲ５が脱離性
基な表わ丁場曾には、保護基を除去した生成物を１その
アミン麺を脱離性基に変換する作用をする反応剤（１植
ｌたは多植ンと反応させる。−ガとし℃、株数され工い
るアミノ基ＨＬ３が式ＰｈＣＨ−Ｎ−Ｃ式中ｐｈ　を工
フェニル′Ｊｋ衆わ丁〕の基である場合に、適当な塩基
で処理することくよりその保護基を除去できる。廠―基
を猷去した生成物のアミン基をａｍａ基に変換する任意
の処理は、たとえはトルセット（ｊｉｉ、Ｄ、　Ｔｈｏ
ｒｇｅりによるテトラヘドロン　レタース（Ｔｅｔ、　
１ｅｔｔ、ハ１９８２年、２５．１８７５〜１８７６貝
に記載され℃いる一般的方法に従い実施″′Ｃ：きる。

ムの定義中のｋおよびｍが両方共ＩＣぜ口である式（Ｘ
ｊｌ］の化合物はｌだ、パレット＠　（Ｇ、Ｃ，＆ｒｒ
ｅｔｔ。

ＩＭ、）の前記参考文献（ｍ）の縞８章（２４６頁以後
）に＆１８畝され℃いる一般的万床のいづれかにより製
造できる。

式（■−の化ｆｔｗは手鉤なジペプチドｌたはその一般
的な＃与体であり、当業者によく知られ℃いる方法によ
り製造できる＠ 方法ｐにおい℃、ムの定義中のｋおよびｍが両方共に：
１である式（ＶＩ）の化合物は前記定義のとお９０式（
蕩ンの化合物を式（ＸＸＪＩ）（式中Ｒ４、ｎ）Ｄ、Ｚ
ｊｃｆよび（、ａ　〜ＧＬａ　ｋ工それぞれ前記定義の
とおりであるか、または−切な場合に、その保護され℃
いる形であり、そし−ＣＲ１４は保ａされ１いるカルボ
キシ基である）の化合物と反応させ、次いで１Ｒ１４の
５Ａ護基を除去することにより製造できる。

’ｊ’Ｊ　ｄｉとし℃、ムの定義中のｋｊｄよびｍが崗
方共Ｋｔ′口である式（ｖＩ）１７）化合物は前記定義
のとおりの式（１辺）の化合物でのつ工、そのムの足表
中のｋおよびｍが両方共にゼロである化合物を式（■）
Ｒ６−Ｃ−Ｒ１’　　　　　　　　　　（ＸＸＩＶ）（
式中Ｒ’、Ｄおよびｑ８はそれぞれ繭記定−のとおりで
あるか、なたは適切な場合に、その保護されている形で
あり、そしてＲ１＆は前記定義のとおりである）の化合
物と反応させ、次いで基１１４ｃｖ保ｍ基を＃＆去する
ことにより製造できる。

式（ＶＩＥ、ｌの化合物は単純なアミノ酸ｌたはその一
般的な＃４体であり、当業者によく知られ℃いる方法に
より製造できる。

方ｆ＆（ロ）におい℃、ムの定−中のｋおよびｍが両方
共に１である八ｔＸＶ）の化合物は削紀定機のとおりの
式（２１，）の化合物を式（ＸＸＶ）（式中ｎ％　”％
　Ｒ’、Ｒテ、Ｑ’　〜ＧＬ”　オよび−ＮＧはそれぞ
れ前記定義のとおりであるか、ｌたは適切な場合に、そ
のに＆され℃いる形である）の化合物と、好’ｆｆ１Ｌ
＜はＤＣＣ工／　ｌｌＯＢＴ条件下に、ｌたは混合無水
物カンプリングにより、反応させることにより製造でき
る。

ムの定義中のｋおよびｍが両方共にｔ″口である式（Ｘ
ＶＪの化合物は前記定義のとお９の式（ＸＪＩ［）の化
合物な式（ＸＸＶＩＩ） Ｒγ （式中８、（４ｔｌ、Ｈ６、Ｒ’ｊｊよび−Ｏはそれぞ
れ前記定義のとおりであるか、ｌたは過切な場合に、そ
の保級され工いる形である）の化合物と反応させること
により姻造できる。

方法−くおい℃、式（ＸＶｉＪＱ化１！ｒ智は式（豆■
ｉｌｌ Ｈ−（ｚ］　−Ａ　−Ｃ−Ｒ”６　　　　　　　　　　
　　　　　　　（Ｘ）１１１）（式中Ｒｓ　　（ＸＪ　
、ムおよび２はそれぞれ前記定義のとおりであるか、ｌ
たは進切な場合に、その保＠され℃いる形であり、そし
”Ｃ（ＩＪ　Ｒ”ａおよびＲｌｇの一方をニー１定−の
とおりの基ｑ６であり、そして他方は前記定義のとお９
の式−ＮＨＱ　’の基であるか、あるいを裏（１）Ｒ１
５およびＨｕｇは一緒になっ℃−Ｑｔ′形成しているか
のどちらかである〕の化合物を式（ＸＸ［ （式中り、Ｈおよび−Ｎ）ｋ工それぞれ前ｍｌ定義のと
おりであるか、筐たは過切な場合に、その保護され１い
る形であり、そして式＜ｘｘｖｖの定義で（υの場合に
は、Ｒ１マおよびＲム８は一緒になっＣ−０を表わしモ
してＲ１１ｌはＷｔＩ＆８定−のとおりの基りであり、
あるいは（幻の場＆には、Ｈｌａは前記定義のとおりの
式−ＮＨＱマの基でありセしてＲＡＴは前記定義のとお
りのＡＧＬ”であつ”（、ＲｌＧはＭ紀に義のとおりの
基りであるか、ｌｆｓはＲ１’ＦおよびＢＩＧは一緒九
なつ℃膚紀定義のとおりの基−Ｒ９？：表ゎ丁〕の化合
物と反応させることによりｊ１１！造できる。好鷹しく
は、この反応はトルエン、ベン七〇ン鷹たはフクロホル
ムのよ５な水−不混和性藩腺中で、ｐ−トルエンスルホ
ン散のよ５な適当な酸触媒の存在下に実施する。

方法（りにおい’ｔ、Ｑ”がシアノを表ゎ子犬（ＸＵの
化合物は武（ｍ） Ｒ−＜ｘ）　−Ａ　−ＣＨＯ（ＸＸ［Ｕ（式中Ｒ％　　
（Ｘ）およびムはそれぞれ前記定義のとおりであるか、
ｌたは通切な場合に、そのｋｈｉされ℃いる形であるノ
の化合物を前記定義のとおりの式（ｖ）の化合物と、シ
アン化水素、好’！Ｌ＜ｆ工その場で生ｆｋ、されたシ
アン化水素の存在下に反応させることにより、たとえば
式（Ｘｆｆ）の反応剤と式（Ｘｘｘ）の反応剤とをアル
カリ金属シアニド（たとえはシアン化ナトリウム’Ｅ　
ｆｓはカリクムンおよび酢改のような適当な酸の存在下
に％　Ｊｉｉ１’ｆｆｉ　シ＜はメタノールのような過
当な浴蟲中で混合することにより、製造できる。この反
応および式ＣＸＸＵおよび（λＸＸ）の中間体の製造は
シャーチル　゛オグメソード、ケミストリイ（Ｊ、　Ｍ
ａｄ、　Ｃｈｅｗ、　）、１９８５年、２８．４６４〜
４４２頁に開部されている一般的方法論に従プことがで
きる。

本殆明をここで下記の例示的Ｎによりさらに説明する。

これらの例でおよび本明細書全体をとおして、別の意味
が記４１ｃされ℃いないかぎり、温度は摂氏度（℃）で
示す。

ガ　１ テリチルアルデヒド（２４，５＆　）　、ペンシルゾロ
ミド＜５４１）、無水炭叡カリウム（１！Ｍ）およびア
セトンの６４廿物を攪拌し、５時間還流させる。浴＆ｆ
ｔ諷圧で除去し１残貿吻を鞠アルカリとエーテルとに分
配させる。エーテル／ｉ＃を水で洗浄し、乾保さゼ憤ｇ
ｌｉＱ４）　、久いで蒸発させ、生成豐を粘性油状物と
しＣ得る。生成物は放置するとゆっくり結晶化する。こ
のようにし工得られた固形物は融点：４６’Ｙ：Ｍする
。

ｂ）エチルアシドアセテート 水（２００１１ｔ）中のナトリウムアシドｔ７８１）の
溶液にエチルブロモアセテ−）（１６７ＪＩ）を、仄い
でナト２グチルアンり二クムグΩミド（０゜５ｙ）を加
える。混合物を１時間激しく攪拌し、次いで水蒸気蒸留
する。油状生成物を分離採取し、無水塩化カルシウム上
で乾燥させ、生成物１２６１（９７チノを得る。

ナトリウム（９，２ｊＩ）を無水メタノール（２７０紛
）Ｋ浴屏し、浴液を０°に冷却させる。２−ベンゾルオ
キシベンズアルデＬド（４２，４，９）とエチルアジド
アセテルト（５１，６Ｎ）との混合物な次いで加える。

０〜５°で５時間撹拌した後に、混合物を氷および塩化
アンモニウム（２０Ｊｌ）上に注き入れる。混合物をエ
ーテル（６００３１４）で抽出する。有機相を水で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇａＯ話久いで減圧下に２５°で蒸発
させる。黄１！！、固形物をキシレン（４００ａｕ）Ｋ
浴解し、得られた溶液を還流しているキシレン（２５１
１ｔ）Ｋ：２時間にわたり滴下し℃加える。浴液をさら
に１時間！にゐさせ、久いで一夜くわた９放置する。メ
チル４−ベンジルオ牛ジインドールー２−カルボキシレ
ート１９Ｊ’が得られる；融点＝１９３〜１９４°。メ
タノールから丹結晶させた試料は融点：　１９５．５゜
馨有する。

ＬＬ）メチル４−ヒドロキシインドール−２−カルボキ
シレート メタノール（１００４１ｇ）中のメチル４−ベンゾルオ
中ジインドールー２−カルボキシレート（４，２ｊ　）
および木炭上１０−パラジウム（ｕ、５Ｉ）を水素と１
時間振りまぜる。触媒を除去し、久いでｈｋｋｌｋ発さ
せる。残留物をメタノール／トリクロルエチレン（木炭
）から再結晶させ、メチＡ−４−ヒドロキシインドール
−２−カルホキシレー）　２．５　＃　（１３７チンを
無色針状物として得る；融点＝１９２〜１９６°。

６）　メチル４−（２−ヒドロキシ−６−イツプロビル
アミノツロポキシノインドーＡｌ−２−カルざキシレー
ト メチル４−ヒドロキシインドール−２−カルざキシレー
）　（６，５＆　）をジオキサン（１３，５ａｌＪＫ溶
解し、次いでｉ　Ｎ　ＮａＯＨ（５５−５−〕ｔ１次い
でエピクロルヒドリン（１３，１Ｊ９）を加える・混合
物を８０°で６時間撹拌し、冷却させ、久いでクロロホ
ルム／ジオキサン（５：１；１５０ＩＬｔンで抽出する
。水性相′Ｊｋ：追加のクロロホルム／ジオキサン（３
０ｊＥｌで洗浄し、集めた抽出液を飽和グツイン（１５
０Ｊｌｊ］で洗浄し、＆魚させ（Ｍｇ８０４八次いで義
と下に蒸発させる。残留物をジオキサン（１５ＪＬ１と
インプロピルアミン（１３ｇ］との混合物に溶屏し、溶
液を７０°で１時間加熱する。

溶液を秋比で蒸発礼法させ、残留物を１０チクエン［（
４Ｘ６０ｊｌｌｊＪで抽出する。酸抽出液をエーテルで
洗浄し、１０９に炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、次
いでクロａホ／Ｌ／ムで抽出する。りａロホルム抽出液
を乾燥させ（Ｍｇ１３０４）　、久いで減圧下に蒸発さ
せ、生成物を無色粉末とし℃侍る。収量；６．３ｊ！ｉ
融点：１４４°〜１４５°。酢酸エチルから再ｍＩＪ＆
させた分析用試料は融点：１４８°を有するＯ キシレート メチル４−（２−ヒドロキシ−５−イソプロピルアミノ
ツプｃＩポキンインドール−２−カルホキシレー）　（
４，０５＃　）　ｔ−ジメチルホルムアミド（２ａｍ）
ｔｃ紐屏し、シー迅３グチルシカルボネ−）　（３，０
３、Ｆ　）を加える。−夜装置した後に、ｓａｔ’水中
に注ぎ入れ、＃酸エチルで畝回佃出する。集めた有機抽
出液をグラインで洗浄し１乾燥させ（Ｍｇ８０４八　、
次いでＩＩｋ圧で蒸発させ、生成物を無色油状物としＣ
得る。収ｔ：５．３．？。

前工程のエステル（５，５７，９）　ｉｔエタノール（
５０ｍＪＫ＃牌Ｌ、２Ｎ　ＮａＯＨ（１３−２７１７）
　ｔ”加える。溶液を水蒸気浴上で１時間加温し、次い
で蒸発乾にさせる。残留物を水に溶解し、溶液を酢酸エ
チルで洗浄する。このアルカリ性躊液を１０ｓクエン戚
で−３にする。粗生成物を採取し、水で洗浄し、乾燥さ
せ、久いで酢酸エチルから再結ｊ２＋させ一＃ｉ巴粉末
４．８Ｉを得る；融点：８４°。

無水ジクロルメタン（１０１１４）中のＬ−７”ロリン
ｔ−ｆｆルエステル（１，７１，９）オ！ヒ）　！Ｊエ
テルアミン（１，０８，ｐＪの浴液を一２０°に冷劫さ
せ、この攪拌した浴液にジクロルメタン（５ａ）中の２
−グロモプロビオニルグロミド（２，１６１の浴液を区
いで一２０°で少しづつＷ、する。１会物′ｆｔ−２０
°で６回分閾讃拌し、区いで！ｌｉｋ鷹で温める。２相
を生じさせるに充分な酢酸エチルを加え、上部のＶ機相
を１０チクエン醗、飽和ム炭酸ナトリウム浴液、水およ
び最後ＶＣＩ１１和グライフグライン況浄する。浴液を
乾燥さ＋ｔ（ｍｇｓｏ４Ｊ　％　久いで減圧で蒸発させ
℃、生成物２．８１１に油状物としｃ得る。ＣＤＣｌ３
中でのｎｍｒスペクトル分析は１．５ＪＫメチルプロト
ン、１．８６にグチル、Ｆ’ｌ：ｌ）ンおよび２．０．
５．６６および４．４４　Ｊにｆａリンプａトンを示し
た。

無水アセトニトリル（５０ｍ）中のニゲシロン−ペンゾ
ルオキシカルボニル−Ｌ−リジンｔ−グチルエステル（
５，５６、？　）およびＮ−（Ｄ　、　Ｉ＋−２−ｆロ
モプロピオニルン〜７．−　ｆｏ　ｊ／ンｔ−グチルエ
ステル（３，０８、？　）の浴液に、粉末状ム炭酸ナト
リクム（（Ｊ、９５　＆　）　ｔ−加える。ａ合物を２
４時間、おだやかＫｍ＆させる。検層後に、７セ）＝）
Ｖ＃ｔ−＃比で除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分
配させる。有機相を水、１０％クエン酸、飽和１炭酸ナ
トリウム浴液、水および飽和グラインで洗浄する。浴液
ｔ＆胤させ（Ｍｇ”ａ）、次いで、＋１発させ、粗生成
物３．８８　、ｉｌを得る。この生成物をシリカデル〔
メルク（Ｍ＊ｒｃｋ〕５７３４Ｊ上で力ジムククマトグ
２フイによりＮ＃する。

Ｊｌ！ｔＯＡｃ　／　３ヘキプン（１：１）で溶出し工
、無色固形物５．４２１を得る。ａｍｒおよび質量スペ
クトル分析１智工Ｎ−（１（日）−１−ブトキシ力ルポ
ニルー５−ベンジルオキシカルボニルアミノベンチルＪ
−Ｄ　、　Ｌ−アラニル−Ｌ−プｑリンｔ−グチｋｌ　
エチルと一致した。このベンシル化合物４．６２＆ｔｌ
Ｏ％ＰｃＬ／Ｃｈａ　（Ｑ−５３１）　上テｌｔｏムａ
　／ｍｅｏａ　（ｉ　：　１）（１ｕ　ａｔ）中に８い
てＸ系蔽加し毛、保護晶を除去する。水嵩−川は４時間
後１こ児了丁ゐ。臨台吻をｌＩｋ鳩し一痣液を減圧で蒸
発乾象させる。々貿Ｖントリエチルアミン（５ｍ４）で
処理し、久いで酢酸エチル（２０μ）ｆｔ加える。

沈殿４を電域し、浴媒ン減圧で除去し工、房望のＮ−〔
１（リーｔ−１トキシカルボニルー５−アミノペンチル
Ｊ　−Ｄ　、　Ｌ−７２ニル−Ｌ−ｆロリンｔ−グチル
エステル３．５．１−４る。ＣＤＣｌ３中でのｎｍｒス
ペクトル分析値はその構造と一致した。

ｊ）Ｎ−＋１（ｄノーｔ−ブトキシカルボニル″″５−
（４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカフ１／ボニルーＮ−イソプ
ａビルアミノ−２−とドロキシプク４−（３−（Ｎ−ｔ
−グトキシヵルポエルー１１−イソプロピルアミノ）−
２−ヒドロキンプロポキシ」インドール−２−カルボン
＠（２９１Ｗ）およびＮ　−（１−＜Ｂ）　−ｔ−ブト
キンカル１１ぐニル−５−アミノペンチル）−Ｄ、ｘａ
−アンニル−Ｌ−フロリンｔ−グチルエステル（５１２
■ｊｔ無水ツメチルホルムアミド（４編ンに許牌し、次
いでトリエチルアミン（１１０μＬ　）　ｋＸＪえるＱ
ｂ液を０°ｌｃ檜却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（１８２ａｐ）を、欠いてシシクロヘキシルカルボ
ゾイミド（１７０ダ）を加える。澄液ｔＩ：ｐ’で４時
１！１１：に拌し、欠いで冷斌庫中で６日間放置する。

沈殿を！に去し、電液を酢酸エテル（２（ｌｃｊＪで稀
釈する。溶液を水で３Ｍ、１０％クエン酸で２回、飽和
ｉＬ炭鍍ナトリウム浴液で２回、飽和グツインで１回′
＆、浄し、次いで乾燥させる（ＭｇｄＱ４　）。

溶媒を除去し℃得られた固形物５９０ダをシリカグル上
りカラムクロマドグ２フイにより魁理する。

ＥｔＯムＣ／ヘキテン（１：１）で溶出すると、所望の
生成物４７３ダが得られる。６６０　Ｍｌ（ｇ　ｎｍｒ
および？、ム、Ｂ、＊蓋スペクトル分析憾は予想の構造
と一致した。

ン 三７ツ化酢鍍（ＩＬＩＣ１ａｇ〕、水（１５編）および
アニソール（１８ｄ）を混会し、足温に冷却させる。劇
記工４ｉ４　ＣＪ）で装造されたＩ■れ１いるペプチド
（２，１３＆）を加え、浴液を憲温で４日間放置する。

混む物を紙上で蒸発させ、残留物をエーテルと６回、丁
りｌぜる。残留物を２　ａｘ　Ｈｇで２５°にｂい１乾
保ぎせると、次孟の生成物２．ＬＩ４ｇかそのビスー三
７ノ化酢戚塩としｃ４もれる＠元素分析”　３３’（４
５’６Ｎ５０□２につい℃、計算値：　ｃ　４８．２４
　；　Ｈ５，７９；　Ｎ　８．４０チ実幽イ直　：　　
ｃ　　４　８．４　６　　；　　Ｈ５，５５；　　Ｎ　
　８．５　６　　％ｎ工ｒおよびｒ、ム、Ｂ、＊麓スペ
クトルは予想構造と一致した＠ ガ２〜４ ガ１の方法と同様の万象で１下肥の化合物ｔ’良製造る
。

２）２三７ツ化り酸塩とし℃、内１の異性体混合物の徳
性の大きい方の＾性体；ｒ、ム、Ｂ、負麓スペクトル二
Ｍ＋１イオンＪＥＩ／ＩＩ　５９　Ｕ　；元素分析＊： 計算１ｔ［：　Ｃ４８，４７；　Ｈ５，５５；　Ｎ　８
．５６％夷＃Ｊｔ　：　ｃ　４８．１９　；　Ｈ５，９
２；　Ｎ　８．５１　％５）Ｎ−（１−カルボキシ−３
−（４−（５−１］！ロビルアミノ−２−ヒドロキシｆ
ロポキシンインドール−２−カル４ζキシアミド〕プロ
ピル）アラニル７１′ロリン２三７ツ化酢＃塩；？、ム
、Ｂ、賞量スペクトル二Ｍ＋１イオンｍ／ｅ　５６２゜
４）Ｈ−１１−カルボキシ−４−（４−（３−イソゾロ
ビルアミノ−２−ヒドロキシノＣＩポギシノインドール
−２−カルざキシアミドッグチルＪアラニルプロリン２
三フッ化酢酸塩；ｙ、ム、Ｂ−質菫スベクトル：Ｍ＋１
イオン瓜／＠　５７６　；元素分析値： 計算値：　ｃ　４７．８４　：　Ｈ５，３９；　Ｎ　８
．７１チ実ｍＪ＋直　：　　ｃ　　４　８．４　８　　
；　　Ｈ５，８５；　　Ｎ　　５．６　９　　チガ５〜
７ トムＧの化合物を葦た製造する： ５〕　１−　（Ｎ−（１（ａ、ｓノーカルボ′キシ−３
−（４−１ｊ−イソプロピルアミノ−２ＣＥＬ、Ｂ）　
−ヒドロキシフ′ロボキシ〕７二二ルＪ７’ＣＩビル〕
−Ｉｄ）−アラニル）−（リーｆロリン；白色親液性ｉ
５４　ｉ　ｔ、１．ｃ、　；　（ＣＨＣＬ３／ＭｅＯＨ
／　６２　％　ＨＯＡｃ）１２　：　９　：　Ｑ、５、
Ｒｆ　＝ｔＬ５　；　（ＣＨＩＩＩｔ３／　ｊｉｅＯＨ
／Ｑ、８８０　ＮＨ，ｏｌｉ）　１２　；　９　：　４
、Ｒｆ　＝　Ｌｌ、６５゜６）１−（Ｎ−（１（ｆｔ、
Ｓ）−エトキシカルボニル−５−Ｌ３−（３−イングロ
ビルアミノー２（Ｒｌｓ）−ヒドロキシプロ欲ギシ〕フ
ェニルノプロビルノ−（８ノーアラニル）　−Ｌ８ノー
プロリン；ｔ、１．ｃ、　　：　　（ＣＨＣｌ３　　／
　Ｍｅ（Ｗ　／　　３　２　％　　ＨＯＡｃ　　〕　１
　ｚ：９　：　０．５、Ｒｅ　＝　Ｑ、４４　；　（Ｂ
ｕｌｌＯ■／　［０ムＱ　／　［（２す５：１　　：１
、Ｒｆ　＝　０．２６゜７〕　１−ＩＮ−（１（Ｒ１１
３）−カルボキシ−６−（３−（３−イングロビルアミ
ノー２　（Ｒ＃Ｉ３Ｊ　−ヒトａキシ！＋２ボキシ）フ
ェニル）プロピル〕−（ｌｉ）−アラニル）　−（８）
−プロリン、２Ｈ黛Ｏ：白色ｍ液性（支）体； 元素分析：　＋２　Ｅｌｓｏについ１ 計算値；　Ｃ５４，９６；　Ｈ８，υ２；Ｎ８・０２鋒
実＃Ｉ櫨：　Ｃ５４，７７；■７．９２　ｉ　Ｎ　７．
９６チ医薬ａ剤 下記の＃Ｉ剤的におい℃、「活性化合物」は武（１）の
化合物ｌたはその生塩学的に許容され５る塩のいづれか
であることができる。

例　ム 錠剤： 」Ｌ 活性化合物　　　　　　　　　　　　５００倣結晶セル
ロース　　　　　　　　　１００ポリビニルピロリドン
　　　　　　　　１０ナトリウムデンプングリコレート
３０ ステアリン酸マグ不シクム　　　　　　５活性化８智、
＆結晶セルロースおよびナトリウムデンプングリコレー
トｔ’　（１４ｆｔ　Ｔる。アルコールＶｃｔ＆解した
ポリビニルピロリドンで執粒を形成する。乾燥する。ス
テアリン鍍マグネシクム中で混合し、圧にする；６４５
ｍ９゜ 向　Ｂ カブセル剤： ｙ− 活性化合物　　　　　　　　　　　　２５０乳Ｉｆ！　
　　　　　　　１５０ デンプン　　　　　　　　　　　　　　　２５ステアリ
ン酸マグネシクム　　　　　　５２古注化せ饗、乳糖、
デンプンおよびステアリン酸マグ不シクムを混合する。

硬質ゼラチンカブ七ルに充積する。

例　Ｃ 生薬二 ｒｙ 活性化合物　　　　　　　　５００ ＰＩＧ　４００　　　　　　　　　８００ＰＪｃｅ　６
ＯＬ］Ｌ］　　　　　　　　　１７００６υ０ｕ ｐｊ８Ｇ６００　ＬＪ　ｋ浩融する。ｐ、ｗｅ　４　Ｑ
　Ｏ中で混合し、次いで活性化合物と混合する。生薬型
に注き゛入れ、硬化させる。

？ｌｌＤ 注射用剤： 活性化合＠　　　　　　　　　　５ＬＩ０４＋江射用水
、局方ＭＣＢ、Ｐ。ノ全菫ン５．υａにする麓活性化合
物なａ射用水の全諷の約ｉｏ’ｌｅＦ解する。

溶解した時点で残りの注射用水を加えて一定鉦にする− 黒Ｉｉｌ［１栄外下に浴液を無−の収―用級フィルクー
に逸しＣｌ１ｉ［過し℃殺菌し、予め殺菌したアンプル
に浴液を光撫する。アンプルは九項の前および佼に輩巣
で鹸化する。

生物学的例 下記の同で、「化合物」は例１の標題の化合執丁なゎち
Ｎ　−Ｉ　１　（１３ノーカル〆キシ−５−（４−（３
−インゾロビルアミノ−２−ヒＰロキシノロポキンシイ
ンドール−２−カルボキシアミド〕ペンチル）−Ｄ、Ｌ
−アラニル−１，−ｆｏシリンあ／ｂａ インビトロβ−ａ断 化ｔｔ　’ｆ／Ｊによゐβ−アドレルセグター過瞬断作
用七ルモノトＣｖ圧ＩＬ７房におい℃評価する。イソ！
レナリ／に心する心谷の単８　ｍ　６Ｌ性迦〜「か得ら
れる（　９ｍ９　：　７．０　）。

インビトロＡＣＥ阻害 化合物のアンぞオテノシン五侠都＾廠害につい℃七ル七
ットの回腸で評価する。アンイオテン７ンエ化対する収
＃応答の投与麓愼存柱阻害が得もｉ　＠　（ＥＣ５０＝
　５　Ｘ　ｌ　ｔＪ−ｙ　Ｍ）。

イ７ビボムＣＭ’＠害 化合物は脳背髄穿刺しＬラットにおけるアンギオテンン
ンＩｖ１発昇圧応谷を投与λ依存憶相で抑止することが
見い出された。１〜１００μｌ／ｋｇ／分の投与量はア
ンギオテンシンエ投与ｍ応各曲線で右方向様相にＲＪＪ
来的に移動する。単ｌ１Ｍ１ｉ＃木に対する明白な工Ｃ
６゜は１１　ｎＭである。

Ｉｌ、／拍に対する作用 化合物は脳背髄５１！剥したラッ）ＩＣｊｃｉい℃イノ
プレナリン騎発腕脈を投与ｋ（＆存様相で抑止すること
が見い出された。１０〜１００埒／ｑ／分り投与量はイ
ングレナリン投与ｋ　Ｊ＋１１Ｊ＠曲緘で右方ｒｏｊ様
相で移動子局。

抗＾血比活性 化合物ｆｔ靜脈内投与すると、塩潟血された。を誠のあ
るビルグル犬で血圧が降下することが見い出された。さ
らに化合物を投与すると、−腎切除した対匈性腎性Ｘ窄
性の、を織りあるピーグル大で格別の血圧降下＠性が生
じる。１〜５１９７に９の投与量を静脈内投与すると、
格別の活性が机われる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＱおよびＱ＾１〜Ｑ＾８はそれぞれ水素およびＣ
   ＿１＿〜＿４アルキルから選ばれ； Ａは式−（ＣＯ）＿ｋ−（ＮＱ＾９）＿ｍ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎ−の基であり、ここでｋおよびｍは両方ともにゼ
   ロであるか、または両方ともに１であり、ｎは１〜６で
   あり、Ｑ＾９は水素およびＣ＿１＿〜＿４アルキルから
   選ばれ、そして−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基のいづれかはそ
   れぞれ、場合により１個または２１個のＣ＿１＿〜＿４
   アルキル基により置換されていてもよい； ＢはＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり； ＥおよびＺはそれぞれカルボキシおよびその誘導体から
   選ばれ； Ｄは水素であるか、または場合によりアミノ基で置換さ
   れていてもよいＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり；（Ｘ
   ）はベンゼン環であるか、またはナフチルあるいはイン
   ドリル環系であつて、これらの基のいづれもが場合によ
   りいづれかの部位で、１個または２個以上のＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル（この基はそれ自体が場合により１個また
   は２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
   Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、カ
   ルボキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニルおよび
   ヒドロキシから独立して選ばれる置換基により置換され
   ていてもよい；そして ▲数式、化学式、表等があります▼はピロリジニル、オ
   キサゾリジニルまたはチアゾリジニル環、あるいはイン
   ドリニル、キノリニルおよびテトラヒドロキノリニルか
   ら選ばれる環系である〕 で示される化合物またはその生理学的に許容されうる塩
   。
2. （２）ＱおよびＱ＾１−Ｑ＾８が全て水素であり、（Ｘ
   ）が置換されていない基であり、Ａが式 −（ＣＯ）＿ｋ−（ＮＱ＾９）ｍ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
   （式中ｋ、ｍおよびｎは前記定義のとおりであり、Ｑ＾
   ９は水素であり、そして−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基はいづ
   れのＣ＿１＿〜＿４アルキル基によつても置換されてい
   ない）の基を表わし、ＢはＣ＿１＿〜＿４アルキル基で
   あり、そして▲数式、化学式、表等があります▼はピロ
   リジニル、オキサゾリジニルまたはチアゾリジニル環、
   あるいはテトラヒドロキノリニル環系である式（ I ）
   の化合物またはその生理学的に許容されうる塩である特
   許請求の範囲第１項の化合物。
3. （３）ＱおよびＱ＾１〜Ｑ＾８が全て水素であり、Ａの
   定義においてＱ＾９は水素でありそして−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎ基はいづれもＣ＿１＿〜＿４アルキル基で置換され
   ていない基であり、ＢがＣ＿１＿〜＿４アルキル基であ
   り、Ｅがカルボキシであり、ＺがカルボキシまたはＣ＿
   １＿〜＿４アルコキシカルボニルであり、ＤがＣ＿１＿
   〜＿４アルキルであり、（Ｘ）が置換されていないベン
   ゼン環または置換されていないインドリル環系であり、
   そして▲数式、化学式、表等があります▼がピロリジニ
   ル環である式（ I ）の化合物またはその生理学的に許
   容されうる塩である特許請求の範囲第１項または第２項
   の化合物。
4. （４）（Ｘ）が置換されていないインドリル環系である
   式（ I ）の化合物またはその生理学的に許容されうる
   塩である特許請求の範囲第１項〜第３項のいづれか一項
   の化合物。
5. （５）化合物Ｎ−｛１−カルボキシ−５−〔４−（３−
   イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）イン
   ドール−２−カルボキシアミド〕ペンチル｝アラニルプ
   ロリンの各異性体またはそのいづれかの混合物、あるい
   はこのようないづれかの異性体または混合物の生理学的
   に許容されうる塩である特許請求の範囲第１項の化合物
   。
6. （６）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＱおよびＱ＾１〜Ｑ＾８はそれぞれ水素およびＣ
   ＿１＿〜＿４アルキルから選ばれ； Ａは式−（ＣＯ）＿ｋ−（ＮＱ＾９）＿ｍ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎ−の基であり、ここでｋおよびｍは両方ともにゼ
   ロであるか、または両方ともに１であり、ｎは１〜６で
   あり、Ｑ＾９は水素およびＣ＿１＿〜＿４アルキルから
   選ばれ、そして−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基のいづれかはそ
   れぞれ、場合により１個または２個のＣ＿１＿〜＿４ア
   ルキル基により置換されていてもよい； ＢはＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり； ＥおよびＺはそれぞれカルボキシおよびその誘導体から
   選ばれ； Ｄは水素であるか、または場合によりアミノ基で置換さ
   れていてもよいＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり；（Ｘ
   ）はベンゼン環であるか、またはナフチルあるいはイン
   ドリル環系であつて、これらの基のいづれもか場合によ
   りいづれかの部位で、１個または２個以上のＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル（この基はそれ自体が場合により１個また
   は２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
   Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、カ
   ルボキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニルおよび
   ヒドロキシから独立して選ばれる置換基により置換され
   ていてもよい；そして ▲数式、化学式、表等があります▼はピロリジニル、オ
   キサゾリジニルまたはチアゾリジニル環、あるいはイン
   ドリニル、キノリニルおよびテトラヒドロキノリニルか
   ら選ばれる環系である〕 で示される化合物またはその生理学的に許容されうる塩
   および製剤用の許容されうる担体を含む医薬製剤。
7. （７）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＱおよびＱ＾１〜Ｑ＾８はそれぞれ水素およびＣ
   ＿１＿〜＿４アルキルから選ばれ； Ａは式−（ＣＯ）＿ｋ−（ＮＱ＾９）＿ｍ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎ−の基であり、ここでにおよびｍは両方ともにゼ
   ロであるか、または両方ともに１であり、ｎは１〜６で
   あり、Ｑ＾９は水素およびＣ＿１＿〜＿４アルキルから
   選ばれ、そして−（ＣＨ＿２）＿ｎ−基のいづれかはそ
   れぞれ、場合により１個または２個のＣ＿１＿〜＿４ア
   ルキル基により置換されていてもよい； ＢはＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり； ＥおよびＺはそれぞれカルボキシおよびその誘導体から
   選ばれ； Ｄは水素であるか、または場合によりアミノ基で置換さ
   れていてもよいＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり；（Ｘ
   ）はベンゼン環であるか、またはナフチルあるいはイン
   ドリル環系であつて、これらの基のいづれもが場合によ
   りいづれかの部位で、１個または２個以上のＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル（この基はそれ自体が場合により１個また
   は２個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
   Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、カ
   ルボキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニルおよび
   ヒドロキシから独立して選ばれる置換基により置換され
   ていてもよい；そして ▲数式、化学式、表等があります▼はピロリジニル、オ
   キサゾリジニルまたはチアゾリジニル環、あるいはイン
   ドリニル、キノリニルおよびテトラヒドロキノリニルか
   ら選ばれる環系である〕 で示される化合物またはその生理学的に許容されうる塩
   の製造方法であつて、 式（ I ）の化合物を一緒になつて形成しているアリー
   ル部分（またはそのいづれかの先駆体）、アミノ（ヒド
   ロキシ）アルコキシ側鎖（またはそのいづれかの先駆体
   ）およびアミノ酸またはアミノ酸誘導体（あるいはその
   いづれかの先駆体）をいづれか所望の順序でカップリン
   グして、式（ I ）の所望の化合物またはその先駆化合
   物を生成させ、場合により先駆体化合物を式（ I ）の
   化合物に変換し、次いで所望により任意に、式（ I ）
   のいづれかの化合物を別の式（ I ）の化合物に変換す
   る工程およびまた所望により任意に、このようにして生
   成された式（ I ）のいづれかの化合物をその生理学的
   に許容されうる塩に変換する工程を行なうことを含む方
   法。