CZ282997B6 - N-//4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl/karbonyl/aminokyseliny, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
N-//4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl/karbonyl/aminokyseliny, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282997B6 CZ282997B6 CS931829A CS182993A CZ282997B6 CZ 282997 B6 CZ282997 B6 CZ 282997B6 CS 931829 A CS931829 A CS 931829A CS 182993 A CS182993 A CS 182993A CZ 282997 B6 CZ282997 B6 CZ 282997B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- amino acids
- dioxo
- dihydro
- preparation
- Prior art date
Links
- -1 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro - 9,10-dioxo-2-anthracenyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- TZCDMEMJULNMTP-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-carbonochloridoyl-9,10-dioxoanthracene-1,8-dicarboxylate Chemical compound O=C1C2=CC(C(Cl)=O)=CC(C(=O)OC)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2C(=O)OC TZCDMEMJULNMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 4
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NUJIRYCECATQCS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroxy-9,10-dioxoanthracene-2-carbonyl chloride Chemical compound O=C1C2=CC(C(Cl)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUJIRYCECATQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DODCBMODXGJOKD-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-4-methylpentanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)CC(C)C DODCBMODXGJOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány N-//4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-anthra- cenyl/karbonyl/aminokyseliny obecného vhzorce I, v němž X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R znamená zbytek, který při vazbě na skupinu a) tvoří aminokyselinu, jakož i enanciomery a racemické směsi těchto látek a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska. Dále je popsán způsob výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s jejich obsahem, vhodných pro použití při některých osteoartikulárních onemocněních. Způsob výroby účinných látek spočívá v tom, že se diacetylrhein, jeho 8-acetoxyderivát nebo chlorid kyseliny 4,5-dikarbmethoxy-9,10-dihydro- 9,10-dioxo-2-anthracenkarboxylové uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce II, v němž R má význam, uvedený ve vzorci I a R.sup.1 .n.je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, a pak se esterové skupiny hydrolyzují.ŕ
Description
N-//4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl/karbonyl/aminokyseliny, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká N-//4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl/karbonyl/aminokyselin, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou vhodné pro použití při onemocnění kostí a kloubů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří N-//4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenu/karbonyl/aminokyseliny obecného vzorce I
(I), kde
X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R znamená isobutyl, isopropyl, nebo methylthioethyl, jakož i enantiomery a racemické směsi těchto látek a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Sloučeniny podle vynálezu jsou odvozeny od rheinu, který má určité léčebné vlastnosti. Zvláště známé jsou účinky diacerheinu, který je diacetylovým derivátem rheinu, proti artróze.
Deriváty rheinu s přírodními aminokyselinami, které tvoří podstatu vynálezu, mají zajímavé farmakologické vlastnosti, pro které je možno je použít při různých chorobných stavech kloubů. Předběžné farmakologické zkoušky prokázaly vyjádřený inhibiční účinek na účinnost elastázy v lidských leukocytech a také inhibiční účinek na tvorbu volných radikálů.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit běžným způsobem. Kondenzace diacetylrheinu se sloučeninou obecného vzorce
R-CH-COOR1, nh2 kde
R má svrchu uvedený význam,
- 1 CZ 282997 B6
R1 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, se provádí v bezvodém rozpouštědle, například v methylenchloridu, v přítomnosti činidla pro vazbu kyseliny, například triethylaminu. 4,5-hydroxyskupiny, a popřípadě 8-hydroxyskupina na 5 aromatickém kruhu a karboxylová skupina na aminokyselinové části se znovu vytvoří hydrolýzou odpovídajících esterů. V jednom z provedení vynálezu se užívá diacetylrheinchlorid.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 2-//4,5-dihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl/karbonyl/amino-4-methylpentanová
3,1 g, 8 mmol chloridu kyseliny 4,5-dihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenkarboxylové 20 se přidá za míchání k roztoku 70 ml dichlormethanu s obsahem 1,8 g, 10 mmol methyl-2-amino4-methylpentanoáthydrochloridu, 50 mg p-N,N-dimethylaminopyridinu a 2,4 ml, 16 mmol triethylaminu. Směs se 5 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se přes noc míchá při teplotě místnosti.
Průběh reakce se kontroluje chromatografií na tenké vrstvě silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se užije směs dichlormethanu a diethyletheru v poměru 10:1.
Po ukončení reakce se reakční směs promyje vodou, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 50 ml methanolu a přidá se roztok 5 g hydroxidu 30 draselného v 50 ml vody, čímž vznikne purpurově zbarvený roztok. Po přibližně 30 minutách se roztok okyselí přidáním 8 % kyseliny chlorovodíkové a pak se zfiltruje.
Vzniklá sraženina se nechá krystalizovat ze směsi acetonu a diethyletheru, čímž se získá 1,4 g produktu s teplotou tání 204 až 206 °C.
Elementární analýza pro C21H19NO7:
vypočteno: C 63,47, H 4,81, N 3,52 %, nalezeno: C 63,40, H 4,77, N 3,56 %.
IR-spektrum a 1 H-NMR spektrum jsou v souladu s předpokládanou strukturou produktu.
Analogickým způsobem je možno připravit také sloučeniny z následujících příkladů:
| příklad č. | R | vzorec | teplota tání |
| 2 | (CH3)2CH- | c20h17no7 | >210 °C |
| 3 | CH3S(CH2)2- | c20hI7no7s | 175-178 °C (rozklad) |
Elementární analýza, IR-spektrum a 'H-NMR spektrum jsou v souladu se vzorci a se strukturou produktů.
-2CZ 282997 B6
Aminokyseliny podle vynálezu byly podrobeny biologickým zkouškám, aby bylo možno prokázat jejich farmakologickou účinnost. Byla provedena zkouška na inhibici elastázy z lidských leukocytů, o níž je známo, že se účastní při vzniku onemocnění kloubů, a také zkouška na tvorbu volných radikálů.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce ve srovnání s výsledky, získanými při aplikaci samotného rheinu. V prvním sloupci tabulky je uvedena použitá sloučenina, ve druhém její koncentrace, ve třetím inhibice elastázy z lidských leukocytů (HLE) v procentech a ve čtvrtém inhibice tvorby superoxidových aniontů (S. O.) rovněž v procentech. Zkratka ND znamená, že zkouška nebyla provedena.
Z tabulky je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou překvapivě účinnější než rheín. Tuto účinnost nebylo možno očekávat vzhledem ke struktuře nových látek. V případě, že by bylo nutno rozštěpit amidovou vazbu k dosažení účinku, měly by být nové deriváty stejně účinné jako rheín. Zlepšená účinnost je patrně důsledkem odlišného, zatím neznámého způsobu účinku.
Tabulka
| Sloučenina | Koncentrace (gm) | HLE (% inhibice) | S. O. (% inhibice) |
| Rhein | 10 | 3,2 | 1,2 |
| 50 | 10,2 | 12,3 | |
| 100 | 15,5 | 24,5 | |
| Re(Leu) | 10 | 7,0 | 4,1 |
| 50 | 21,6 | 20,2 | |
| 100 | 35,2 | 37,8 | |
| Re(Val) | 10 | 6,7 | 4,4 |
| 50 | 20,9 | 19,6 | |
| 100 | 32,4 | 35,2 | |
| Re(Met) | 10 | 12,3 | ND |
| 50 | 17,3 | ND | |
| 100 | 34,2 | ND |
Sloučeniny podle vynálezu je možno vzhledem k jejich farmakologickým vlastnostem užít jako účinné složky farmaceutických prostředků.
Příkladem vhodných lékových forem jsou tablety, kapsle, prášky, sirupy, injekční formy a čípky.
Účinná dávka se pohybuje v rozmezí 5 až 500 mg účinné látky v případě jednotlivé dávky. Celková dávka bude záviset na závažnosti léčené choroby a na stavu nemocného.
Claims (6)
1. N-//4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl/karbonyl/- aminokyseliny obecného vzorce I (I), kde
X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R znamená isobutyl, isopropyl nebo methylthioethyl, jakož i enantiomery a racemické směsi těchto látek a jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. Aminokyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž atom uhlíku, substituovaný některou ze skupin -NH-, COOH-, -R má absolutní konfiguraci R.
3. Způsob výroby aminokyselin obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se diacetylrhein nebo jeho 8-acetoxyderivát uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce II
R-CH-COOR1 (II),
I nh2 kde
R má význam uvedený svrchu ve vzorci I a
Rl znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, načež se esterové skupiny hydrolyzují.
4. Způsob výroby aminokyselin obecného vzorce Ipodle nároků 1 a2, vyznačující se tím, že chlorid kyseliny 4,5-dikarbmethoxy-9,10-dioxo-2-anthracenkarboxylové uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce II
-4CZ 282997 B6
R - CH - COOR1
I nh2 (Π),
5 kde R a R1 mají význam, uvedený ve vzorci II svrchu, a pak se esterové skupiny hydrolyzují.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení osteoartikulámích onemocnění, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle nároků 1 a2 spolu s farmaceutickým nosičem a pomocnými látkami.
6. Aminokyseliny podle nároku 1 a 2 pro použití k výrobě farmaceutických prostředků k léčbě osteoartikulámích onemocnění.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI910658A IT1244773B (it) | 1991-03-12 | 1991-03-12 | N-(4,5-diidrossi-e 4,5,8-triidrossi-9,10-diidro-9,10-diosso-2- antracen-il)carbonil) amminoacidi utilizzabili nella terapia delle affezioni osteoarticolari |
| PCT/EP1992/000479 WO1992016496A1 (en) | 1991-03-12 | 1992-03-04 | N-[[4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ182993A3 CZ182993A3 (en) | 1994-07-13 |
| CZ282997B6 true CZ282997B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=11359001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS931829A CZ282997B6 (cs) | 1991-03-12 | 1992-03-04 | N-//4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl/karbonyl/aminokyseliny, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5451606A (cs) |
| EP (1) | EP0588797B1 (cs) |
| JP (1) | JP2979054B2 (cs) |
| KR (1) | KR100224330B1 (cs) |
| AT (1) | ATE134363T1 (cs) |
| AU (1) | AU661475B2 (cs) |
| CA (1) | CA2105683C (cs) |
| CZ (1) | CZ282997B6 (cs) |
| DE (1) | DE69208464T2 (cs) |
| DK (1) | DK0588797T3 (cs) |
| ES (1) | ES2084348T3 (cs) |
| FI (1) | FI113167B (cs) |
| GR (1) | GR3019069T3 (cs) |
| HU (1) | HU215436B (cs) |
| IT (1) | IT1244773B (cs) |
| MX (1) | MX9201055A (cs) |
| NO (1) | NO304592B1 (cs) |
| PT (1) | PT100216B (cs) |
| RU (1) | RU2111959C1 (cs) |
| SK (1) | SK280134B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992016496A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2090743A1 (en) * | 1992-02-28 | 1993-08-29 | Michael Brunavs | Pharmaceutical compounds |
| GB9417102D0 (en) * | 1994-08-24 | 1994-10-12 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| IT1276781B1 (it) * | 1995-06-23 | 1997-11-03 | Gentili Ist Spa | Derivati antrachinonmono- e disolfon- sostituiti e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento delle patologie |
| GB2398780A (en) * | 2003-02-26 | 2004-09-01 | Arakis Ltd | 1,8-dihydroxyanthraquinone-6-carboxamide derivatives as inhibitors of T-cell proliferation for treatment of autoimmune or inflammatory conditions |
| CN102060809B (zh) * | 2009-05-01 | 2015-05-20 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 一种大黄酸衍生物及其制备和用途 |
| CN102225913B (zh) * | 2011-04-07 | 2013-09-04 | 栗进才 | 大黄酸衍生物以及它们的治疗用途 |
| RU2466134C1 (ru) * | 2011-06-24 | 2012-11-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Иркутский государственный университет" | Способ получения катионных комплексов палладия |
| CN104557603A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-04-29 | 石河子大学 | 一种大黄酸类化合物及制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA761627B (en) * | 1976-03-16 | 1978-01-25 | C Friedmann | Improvements in or relating to the treatment of arthritis |
| US4966918A (en) * | 1989-01-27 | 1990-10-30 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Derivatives of chryosphanol |
-
1991
- 1991-03-12 IT ITMI910658A patent/IT1244773B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-03-04 CA CA002105683A patent/CA2105683C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-04 WO PCT/EP1992/000479 patent/WO1992016496A1/en active IP Right Grant
- 1992-03-04 EP EP92905647A patent/EP0588797B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-04 SK SK947-93A patent/SK280134B6/sk unknown
- 1992-03-04 DE DE69208464T patent/DE69208464T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-04 KR KR1019930702709A patent/KR100224330B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-04 ES ES92905647T patent/ES2084348T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-04 JP JP4505494A patent/JP2979054B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-04 DK DK92905647.1T patent/DK0588797T3/da active
- 1992-03-04 RU RU93057732A patent/RU2111959C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-03-04 US US08/117,065 patent/US5451606A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-04 AT AT92905647T patent/ATE134363T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-04 CZ CS931829A patent/CZ282997B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-03-04 HU HU9302510A patent/HU215436B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-03-04 AU AU13596/92A patent/AU661475B2/en not_active Ceased
- 1992-03-09 PT PT100216A patent/PT100216B/pt active IP Right Grant
- 1992-03-11 MX MX9201055A patent/MX9201055A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-08 FI FI933925A patent/FI113167B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-09-10 NO NO933241A patent/NO304592B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-22 GR GR960400457T patent/GR3019069T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0307303B1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS6112911B2 (cs) | ||
| JPS6023102B2 (ja) | 新規エピニンエステル、その製法及び医薬組成物 | |
| EP0632026B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'alpha amino acides leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH641438A5 (fr) | Derives du 3-(aminoethyl)phenol et leurs sels, leur procede de preparation et medicaments les renfermant. | |
| CZ282997B6 (cs) | N-//4,5-dihydroxy- a 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl/karbonyl/aminokyseliny, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0005658A1 (fr) | Nouveaux dérivés de peptides analogues des enképhalines, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| SK280738B6 (sk) | Arylalkylestery 4,5-dihydroxy-9,10-dihydro-9,10-di | |
| US4259249A (en) | Preparation of hydroxyl zwitterionic compounds | |
| FR2824559A1 (fr) | Nouveaux derives 5-thio-beta-xylopyronasides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique | |
| CA1060020A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la dibenzo/b,c/ thiepine et leurs sels | |
| JPS63502432A (ja) | アシル化シアナミド組成物 | |
| IE65571B1 (en) | Unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives | |
| EP0663903B1 (fr) | Derives de dihydro-1,2 oxo-2 amino-3 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
| EP0210885B1 (fr) | Dérivés d'alcools primaires halogéno biphényles utiles en thérapeutique dans le traitement de l'athérosclérose | |
| HU219346B (en) | N-[(4,5-dihydroxi-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl)-carbonyl]-amino acids and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH01156942A (ja) | ４−オキソ−４−（置換フェニル）ブテノイル−サリシレート | |
| JPH0454160A (ja) | テトラサイクリン誘導体 | |
| FR2467846A1 (fr) | Nouveaux b hydroxy esters de piperidyle | |
| FR2595357A1 (fr) | (piperidino-3 propoxy)-5 p.cymene, les derives acetyl, acetoxy et hydroxy dudit produit, les sels de ces produits, un procede de preparation desdits produits et les medicaments contenant au moins un de ces produits comme principe actif | |
| JPS5833866B2 (ja) | 新規チロシノ−ル誘導体 | |
| JPH0366685A (ja) | イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050304 |