CN104557603A - 一种大黄酸类化合物及制备方法和应用 - Google Patents

一种大黄酸类化合物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类治疗肿瘤的药物，具体涉及一种大黄酸类化合物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。所述大黄酸类化合物及其药学上可接受的盐，其结构如式(I)所示：其中：R1代表C1-C12烷基或(CH2)nR3，其中n＝1-6，R3为芳环或芳杂环，R2为氨基酸基团。本发明所公开的大黄酸类化合物及其药学上可接受的盐溶解性高、抗肿瘤活性效果好。

Description

一种大黄酸类化合物及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类治疗肿瘤的药物，具体涉及一种大黄酸类化合物及制备方法和应用。
背景技术
大黄是一种多年生草本植物，属蓼科。药用其根及茎，味苦，性寒；归胃、脾、大肠、肝、心包经；具有泻热通便、解毒消痈、行瘀通经、消热除湿、凉血止血的功效，是我国的传统中药材之一。大黄酸作为结构确知的化合物，是大黄的有效成分和标志性成分，具有骨亲和性，同时还具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖调脂、保肝抗纤维化等多种药理活性。更为重要的是，大黄酸还具有广谱的抗肿瘤作用，且作用机制多样，如大黄酸可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、遏制肿瘤细胞的血转移及淋巴转移和抗突变等。但由于抗肿瘤活性不够高、水溶性极差，导致其生物利用度低，到目前为止还没有一个大黄酸类化合物应用于临床治疗肿瘤。因此，通过化学方法对大黄酸进行修饰和改性，得到高活性和高生物利用度的抗癌药物，是目前抗肿瘤药物研发的重要方向。
近年来，科研工作者为了提高大黄酸的水溶性和抗肿瘤活性，开展了相关的研究工作。Baxter等在大黄酸的1,8位羟基上引入了系列环状和长链的酯基，通过LPS小鼠和大鼠EAE模型进行药理活性测试，结果表明这类化合物可以抑制T-细胞增殖和促炎细胞因子的释放，且活性比大黄酸有所提高，其原因在于这类化合物的脂溶性较大黄酸有所提高(WO 2005085170,2005)。Yang和Wang等合成了两个系列3-位羧酸衍生化的化合物并研究了其对HeLa和MOLT4两种肿瘤细胞的细胞毒性(ChemMedChem 2011,6,2294-2301)。Yuan等报道大黄酸和芦荟大黄素的偶联物，并研究了其对多种肿瘤细胞的抑制活性，结果表明抗肿瘤活性要远好于单独使用大黄酸或芦荟大黄酸(Nat.Prod.Commun.2012,7,207-210)。
氨基酸作为生命活动中最重要的生理活性物质，在生物体内参与多种生物化学过程活动；肿瘤是分裂增殖旺盛的组织，对于氨基酸的需求远大于正常细胞。基于此，本发明通过在大黄酸的C-3位羧基引入不同的氨基酸结构，在1,8-位羟基引入脂肪或芳香基团，设计合成了一类新型的大黄酸化合物，旨在提高增强大黄酸的抗肿瘤活性，增加溶解性从而提高生物利用度。
发明内容
为了提高增强大黄酸的抗肿瘤活性，增加溶解性从而提高生物利用度，本发明提供了一种大黄酸类化合物，所述大黄酸类化合物能够增强其抗肿瘤活性和增加溶解性，从而提高其生物利用度。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
通过一种大黄酸类化合物，其结构如式(I)所示：
其中：R1代表C1-C12烷基或(CH2)nR3，其中n＝1-6，R3为芳环或芳杂环，R2为氨基酸基团。
上述的大黄酸类化合物中，所述芳环为五元芳环、六元芳环或七元芳环；
上述的大黄酸类化合物中，所述芳杂环为含氮或含氧或含硫芳杂环；
上述的大黄酸类化合物中，所述芳环或芳杂环可任意地由下述相同或不同的取代基单取代或五取代，所述取代基包括：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
上述的大黄酸类化合物中，所述氨基酸基团为甘氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸或丙氨酸，及所述氨基酸基团的对映异构体或其混旋体。
上述的大黄酸类化合物中，是下列任一化合物：
1,8-二丙氧基-大黄酸-3-亮氨酸；
1,8-二丙氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸；
1,8-二丁氧基-大黄酸-3-甘氨酸；
1,8-二丁氧基-大黄酸-3-亮氨酸；
1,8-二丁氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸；
1,8-二丁氧基-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二丁氧基-大黄酸-3-蛋氨酸；
1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-亮氨酸；
1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸；
1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-亮氨酸；
1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二(3-氟苯甲氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二(4-甲氧基苯甲氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二(4-异丙基苯甲氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二(苯乙氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二(苯丙氧基)-大黄酸-3-缬氨酸。
上述的大黄酸类化合物中，所述大黄酸类化合物为一种药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐是钠盐或者钾盐。
本发明的目的还可以通过下述技术方案来实现。
通过一种大黄酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤一：将大黄酸溶于无水乙醇中，在上述溶液中添加脱水剂，然后加热回流12小时，得到大黄酸乙酯，大黄酸与脱水剂的摩尔比为1：8～10；步骤二：将大黄酸乙酯和氢化钠溶于二甲基甲酰胺溶剂中，与卤代烃发生成醚反应，得到1,8-二烷氧基取代大黄酸乙酯；步骤三：在氢氧化钠水溶液中，1,8-二烷氧基取代大黄酸乙酯发生水解反应得到化合物4；步骤四：化合物4在缩合剂作用下，与氨基酸酯发生缩合反应得到化合物5；步骤五：化合物5在碱作用下，水解得到化合物6；步骤六：化合物6再与等当量的NaOH溶液反应得到相应的大黄酸钠盐7。
上述的大黄酸类化合物的制备方法中，步骤二中所述卤代烃为氯代烃或溴代烃。
上述的大黄酸类化合物的制备方法中，步骤四中氨基酸酯为氨基酸甲 酯或氨基酸乙酯；
上述的大黄酸类化合物的制备方法中，步骤五中所述碱为氢氧化钠。
本发明的目的还可以通过下述技术方案来实现。
通过上述的大黄酸类化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
上述的大黄酸类化合物在制备治疗癌症药物中的应用中，所述癌症为宫颈癌、乳腺癌、肝癌或口腔表皮样癌。
借由上述技术方案，本发明提出的一种大黄酸类化合物的制备方法至少具有下列优点：
1)本发明所公开的大黄酸类化合物溶解性高，从而能够提高其生物利用度。
2)本发明所公开的大黄酸类化合物及其药学上可接受抗肿瘤活性较高。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效，以下结合较佳实施例，对依据本发明提出的一种大黄酸类化合物及其制备方法和应用，详细说明如后。
一种大黄酸类化合物，其结构如式(I)所示：
其中：R1代表C1-C12烷基或(CH2)nR3，其中n＝1-6，R3为芳环或芳杂环，R2为氨基酸基团。
具体实施时，所述芳环为五元芳环、六元芳环或七元芳环；所述芳杂环为含氮或含氧或含硫芳杂环；所述芳环或芳杂环可任意地由下述相同或不同的取代基单取代或五取代，所述取代基包括：卤素、羟基、C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基。
具体实施时，所述氨基酸基团为甘氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸或丙氨酸，及所述氨基酸基团的对映异构体或其混旋体。
所述的大黄酸类化合物是下列任一化合物：1,8-二丙氧基-大黄酸-3-亮氨酸；1,8-二丙氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸；1,8-二丁氧基-大黄酸-3-甘氨酸；1,8-二丁氧基-大黄酸-3-亮氨酸；1,8-二丁氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸；1,8-二丁氧基-大黄酸-3-缬氨酸；1,8-二丁氧基-大黄酸-3-蛋氨酸；1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-亮氨酸；1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸；1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-亮氨酸；1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-缬氨酸；1,8-二(3-氟苯甲氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；1,8-二(4-甲氧基苯甲氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；1,8-二(4-异丙基苯甲氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；1,8-二(苯乙氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；1,8-二(苯丙氧基)-大黄酸-3-缬氨酸。
所述大黄酸类化合物为一种药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐是钠盐或者钾盐。所述钠盐或者钾盐水溶性：<15g/100mL(17℃)，而大黄酸的水溶性：<0.1g/100mL(17℃)。所述大黄酸类化合物溶解性高，从而能够提高其生物利用度。
本发明所述的大黄酸类化合物及其药用盐对多种肿瘤细胞具有较强的抑制作用，可用于制备治疗肿瘤的药物，为临床治疗肿瘤提供了更多的药物选择。
一种大黄酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤一：将大黄酸溶于无水乙醇中，在上述溶液中添加脱水剂，然后加热回流12小时，得到大黄酸乙酯(化合物2)，大黄酸与脱水剂的摩尔比为1：8～10；步骤二：将大黄酸乙酯(化合物2)和氢化钠溶于二甲基甲酰胺溶剂中，与卤代烃发生成醚反应，得到1,8-二烷氧基取代大黄酸乙酯(化合物3)，步骤三：在氢氧化钠水溶液中，1,8-二烷氧基取代大黄酸乙酯(化合物3)发生水解反应得到化合物4；步骤四：化合物4在缩合剂作用下，与氨基酸酯发生缩合反应得到化合物5；步骤五：化合物5在碱作用下，水解得到化合物6；步骤六：化合物6再与等当量的NaOH溶液反应得到相应的大黄酸钠盐7。步骤二中所述卤代烃为氯代烃或溴代烃。步骤四中氨基酸酯为氨基酸甲酯或 氨基酸乙酯；步骤五中所述碱为氢氧化钠。
根据化学方程式，大黄酸1在无水乙醇中，以SOCl2做脱水剂，加热回流至原料消失，得到大黄酸乙酯(化合物2)；然后大黄酸乙酯(化合物2)在DMF溶剂中，以NaH作碱，与卤代烃发生成醚反应，得到1,8-二烷氧基取代大黄酸乙酯(化合物3)；在NaOH水溶液中，化合物3发生水解反应得到化合物4；化合物4在缩合剂作用下，与各种氨基酸酯发生缩合反应得到化合物5；随后化合物5在碱作用下，水解得到羧酸6，再与等当量的NaOH溶液反应得到相应的钠盐7。本发明提供的制备方法简单、易操作，成本低。
下面进一步解释了本发明的化合物及其中间体的合成方法。
(一)大黄酸乙酯的合成(2)：
在含有2.84g(10mmol)化合物1的50ml无水乙醇溶液中，加入8ml亚硫酰氯(110mmol)。混合溶液在110℃搅拌回流12h左右，至原料转化完全。停止加热，用布什漏斗抽滤，并用大量的蒸馏水洗涤，60℃真空干燥箱干燥，得到大黄酸乙酯(化合物2)(2.94g，产率94％)。
大黄酸乙酯(化合物2)的核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.02(s,1H),11.97(s,1H),8.42(d,J＝0.8Hz,1H),7.94(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.6 Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
(二)1,8-二苯甲氧基-大黄酸乙酯的合成(3)
将化合物3(15mmol，4.68g)和NaH(75mmol，3g)溶于50ml DMF中，室温搅拌0.5h后，向其中缓慢滴加溴化苄(180mmol，21.4ml)。在90℃下搅拌反应6h左右至原料转化完全，向反应液中加入稀盐酸的水溶液，并加入二氯甲烷，分出有机相，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到化合物3(7.38g，产率90％)。
当然，此步骤还可以将溴化苄替换为氯化苄或卤化烃，具体的根据需要合成的大黄酸化合物中R1的形式决定。
(三)1,8-二苯甲氧基-大黄酸的合成(4)
将化合物3(15mmol，7.38g)和1mol/L NaOH(30mmol,30ml)水溶液加入50ml无水乙醇中，在60℃的油浴中搅拌6h左右，至原料完全转化，用2N HCl水溶液和蒸馏水分别洗涤，抽滤得到化合物4(6.6g，产率95％)。
化合物4的核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(d,J＝1.2Hz,1H),8.05(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(q,J＝7.6Hz,2H),7.65(t,J＝6.8Hz,5H),7.37-7.44(m,6H),5.37(s,2H),5.33(s,2H).
(四)1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸乙酯的合成(5)
将化合物4(1mmol，464mg)、4-二甲氨基吡啶(2mmol，244mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5mmol，288mg)和苯丙氨酸乙酯盐酸盐(1.2mmol，276mg)加入20ml的二氯甲烷中，室温搅拌过夜至原料转化完全，用1N的盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤，加入二氯甲烷，分出有机相，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物5(576mg，产率90％)。
化合物5的核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.87(dd,J＝1.2,1.2Hz,1H),7.60-7.66(m,5H),7.42(t,J＝1.6Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,2H),7.38(d,J＝1.2Hz,2H),7.37(d,J＝0.8 Hz,2H),7.35(t,J＝1.6Hz,1H),7.34(q,J＝2.0Hz,2H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.17(t,J＝1.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.36(s,2H),5.32(s,2H),5.04-5.09(m,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.23-3.34(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
(五)1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸的合成(6)
将化合物5(0.9mmol，576mg)和1mol/L NaOH的水溶液(18mmol,18ml)加入到30ml无水乙醇中，室温搅拌4h左右，至原料转化完全，用2NHCl和蒸馏水分别洗涤，抽滤得到化合物6(512mg，产率93％)。
化合物6的核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(d,J＝7.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.65(m,5H),7.33-7.42(m,6H),7.29(d,J＝7.2Hz,2H),7.20(t,J＝7.2Hz,2H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),5.34(s,2H),5.31(s,2H),4.57-4.63(m,1H),3.11(q,J＝9.2Hz,2H).
(六)1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸钠的合成(7)
将化合物6(0.3mmol，183.5mg)和0.1028mol/L的NaOH水溶液(0.3mmol，2.918ml)加入5ml的无水乙醇中，室温搅拌过夜，减压蒸馏除掉乙醇，并用正己烷洗涤超声，抽滤得到化合物7(180mg，产率95％)。化合物7即为大黄酸类化合物。
本发明还将所述大黄酸类化合物对人体子宫颈癌细胞、人乳腺癌细胞、人肝癌细胞和人口腔表皮样癌细胞的抑制活性进行了实验。具体实验方法为：48h MTT法(现有技术中检测细胞存活和生长的常用方法，属于已知技术)，测定了本发明的部分式(I)结构中的大黄酸类化合物对人体子宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人乳腺癌细胞和人口腔表皮样癌细胞。IC50值为抑制率达到50％时的抑制剂浓度。结果如下表：
其中，Hela表示人体子宫颈癌细胞、HepG-2表示人肝癌细胞、MCF-7表示人乳腺癌细胞、KB表示人口腔表皮样癌细胞。
上述活性数据表明，本发明的化合物对多种肿瘤细胞具有一定的抑制作用，因此，所述大黄酸类化合物具有制备治疗肿瘤药物的应用前景。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种大黄酸类化合物，其特征在于，其结构如式(I)所示：
其中：R1代表C1-C12烷基或(CH2)nR3，其中n＝1-6，R3为芳环或芳杂环，R2为氨基酸基团。
2.根据权利要求1所述的大黄酸类化合物，其特征在于，
所述芳环为五元芳环、六元芳环或七元芳环；
所述芳杂环为含氮或含氧或含硫芳杂环；
所述芳环或芳杂环可任意地由下述相同或不同的取代基单取代或五取代，所述取代基包括：卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的大黄酸类化合物，其特征在于，
所述氨基酸基团为甘氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸或丙氨酸，及所述氨基酸基团的对映异构体或其混旋体。
4.根据权利要求1所述的大黄酸类化合物，其特征在于，是下列任一化合物及其药学上可接受的盐：
1,8-二丙氧基-大黄酸-3-亮氨酸；
1,8-二丙氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸；
1,8-二丁氧基-大黄酸-3-甘氨酸；
1,8-二丁氧基-大黄酸-3-亮氨酸；
1,8-二丁氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸；
1,8-二丁氧基-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二丁氧基-大黄酸-3-蛋氨酸；
1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-亮氨酸；
1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-苯丙氨酸；
1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-亮氨酸；
1,8-二苯甲氧基-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二(3-氟苯甲氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二(4-甲氧基苯甲氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二(4-异丙基苯甲氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二(苯乙氧基)-大黄酸-3-缬氨酸；
1,8-二(苯丙氧基)-大黄酸-3-缬氨酸。
5.根据权利要求1所述的大黄酸类化合物，其特征在于，
所述大黄酸类化合物为一种药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐是钠盐或者钾盐。
6.一种大黄酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将大黄酸溶于无水乙醇中，在上述溶液中添加脱水剂，然后加热回流12小时，得到大黄酸乙酯，大黄酸与脱水剂的摩尔比为1：8～10；
步骤二：将大黄酸乙酯和氢化钠溶于二甲基甲酰胺溶剂中，与卤代烃发生成醚反应，得到1,8-二烷氧基取代大黄酸乙酯；
步骤三：在氢氧化钠水溶液中，1,8-二烷氧基取代大黄酸乙酯发生水解反应得到化合物4；
步骤四：化合物4在缩合剂作用下，与氨基酸酯发生缩合反应得到化合物5；
步骤五：化合物5在碱作用下，水解得到化合物6；
步骤六：化合物6再与等当量的NaOH溶液反应得到相应的大黄酸钠盐7。
7.根据权利要求6所述的大黄酸类化合物的制备方法，其特征在于，
步骤二中所述卤代烃为氯代烃或溴代烃。
8.根据权利要求6所述的大黄酸类化合物的制备方法，其特征在于，
步骤四中氨基酸酯为氨基酸甲酯或氨基酸乙酯；
步骤五中所述碱为氢氧化钠。
9.权利要求1至5中任一项所述的大黄酸类化合物在制备治疗癌症药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，所述癌症为宫颈癌、乳腺癌、肝癌或口腔表皮样癌。
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