JPH0366685A - イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬 - Google Patents
イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は新規なイミダゾール誘導体又はその薬理学的に
許容される塩、及びそれらを有効成分として含有する肝
臓疾患治療薬に関する。
許容される塩、及びそれらを有効成分として含有する肝
臓疾患治療薬に関する。
[従来の技術〕
肝臓の機能として解毒作用、糖質代謝、蛋白質代謝、脂
質代謝、胆汁の生成と分泌、ホルモンの調節、血液凝固
作用物質プロトロンビンの生成、肝細胞の再生、各種生
体構成要素(脂肪、グリコーゲン、蛋白質、ビタミンな
ど)の貯蔵などが知られている。これらの機能もアルコ
ール、栄養不良、ウィルス、薬物、毒物、胆管閉塞、肝
循環系の障害など種々の因子によって急性的又は慢性的
に障害を受けることがあり、脂肪肝、薬物中毒性肝臓疾
患、アルコール性肝炎、ウィルス性肝炎、うっ直杆、胆
汁うつ滞による肝疾患、黄厄、及びそれらの終末像とし
ての肝硬変などの肝臓疾患が発生する。しかしながら、
これら肝臓疾患の発生機構は充分には解明されていない
。
質代謝、胆汁の生成と分泌、ホルモンの調節、血液凝固
作用物質プロトロンビンの生成、肝細胞の再生、各種生
体構成要素(脂肪、グリコーゲン、蛋白質、ビタミンな
ど)の貯蔵などが知られている。これらの機能もアルコ
ール、栄養不良、ウィルス、薬物、毒物、胆管閉塞、肝
循環系の障害など種々の因子によって急性的又は慢性的
に障害を受けることがあり、脂肪肝、薬物中毒性肝臓疾
患、アルコール性肝炎、ウィルス性肝炎、うっ直杆、胆
汁うつ滞による肝疾患、黄厄、及びそれらの終末像とし
ての肝硬変などの肝臓疾患が発生する。しかしながら、
これら肝臓疾患の発生機構は充分には解明されていない
。
肝臓疾患治療薬としてはマロチラート、オレアノール酸
など数多くのものが臨床に供せられている。また、ニコ
チン酸エステル基を有するクロマン化合物が肝臓疾患治
療薬として有用であることが知られている(特開昭81
−200916号公報、特開昭81−204122号公
報参照)。
など数多くのものが臨床に供せられている。また、ニコ
チン酸エステル基を有するクロマン化合物が肝臓疾患治
療薬として有用であることが知られている(特開昭81
−200916号公報、特開昭81−204122号公
報参照)。
また、イミダゾール基を宥するクロマン化合物が5−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤として有用なことが知られている
(特開昭63−264476号公報参照)が、この化合
物が肝臓疾患治療薬としての作用があることは知られて
いない。
ポキシゲナーゼ阻害剤として有用なことが知られている
(特開昭63−264476号公報参照)が、この化合
物が肝臓疾患治療薬としての作用があることは知られて
いない。
[発明が解決しようとする課題]
前述したように、現在、肝臓疾患治療薬としてマロチラ
ート、オレアノール酸など数多くのものが臨床に供せら
れているが、より効果的で、安全性の高い治療剤の開発
が望まれている。
ート、オレアノール酸など数多くのものが臨床に供せら
れているが、より効果的で、安全性の高い治療剤の開発
が望まれている。
しかして、本発明の目的の1つは、優れた肝臓疾患治療
作用を示し、かつ安全性の高い新規な化合物を提供する
にある。また本発明の他の百的は該新規な化合物を有効
成分として含有する肝臓疾患治療薬を提供するにある。
作用を示し、かつ安全性の高い新規な化合物を提供する
にある。また本発明の他の百的は該新規な化合物を有効
成分として含有する肝臓疾患治療薬を提供するにある。
[課題を解決するための手段]
本発明によれば、上記の目的は
一般式
(式中、Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、nは
O又は1を表す) で示されるイミダゾール誘導体又はその薬理学的に許容
される塩を提供することによって達成され、また該イミ
ダゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有する肝臓疾患治療薬を提供することによ
って達成される。
O又は1を表す) で示されるイミダゾール誘導体又はその薬理学的に許容
される塩を提供することによって達成され、また該イミ
ダゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有する肝臓疾患治療薬を提供することによ
って達成される。
上記一般式(I)において、Rが表わす低級アルキル基
としてはメチル基、エチル基、プロピル基などが例示さ
れる。
としてはメチル基、エチル基、プロピル基などが例示さ
れる。
また、一般式(I)で示されるイミダゾール誘導体の薬
理学的に許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝
酸などの鉱酸の塩: I)−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩;酢酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、安息香酸などの有機カルボン酸の塩などを挙げるこ
とができる。
理学的に許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝
酸などの鉱酸の塩: I)−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩;酢酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、安息香酸などの有機カルボン酸の塩などを挙げるこ
とができる。
本発明の一般式(I)で示されるイミダゾール誘導体は
、一般式 (式中、R及びnは上記定義の通りである)で示される
アルコールから下記の方法により容易に製造することが
できる。
、一般式 (式中、R及びnは上記定義の通りである)で示される
アルコールから下記の方法により容易に製造することが
できる。
(n)
すなわち、−数式CIりで示されるアルコールをそのフ
ェノール性水酸基を常法によりベンジル基で保護したの
ち、ピリジン中で1〜1.5モル当量のp−トルエンス
ルホニルクロリドとO℃〜室温で0.5〜5時間反応さ
せることにより一般式(III)で示されるり−トルエ
ンスルホナートを調製し、ついで該p−トルエンスルホ
ナートを常圧又は加圧下の水素雰囲気中、エタノール、
プロパノールなどの不活性溶媒の存在下に、該p−トル
エンスルホナートに対して1〜20重量%のパラジウム
−炭素とともに0℃〜80℃の範囲の温度、好ましくは
室温で1〜20時間攪拌することにより保護基を脱離さ
せて、一般式([V)で示されるり−トルエンスルホナ
ートを得る。一般式(IV)で示されるp−トルエンス
ルホナートをトルエン、キシレン等の不活性溶媒の存在
下または不存在下に、過剰量のイミダゾールと50〜1
80℃で0.5〜5時間反応させることにより、一般式
(I)で示されるイミダゾール誘導体を製造することが
できる。
ェノール性水酸基を常法によりベンジル基で保護したの
ち、ピリジン中で1〜1.5モル当量のp−トルエンス
ルホニルクロリドとO℃〜室温で0.5〜5時間反応さ
せることにより一般式(III)で示されるり−トルエ
ンスルホナートを調製し、ついで該p−トルエンスルホ
ナートを常圧又は加圧下の水素雰囲気中、エタノール、
プロパノールなどの不活性溶媒の存在下に、該p−トル
エンスルホナートに対して1〜20重量%のパラジウム
−炭素とともに0℃〜80℃の範囲の温度、好ましくは
室温で1〜20時間攪拌することにより保護基を脱離さ
せて、一般式([V)で示されるり−トルエンスルホナ
ートを得る。一般式(IV)で示されるp−トルエンス
ルホナートをトルエン、キシレン等の不活性溶媒の存在
下または不存在下に、過剰量のイミダゾールと50〜1
80℃で0.5〜5時間反応させることにより、一般式
(I)で示されるイミダゾール誘導体を製造することが
できる。
上記の方法により得られた一般式(1)で示されるイミ
ダゾール誘導体の分離精製は通常の方法により行うこと
ができる0例えば、反応混合物に水を加え、ついで酢酸
エチル、エチルエーテルなどで抽出し、抽出液を水洗、
乾燥したのち、溶媒を留去し、その残渣を例えばカラム
クロマトグラフィに付すことにより一般式(lで示され
るイミダゾール誘導体を分離取得することができる。
ダゾール誘導体の分離精製は通常の方法により行うこと
ができる0例えば、反応混合物に水を加え、ついで酢酸
エチル、エチルエーテルなどで抽出し、抽出液を水洗、
乾燥したのち、溶媒を留去し、その残渣を例えばカラム
クロマトグラフィに付すことにより一般式(lで示され
るイミダゾール誘導体を分離取得することができる。
また、−数式(1)で示されるイミダゾール誘導体の薬
理的に許容される塩は、誼イミダゾール誘導体を従来知
られている一般的な塩生成反応に付することにより、製
造することができる。
理的に許容される塩は、誼イミダゾール誘導体を従来知
られている一般的な塩生成反応に付することにより、製
造することができる。
−数式(I)で示されるイミダゾール誘導体の代表例を
次に示す。
次に示す。
1−(2,3−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−2゜4.8
.7−テトラメチルベンゾフラン−2−イルメチル)イ
ミダゾール (化合物1)!−(2,3−ジヒ
ドロ−5−ヒドロキシ−4゜6.7−トリメチルベンゾ
フラン−2−イルメチル)イミダゾール
(化合物2)1−(2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキ
シ−5゜7.8−トリメチル−1,4−ベンゾオキサチ
イン−2−イルメチル)イミダゾール(化合物3)1−
(2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2゜5.7.8
−テトラメチル−1,4−ベンゾオキサチイン−2−イ
ルメチル)イミダゾール(化合物4) 以下、本発明、の−数式(1)で示されるイミダゾール
誘導体についての四塩化炭素による実験的肝障害治療作
用の試験及びその結果を示す。
.7−テトラメチルベンゾフラン−2−イルメチル)イ
ミダゾール (化合物1)!−(2,3−ジヒ
ドロ−5−ヒドロキシ−4゜6.7−トリメチルベンゾ
フラン−2−イルメチル)イミダゾール
(化合物2)1−(2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキ
シ−5゜7.8−トリメチル−1,4−ベンゾオキサチ
イン−2−イルメチル)イミダゾール(化合物3)1−
(2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2゜5.7.8
−テトラメチル−1,4−ベンゾオキサチイン−2−イ
ルメチル)イミダゾール(化合物4) 以下、本発明、の−数式(1)で示されるイミダゾール
誘導体についての四塩化炭素による実験的肝障害治療作
用の試験及びその結果を示す。
試験方法
dd系雄性マウス(体重18〜20g)を1群10匹と
し、これらのマウスにアラビアゴム末で懸濁させた被検
化合物を1日2回、3日間連日経口投与した。38目の
最終投与の1時間後に1%四塩化炭素(V/V1オリー
ブ油)を後背部皮下に2 m 1 / k g注射した
。注射後、19時間経過した時点でアラビアゴム末で懸
濁させた被検化合物を経口投与し、この投与の1時間後
にエーテル行 麻酔下でマウスを開腹し、腹部下寿大動脈より採血し、
得られた血液を300 Or、p、m、で15分間遠心
分離し、血清中のグルタミン酸オキザロ酢酸トランスア
ミナーゼ(GOT)及びグルタミン酸ピルビン酢酸トラ
ンスアミナーゼ(GPT)の酵素活性をS、TA−Te
st Wako(和光純薬工業株式会社)を用いて測
定した。
し、これらのマウスにアラビアゴム末で懸濁させた被検
化合物を1日2回、3日間連日経口投与した。38目の
最終投与の1時間後に1%四塩化炭素(V/V1オリー
ブ油)を後背部皮下に2 m 1 / k g注射した
。注射後、19時間経過した時点でアラビアゴム末で懸
濁させた被検化合物を経口投与し、この投与の1時間後
にエーテル行 麻酔下でマウスを開腹し、腹部下寿大動脈より採血し、
得られた血液を300 Or、p、m、で15分間遠心
分離し、血清中のグルタミン酸オキザロ酢酸トランスア
ミナーゼ(GOT)及びグルタミン酸ピルビン酢酸トラ
ンスアミナーゼ(GPT)の酵素活性をS、TA−Te
st Wako(和光純薬工業株式会社)を用いて測
定した。
試験結果
被検化合物の、投与lと、被検化合物を投与したマウス
の血清中のGOT酵素活性値及びGPTII素活性値を
、正常マウス及び1%四塩化炭素のみを投与したマウス
における血清中のGOT酵素活性値及びGPT酵素活性
値と比較して第1表及び第2表に示す。
の血清中のGOT酵素活性値及びGPTII素活性値を
、正常マウス及び1%四塩化炭素のみを投与したマウス
における血清中のGOT酵素活性値及びGPT酵素活性
値と比較して第1表及び第2表に示す。
以下余白
第1表及び第2表から明らかなように、化合・物1、化
合物および化合物3はいずれも四塩化炭素によって誘因
されるGOT酵素活性及びGPT酵素活性の増強をn制
する作用を示した。このように一般式(I)で示される
イミダゾール誘導体は四塩化炭素などの薬物性の肝臓障
害の治療作用を有する。
合物および化合物3はいずれも四塩化炭素によって誘因
されるGOT酵素活性及びGPT酵素活性の増強をn制
する作用を示した。このように一般式(I)で示される
イミダゾール誘導体は四塩化炭素などの薬物性の肝臓障
害の治療作用を有する。
また一般式(、I)で示されるイミダゾール誘導体は毒
性試験において低毒性であることが確認された0例えば
、化合物1、化合物2および化合物3の急性毒性値はい
ずれも1000 m g / k g以上[LD50(
マウス、経口投与〉]であった。
性試験において低毒性であることが確認された0例えば
、化合物1、化合物2および化合物3の急性毒性値はい
ずれも1000 m g / k g以上[LD50(
マウス、経口投与〉]であった。
一般般式1)で示されるイミダゾール誘導体又はその薬
理学的に許容される塩の使用量は、一般にl O〜10
00mg/日(経口)、好ましくは50〜500 m
g /日(経口)の量で分割投与にて2〜3回に分服さ
れる。
理学的に許容される塩の使用量は、一般にl O〜10
00mg/日(経口)、好ましくは50〜500 m
g /日(経口)の量で分割投与にて2〜3回に分服さ
れる。
一般式(I)で示されるイミダゾール誘導体又はその薬
理学的に許容される塩は任意慣用の製剤方法を用いて投
与用に調製することができる。従って、本発明は人体医
薬として好適な少なくとも一種の一般式(1)で示され
るイミダゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩
を含有する製剤組成物をも包含するものである。このよ
うな組成物は任意所要の製薬用担体又は賦形剤により慣
用の方法で使用に供される。
理学的に許容される塩は任意慣用の製剤方法を用いて投
与用に調製することができる。従って、本発明は人体医
薬として好適な少なくとも一種の一般式(1)で示され
るイミダゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩
を含有する製剤組成物をも包含するものである。このよ
うな組成物は任意所要の製薬用担体又は賦形剤により慣
用の方法で使用に供される。
上記組成物は消化管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい、経口投与の錠剤及びカプセルは単位量
投与形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピ
ロリドンなど;賦形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉
、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど:潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど゛崩壊剤、例えば馬鈴薯
澱粉など;又は許容しつる湿潤剤、例えばラウリル硫酸
ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していても
よい 錠剤は当業界において周知の方法でコーティング
してもよい、経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶
液、シロップ、エリキシル剤、その他であってもよく、
あるいは使用する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶
解させる乾燥生成物であってもよい、このような液体製
剤は普通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤、例えば
ソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコース/
糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲル、水素化食用脂など;乳化剤、例えばレシチン、
モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど;非水性
ビヒクル、例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油
性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコール
など;防腐剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル、
p−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含
有してもよい。
るのが望ましい、経口投与の錠剤及びカプセルは単位量
投与形態であり、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラカント、ポリビニルピ
ロリドンなど;賦形薬、例えば乳糖、とうもろこし澱粉
、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシンなど:潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカなど゛崩壊剤、例えば馬鈴薯
澱粉など;又は許容しつる湿潤剤、例えばラウリル硫酸
ナトリウムなどのような慣用の賦形剤を含有していても
よい 錠剤は当業界において周知の方法でコーティング
してもよい、経口用液体製剤は水性又は油性懸濁剤、溶
液、シロップ、エリキシル剤、その他であってもよく、
あるいは使用する前に水又は他の適当なビヒクルで再溶
解させる乾燥生成物であってもよい、このような液体製
剤は普通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤、例えば
ソルビットシロップ、メチルセルロース、グルコース/
糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ
ムゲル、水素化食用脂など;乳化剤、例えばレシチン、
モノオレイン酸ソルビタン、アラビアゴムなど;非水性
ビヒクル、例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油
性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコール
など;防腐剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチル、
p−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸などを含
有してもよい。
[実施例コ
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例により限定されるも′)r″′i
″に゛・ 以下余白参考
例1 窒素雰囲気下、2.3−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチ
ル−2,4,6,7−テトラメチルベンゾフラン−5−
オール4.44gをエタノール30m1に溶解し、水酸
化ナトリウム1.0gと水2mlからなる溶液を加えた
後濃縮し、ついでトルエンを加えて溶媒を留去させた。
明はこれらの実施例により限定されるも′)r″′i
″に゛・ 以下余白参考
例1 窒素雰囲気下、2.3−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチ
ル−2,4,6,7−テトラメチルベンゾフラン−5−
オール4.44gをエタノール30m1に溶解し、水酸
化ナトリウム1.0gと水2mlからなる溶液を加えた
後濃縮し、ついでトルエンを加えて溶媒を留去させた。
得られた残渣をN、N−ジメチルホルムアミド30 m
lに溶解し、塩化ベンジル3.ogを加えて80℃に
加熱した。減圧下にN、N−ジメチルホルムアミドを留
去し、得られた残直に希塩酸を加え、ジエチルエーテル
にて抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に低沸点物を留去し、傳られた残
渣をシリカゲルカラムクロマドグラフィで精製すること
により、5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,
4,6,7−テトラメチルベンゾフラン−2−メタノー
ル5゜68gを得た。
lに溶解し、塩化ベンジル3.ogを加えて80℃に
加熱した。減圧下にN、N−ジメチルホルムアミドを留
去し、得られた残直に希塩酸を加え、ジエチルエーテル
にて抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧下に低沸点物を留去し、傳られた残
渣をシリカゲルカラムクロマドグラフィで精製すること
により、5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−2,
4,6,7−テトラメチルベンゾフラン−2−メタノー
ル5゜68gを得た。
上記により得られた5−ベンジルオキシ−2゜3−ジヒ
ドロ−2,4,6,7−チトラメチルペンゾフランー2
−メタノール5.e2gをピリジン20 m lに溶解
し、水冷下、塩化p−トルエンスルホニル4.1gを加
え、1時間攪拌した。得られた反応液を水にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥した後、減
圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで精製することにより、5−ベンジルオ
キシ−2,3−ジヒドロ−2,4,8,7−テトラメチ
ルベンゾフラン−2−イルメチルp−トルエンスルホナ
ートを6.71g得た。
ドロ−2,4,6,7−チトラメチルペンゾフランー2
−メタノール5.e2gをピリジン20 m lに溶解
し、水冷下、塩化p−トルエンスルホニル4.1gを加
え、1時間攪拌した。得られた反応液を水にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥した後、減
圧下に濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで精製することにより、5−ベンジルオ
キシ−2,3−ジヒドロ−2,4,8,7−テトラメチ
ルベンゾフラン−2−イルメチルp−トルエンスルホナ
ートを6.71g得た。
上記により得られた5−ベンジルオキシ−2゜3−ジヒ
ドロ−2,4,6,7−テトラメチルベンゾフラン−2
−イルメチル p−トルエンスルホナート6.52gを
エタノール70 m lに溶解し、l規定の塩酸5 m
l及び5%パラジウム−炭素0.7gを加え、水素雰
囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた反応液を濾過し
、減圧下に溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製することにより、2.3−ジヒドロ−2
゜4.6.7−テトラメチル−2−(p−トルエンスル
ホニルオキシメチル)ベンゾフラン−5−オール5.0
2gを得た。
ドロ−2,4,6,7−テトラメチルベンゾフラン−2
−イルメチル p−トルエンスルホナート6.52gを
エタノール70 m lに溶解し、l規定の塩酸5 m
l及び5%パラジウム−炭素0.7gを加え、水素雰
囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた反応液を濾過し
、減圧下に溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製することにより、2.3−ジヒドロ−2
゜4.6.7−テトラメチル−2−(p−トルエンスル
ホニルオキシメチル)ベンゾフラン−5−オール5.0
2gを得た。
参考例2
窒素雰囲気下、2.3−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチ
ル−4,6,7−トリメチルベンゾフラン−5−オール
4.16gをエタノール30m1に溶解し、水酸化ナト
リウム1gと水2 m lからなる溶液を加えた後、濃
縮し、ついでトルエンを加えて溶媒を留去させた。 得
られた残渣をN。
ル−4,6,7−トリメチルベンゾフラン−5−オール
4.16gをエタノール30m1に溶解し、水酸化ナト
リウム1gと水2 m lからなる溶液を加えた後、濃
縮し、ついでトルエンを加えて溶媒を留去させた。 得
られた残渣をN。
N−ジメチルホルムアミド30 m lに溶解し、塩化
ベンジル3.ogを加えて80℃に加熱した。
ベンジル3.ogを加えて80℃に加熱した。
減圧下で、N、N−ジメチルホルムアミドを留去し、得
られた残渣に希塩酸を加え、ジエチルエーテルにて抽出
した。 抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に低沸点物を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより
、5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−4,8,7
−トリメチルベンゾフラン−2−メタノール5.6gを
得た。
られた残渣に希塩酸を加え、ジエチルエーテルにて抽出
した。 抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に低沸点物を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより
、5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−4,8,7
−トリメチルベンゾフラン−2−メタノール5.6gを
得た。
上記により得られた5−ベンジルオキシ−2゜3−ジヒ
ドロ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン−2−メタ
ノール5.36gをピリジン20m1に溶解し、水冷下
、塩化1)−トルエンスルホニル4.12gを加え、1
時間攪拌した0反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を水洗、乾燥した後、減圧下に低沸点物
を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製することにより、5−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−4,6,7−トリメチルベンゾフラ
ン−2−イルメチル p−トルエンスルホナートを6.
4g得た。
ドロ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン−2−メタ
ノール5.36gをピリジン20m1に溶解し、水冷下
、塩化1)−トルエンスルホニル4.12gを加え、1
時間攪拌した0反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を水洗、乾燥した後、減圧下に低沸点物
を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製することにより、5−ベンジルオキシ−
2,3−ジヒドロ−4,6,7−トリメチルベンゾフラ
ン−2−イルメチル p−トルエンスルホナートを6.
4g得た。
上記により得られた5−ベンジルオキシ−23−ジヒド
ロ−4,8,7−トリメチルベンゾフラン−2−イルメ
チル I)−トルエンスルボテ−16,33gをエタノ
ール70 m lに溶解しl規定の塩酸5 rn l及
び5%パラジウム−炭素0.7gを加え、水素雰囲気下
、室温で終夜攪拌した。
ロ−4,8,7−トリメチルベンゾフラン−2−イルメ
チル I)−トルエンスルボテ−16,33gをエタノ
ール70 m lに溶解しl規定の塩酸5 rn l及
び5%パラジウム−炭素0.7gを加え、水素雰囲気下
、室温で終夜攪拌した。
得られた反応液を濾過し、減圧下に溶媒を留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによ
り、2.3−ジヒドロ−4,6,7−トリメチル−2−
(p−トルエンスルホニルオキシメチル)ベンゾフラン
−5−オール4.86gを得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することによ
り、2.3−ジヒドロ−4,6,7−トリメチル−2−
(p−トルエンスルホニルオキシメチル)ベンゾフラン
−5−オール4.86gを得た。
以下余白
参考例3
窒素雰囲気下、2.3−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチ
ル−5,7,8−トリメチル−1,4−ベンゾオキサチ
イン−6−オール4.8gをエタノール30 m l
&:溶解し、水酸化ナトリウム1gと水2mlからなる
溶液を加えた後、濃縮し、ついでトルエンを加えて溶媒
を留去させた。得られた残渣をN、N−ジメチルホルム
アミド30 m lに溶解し、塩化ベンジル3gを加え
て80℃に加熱した。 減圧下にN、N−ジメチルホル
ムアミドを留去し、得られた残液に希塩酸を加え、ジエ
チルエーテルにて抽出した。 抽出液を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製する
ことにより、6−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−
5,7,8−1リメチル−1,4−ベンゾオキサチイン
−2−メタノール6.07gを得た6 上記により得られた6−ベンジルオキシ−223−ジヒ
ドロ−5,7,8−トリメチル−1゜4−ベンゾオキサ
チイン−2−メタノール5.94gをピリジン20 m
lに溶解し、水冷下、塩化p−トルエンスルホニル4
.12gを加え、1時間攪拌した。 反応液を水にあけ
、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥した
後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィで精製することにより、6−ベンジ
ルオキシ−2,3−ジヒドロ−5,7,8−トリメチル
−1,4−ベンゾオキサチイン−2−イルメチル p−
トルエンスルホナートを6.84g得た。
ル−5,7,8−トリメチル−1,4−ベンゾオキサチ
イン−6−オール4.8gをエタノール30 m l
&:溶解し、水酸化ナトリウム1gと水2mlからなる
溶液を加えた後、濃縮し、ついでトルエンを加えて溶媒
を留去させた。得られた残渣をN、N−ジメチルホルム
アミド30 m lに溶解し、塩化ベンジル3gを加え
て80℃に加熱した。 減圧下にN、N−ジメチルホル
ムアミドを留去し、得られた残液に希塩酸を加え、ジエ
チルエーテルにて抽出した。 抽出液を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製する
ことにより、6−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−
5,7,8−1リメチル−1,4−ベンゾオキサチイン
−2−メタノール6.07gを得た6 上記により得られた6−ベンジルオキシ−223−ジヒ
ドロ−5,7,8−トリメチル−1゜4−ベンゾオキサ
チイン−2−メタノール5.94gをピリジン20 m
lに溶解し、水冷下、塩化p−トルエンスルホニル4
.12gを加え、1時間攪拌した。 反応液を水にあけ
、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥した
後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィで精製することにより、6−ベンジ
ルオキシ−2,3−ジヒドロ−5,7,8−トリメチル
−1,4−ベンゾオキサチイン−2−イルメチル p−
トルエンスルホナートを6.84g得た。
上記により得られた6−ベンジルオキシ−2゜3−ジヒ
ドロ−5,7,8−トリメチル−1゜4−ベンゾオキサ
チイン−2−イルメチル p−トルエンスルホナート8
.78gをエタノール70 m lに溶解し、1規定の
塩酸5 m l及び5%パラジウム−炭素0.7gを加
え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた反応
液を濾過し、減圧下にPI!煤を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより
、2.3−ジヒドロ−5,7,8−トリメチル−2−(
p=トルエンスルホニルオキシメチル)−1,4−ベン
ゾオキサチイン−6−オール5.02gを得た。
ドロ−5,7,8−トリメチル−1゜4−ベンゾオキサ
チイン−2−イルメチル p−トルエンスルホナート8
.78gをエタノール70 m lに溶解し、1規定の
塩酸5 m l及び5%パラジウム−炭素0.7gを加
え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。得られた反応
液を濾過し、減圧下にPI!煤を留去した後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより
、2.3−ジヒドロ−5,7,8−トリメチル−2−(
p=トルエンスルホニルオキシメチル)−1,4−ベン
ゾオキサチイン−6−オール5.02gを得た。
実施例1
合成
2.4,6.7−テトラメチル−2−(p−トルエンス
ルホニルオキシメチル)ベンゾフラン−5−オール3.
78g、イミダゾール20g及びトルエン60m1から
なる懸濁液を30分間加熱還流した。得られた反応液を
水にあけ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗、
乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、下
記の物性を有する1−(2,3−ジヒドロ−5−ヒドロ
キシ−2,4,6,7−テトラメチルベンゾフラン−2
−イルメチル)イミダゾール(化合物1)2.2gを得
た(収率81%)。
ルホニルオキシメチル)ベンゾフラン−5−オール3.
78g、イミダゾール20g及びトルエン60m1から
なる懸濁液を30分間加熱還流した。得られた反応液を
水にあけ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水洗、
乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、下
記の物性を有する1−(2,3−ジヒドロ−5−ヒドロ
キシ−2,4,6,7−テトラメチルベンゾフラン−2
−イルメチル)イミダゾール(化合物1)2.2gを得
た(収率81%)。
NMRスペクトル(90M Hz )δ1.31 (
s、3H)、2.0〜2.13(m、9H)、2.5
(br、s、LH)。
s、3H)、2.0〜2.13(m、9H)、2.5
(br、s、LH)。
2.86 (s、2H)、3.9 (d、J=15Hz
、 lH)、4.05 (d、J=15Hz。
、 lH)、4.05 (d、J=15Hz。
LH)、6.94 (s、2H) 7.45(s
、l)り 参考例1により得られた2゜ 3−ジヒドロ− 実施例2 実施例1において、2.3−ジヒドロ−2゜4.8.7
−テトラメチル−2−(p−トルエンスルホニルオキシ
メチル)ベンゾフラン−5−オール3.78gの代わり
に、参考例2により得られた2、3−ジヒドロ−4,8
,7−トリメチル−2−(p−トルエンスルホニルオキ
シメチル)ベンゾフラン−5−オール3.62gを用い
た以外は実施例1と同様に反応及び分離・精製すること
により、下記の物性を有する1−(2゜3−ジヒドロ−
5−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン
−2−イルメチル)イミダゾール(化合物2)0.88
gを得た(収率34%)。
、l)り 参考例1により得られた2゜ 3−ジヒドロ− 実施例2 実施例1において、2.3−ジヒドロ−2゜4.8.7
−テトラメチル−2−(p−トルエンスルホニルオキシ
メチル)ベンゾフラン−5−オール3.78gの代わり
に、参考例2により得られた2、3−ジヒドロ−4,8
,7−トリメチル−2−(p−トルエンスルホニルオキ
シメチル)ベンゾフラン−5−オール3.62gを用い
た以外は実施例1と同様に反応及び分離・精製すること
により、下記の物性を有する1−(2゜3−ジヒドロ−
5−ヒドロキシ−4,6,7−トリメチルベンゾフラン
−2−イルメチル)イミダゾール(化合物2)0.88
gを得た(収率34%)。
NMRスペクトル(90MHz)δ:
1、 9 (br、 s、 IH) 、
2. 06 (s。
2. 06 (s。
9H) ; 2. 68 (dd、 J=8
Hz、 15Hz、 IH) ;a、 15
(dd、 J=8Hz。
Hz、 15Hz、 IH) ;a、 15
(dd、 J=8Hz。
15Hz、 LH) ; 4. 7〜5. 0
(m、 LH) ; 8. 93〜 7.
01 (m、 2H)7、 50 (S 、
IH) 実施例3 3)の合成 実施例1において、2.3−ジヒドロ−2゜4.6.7
−テトラメチル−2−(p−トルエンスルホニルオキシ
メチル)ベンゾフラン−5−オール3.76gの代わり
に、参考例3により得られた2、3−ジヒドロ−5,7
,8−トリメチル−2−(p−トルエンスルホニルオキ
シメチル)−1,4−ベンゾオキサチイン−6−オール
3.94gを用いた以外は実施例1と同様に反応及び分
離・精製することにより、下記の物性を有する1−(2
,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−5、7、,8−トリ
メチル−1,4−ベンゾオキサチイン−2−イルメチル
)イミダゾール(化合物3)2.26gを得た(収率7
8%)。
(m、 LH) ; 8. 93〜 7.
01 (m、 2H)7、 50 (S 、
IH) 実施例3 3)の合成 実施例1において、2.3−ジヒドロ−2゜4.6.7
−テトラメチル−2−(p−トルエンスルホニルオキシ
メチル)ベンゾフラン−5−オール3.76gの代わり
に、参考例3により得られた2、3−ジヒドロ−5,7
,8−トリメチル−2−(p−トルエンスルホニルオキ
シメチル)−1,4−ベンゾオキサチイン−6−オール
3.94gを用いた以外は実施例1と同様に反応及び分
離・精製することにより、下記の物性を有する1−(2
,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−5、7、,8−トリ
メチル−1,4−ベンゾオキサチイン−2−イルメチル
)イミダゾール(化合物3)2.26gを得た(収率7
8%)。
NMRスペクトル(90M Hz )δ1.82 (s
、3H)、2.0 (s、6H)。
、3H)、2.0 (s、6H)。
2.8 (dd、J=7Hz、13Hz、LH)3.3
(d、J=13Hz、IH) 4.03〜4.43
(m、3H)、、6.87 (s。
(d、J=13Hz、IH) 4.03〜4.43
(m、3H)、、6.87 (s。
1H)、7.17 (s、 lH)、7.6 (s。
実施例4
11
化合物(1)
コーンスターチ
カルボキシセルロース
ポリビニルピロリドン
ステアリン酸カルシウム
00g
145 g
0g
9g
9g
全 量
300g常法により1錠300mgの錠剤を調製した。
300g常法により1錠300mgの錠剤を調製した。
錠剤1錠は化合物(1)を100 m g含有する。
実施例5
し
化合物(1)
結晶セルロース
100 g
200 g
全 量
300g両粉末を混合して散剤とした。また、この散剤
を3号のハードカプセルに充填してカプセル剤とした。
300g両粉末を混合して散剤とした。また、この散剤
を3号のハードカプセルに充填してカプセル剤とした。
[発明の効果]
本発明によれば、優れた肝臓疾患治療作用を示し、かつ
安全性の高い新規な化合物が提供され、及び該新規な化
合物を有効成分として含有する肝臓疾患治療薬が提供さ
れる。
安全性の高い新規な化合物が提供され、及び該新規な化
合物を有効成分として含有する肝臓疾患治療薬が提供さ
れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Rは水素原子又は低級アルキル基を表し、nは
0又は1を表す) で示されるイミダゾール誘導体又はその薬理学的に許容
される塩。 2、請求項1記載のイミダゾール誘導体又はその薬理学
的に許容される塩を有効成分として含有する肝臓疾患治
療薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20352989A JPH0366685A (ja) | 1989-08-05 | 1989-08-05 | イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP20352989A JPH0366685A (ja) | 1989-08-05 | 1989-08-05 | イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0366685A true JPH0366685A (ja) | 1991-03-22 |
Family
ID=16475666
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP20352989A Pending JPH0366685A (ja) | 1989-08-05 | 1989-08-05 | イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0366685A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100783428B1 (ko) * | 2007-01-05 | 2007-12-07 | 허정석 | 업소용 식기세척기의 헹굼수탱크 온도감지구조 |
-
1989
- 1989-08-05 JP JP20352989A patent/JPH0366685A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100783428B1 (ko) * | 2007-01-05 | 2007-12-07 | 허정석 | 업소용 식기세척기의 헹굼수탱크 온도감지구조 |
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