CN102225896A - 大黄酸的醚衍生物以及它们的治疗用途 - Google Patents

Abstract

大黄酸的醚衍生物以及它们的治疗用途，属医药领域。可具有生物活性的化合物是通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物；其中X₁是H或CH₂R₁，且X₂是H或CH₂R₂，但X₁和X₂不都是H；R₁和R₂相同或不同且各自是被R₃取代的C_1-6烷基，或可被R₈任选取代且可含有一个或多个选自O、S(O)_n和NR₉的附加杂原子的4-7元环；R₃是F、CF₃、OR₄、NR₅R₆或S(O)_nR₇；R₄、R₅和R₆相同或不同且各自是H或被R₃任选取代的C_1-6烷基，或NR₅R₆是含有一个或多个选自O、NR₈和S(O)_n的杂原子的C_4-6杂环烷基环；各n是0-2；R₇是C_1-6烷基；R₈是如R₃所定义的或是被R₃或卤素任选取代的C_1-4烷基；且R₉是H或C_1-6烷基。治疗用途是：用于制备治疗或预防与T-细胞增殖有关或由促炎细胞因子介导的疾病的药物。

Description

大黄酸的醚衍生物以及它们的治疗用途

技术领域

本发明属医药领域，特别是大黄酸的醚衍生物以及它们的治疗用途。

技术背景

目前临床上用于抗炎的药物主要是经典的抗炎药物，可分为两大类：即非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)和甾体类抗炎药(steroidal anti-inflammatorydrugs，SAIDs)。前者因同时抑制COX-1和COX-2，在抗炎的同时较常见胃肠道等不良反应，病人不易耐受；后者因是机体正常时分泌的激素，生理作用广泛，副作用多，也不易被病人接受。因此针对炎症的治疗，研究开发新型药物对临床应用具有非常重要的意义。大黄酸为蒽醌类衍生物的单体，主要分布于蓼科植物中，具有明显的抗炎，抗菌及调节肾功能等作用，近代研究发现大黄酸单体具有广泛的药理作用及低毒性、低成本等特点。

大量分子生物学实验研究更加从作用机制上解释了大黄酸(RH)的明显抗炎作用。IL-12是T细胞及NK细胞的活化因子，在感染性炎症所致脏器损伤中具有重要作用。近期研究表明，RH能抑制内毒素诱生的大鼠巨噬细胞IL-12mRNA过度表达，且能使[Ca²⁺]浓度降低，另有报道，RH对小鼠腹腔巨噬细胞内白三烯C₄、B₄(LTC₄、LTB₄)的生物合成有较强的抑制作用，其IC₅₀分别为0.44、2.78μmol/L，并能提高巨噬细胞内cAMP水平，抑制其花生四烯酸代谢，同时可显著抑制内毒素刺激引起的细胞内钙增加。己经证实，RH对胰激肤释放酶具有较强的抑制作用，其IC₅₀为26.5μg/ml。以上研究说明大黄酸对炎症的预防和治疗具有明显的效果。

深入开发大黄酸极具市场价值，目前临床已经使用的大黄酸的1，8-二乙酰化物(双醋瑞因)治疗骨关节炎。专利公开号：1938258“大黄酸的酯类衍生物以及它们的治疗用途”专利申请主要对该化学物的酯类衍生物进行了报道研究，但大黄酸酯类衍生物存在在生物体内易水解，生物代谢快，体内t_1/2较短等不足。

发明内容

本发明的目的是提供一种大黄酸的醚衍生物及其治疗用途，能够解决大黄酸的酯类衍生物因在生物体内易水解，生物代谢快，体内t_1/2较短影响治疗效果等问题。

大黄酸的醚衍生物：

①通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水和物，

其中X₁是H或CH₂R₁，且X₂是H或CH₂R₂，但X₁和X₂不都是H；

②R₁和R₂相同或不同且各自是被R₃取代的C_1-6烷基，或可被R₈任选取代且可含有一个或多个选自O、S(O)_n和NR₉的附加杂原子的4-7元环；

③R₃是F、CF₃、OR₄、NR₅R₆或S(O)_nR₇；

④R₄、R₅和R₆相同或不同且各自是H或被R₃任选取代的C_1-6烷基，或NR₅R₆是含有一个或多个选自O、NR₈和S(O)_n的杂原子的C_4-6杂环烷基环；各n是0-2；

⑤R₇是C_1-6烷基；

⑥R₈是如R₃所定义的或是被R₃或卤素任选取代的C_1-4烷基；且R₉是H或C_1-6烷基。

大黄酸的醚衍生物：X₁是CH₂R₁且X₂是CH₂R₂。

大黄酸的醚衍生物：X₁是H且X₂是CH₂R₂。

大黄酸的醚衍生物：X₁是CH₂R₁且X₂H。

大黄酸的醚衍生物：R₃是CF₃、OR₄、NR₅R₆或S(O)_nR₇。

大黄酸的醚衍生物：

1，8-双(4-乙氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸；

1，8-双(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸；

1，8-双(3-吡啶甲氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸。

大黄酸的醚衍生物的治疗用途：用于制备治疗或预防与T-细胞增殖有关或由促炎细胞因子介导的疾病的药物的用途。

大黄酸的醚衍生物的治疗用途：所述疾病是慢性变性疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松症。

大黄酸的醚衍生物的治疗用途：所述疾病是慢性脱髓鞘性疾病，如多发性硬化。

大黄酸的醚衍生物的治疗用途：

①所述疾病是呼吸疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)；

②所述疾病是炎性肠病(IBD)，如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病；

③所述疾病是皮肤病，如牛皮癣、硬皮病或特应性皮炎；

④所述疾病是牙病，如牙周病或齿龈炎；

⑤所述疾病是糖尿病性肾病、狼疮肾炎、IgA肾病或肾小球性肾炎；

⑥所述疾病是系统性红斑狼疮(SLE)。

本发明的化合物可以是二醚(X₁是CH₂R₁且X₂是CH₂R₂.下文式1)或单醚，其中X₁是H(式2)或X₂是H(式3)。

本发明的其它方面包括含式1化合物的药物组合物，它们在治疗炎性疾病的用途。

应认识到本发明的化合物可含有一个或多个不对称取代的碳原子。式(1)、(2)和(3)化合物中一个或多个这些不对称中心的存在可产生立体异构体，且在各情况下，本发明应被理解为扩展到所有这种立体异构体，包括对映异构体和非耐映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物。

术语“C_1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。

术语“C4-6杂环烷基是指具有3-6个碳原子和1个或多个选自N、0、S的杂原子的饱和杂环部分，且包括例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基(oxetidinyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吡嗪基、3，5，6-三甲基吡嗪基-2-甲基等。

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

式(1)、(2)和(3)化合物的盐包括药学可接受的盐，例如从无机或有机酸衍生的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴化物、对-甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐等。

还可以与碱形成盐。这种盐包括从无机或有机碱衍生的盐，例如碱金属盐如镁或钙盐，和有机胺盐如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐等。

可以很容易裂解的酯，如甲基、乙基、苄基或叔丁基酯形式保护羧基。

式(1)、(2)和(3)的化合物可通过本领域已知的任何适宜方法和/或通过下列方法制备。应认识到当需要式(1)、(2)或(3)的特定立体异构体时，可使用此处所述的合成方法以及适宜的纯手性起始物质，和/或可使用常规分离技术(例如，HPLC)从混合物中拆分异构体。

本发明的化合物可通过下列方法制备。在下面的描述和通式中，除非另有说明，基团R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉，是如上面所定义的。应认识到在任何反应开始之前，存在于下述各种化合物中且希望保留的官能团，如氨基、羟基或羧基可能需要是被保护的形式。在这种情况下，保护基团的除去可以是特定反应中的最后一步。这种官能度的适宜保护基团对本领域技术人员而言是显而易见的。

可根据组分的物理-化学差异，按已知的方式，将所得终产物或中间体的任何混合物分离成纯的终产物或中间体，例如通过色谱法、蒸馏法、分步结晶，或在适当或可能的情况下形成盐。

上面所提到的疾病或病症，包括炎性和自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、牙周炎、齿龈炎、移植物抗宿主反应、牛皮癣、硬皮病、特应性皮炎、哮喘、系统性红斑狼疮(SLB)、肾病和慢性阻塞性肺病(COPD)。可治疗的皮肤病包括上面所列那些，且还包括牛皮癣性关节炎、大疱性表皮松懈、特应性皮炎和脉管炎。

对于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化和由于T-细胞活性过高所致的其它疾病和适应征，如上面强调的那些，可以含有无毒的药学可接受的载体、助剂和赋形剂的单位剂量制剂形式口服、局部、非肠道、通过吸入或鼻喷雾或直肠给予式(1)、(2)或(3)的化合物。此处所用术语非肠道包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。

含活性成分的药物组合物可为适于口服使用的形式，例如片剂、锭剂、含水或含油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。预定用于口服使用的组合物可按照制备药物组合物领域已知的任何方法制备，且这种组合物可含有一种或多种选自下列的物质：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，从而提供药物美观且可口的制剂。片剂含有活性成分以及适于片剂制备的无毒的荮学可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或可利用已知的技术将它们包衣，从而延迟在胃肠道中崩解和吸收，由此长时间提供持续作用。

用于口服使用的制剂还可呈现为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合含水混悬液含有活性物质以及适于制备含水混悬液的赋形剂，这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的聚合产物，例如，聚氧化乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的聚合产物，例如十七烷亚乙氧基鲸蜡醇或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的聚合产物，如聚氧化乙烯与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的聚合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水混悬液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙基或正一丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。

含油混悬液可通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或矿物油如液体石蜡中而配制。该含油混悬液可含有增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂如上面列出的那些，和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而防腐。

适于通过加入水而制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒可提供活性成分以及分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂是举例说明的，例如还可存在甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和来源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的聚合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。该乳液还可含有甜味剂和调味剂。

糖浆剂和酊剂可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这种制剂还可含有缓和剂、防腐剂和调味剂及着色剂。该药物组合物可以是无菌可注射的含水或含有混悬液形式。该混悬液可按照已知技术，使用上面提到的那些适宜的分散或润湿剂和悬浮剂配制。该无菌可注射的制剂还可以是溶于无毒的、非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规上可将无菌的不挥发油用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。

还可以栓剂的形式给予式(1)、(2)和(3)的化合物，用于直肠给药。这些组合物可通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，且因此在直肠中融化，从而释放药物。这类物质是可可油和聚乙二醇。

对于局部使用，可使用含式(1)、(2)和(3)化合物的乳膏、软膏、胶剂、溶液或混悬液等。就本说明书而言，局部应用包括漱口剂和含漱剂进行炎症治疗。

可与载体物质组合产生单一剂量形式的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的给药方式。例如，计划用于人类口服给药的制剂可在约5-约95％总组合物之间变化。

然而，应了解对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度。

由于本发明是对大黄酸1，8-二羟基位成醚修饰。利用些碱性基团和其它基团与大黄酸成醚修饰从而改变化合物的理化常数，大黄酸的醚类衍生物相比酯类衍生物在生物体内不易水解，生物代谢慢，体内t_1/2长。实验药理研究表明成醚修饰后的化合物比酯类衍生物更具有明显的药理活性。

以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明

具体实施方式

实施例1

1，8-双(3，5，6-三甲基吡嗪基-2-甲氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸

1.1  2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成

在250ml三颈瓶中依次加入原料2，3，5，6-四甲基吡嗪(20g，0.147mol)、NBS(26.75g，0.15mol)，过氧化苯甲酰(0.05g，0.0002mol)，溶剂四氢呋喃(75mL)。溶液呈橙黄色浑浊，白炽灯照射，油浴升温至75℃，回流反应8小时，TLC[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶2为展开剂]检测显示反应完全(原料Rf＝0.38，产物Rf＝0.56)，反应液呈紫红色，过滤除去生成的丁二酰亚胺，得紫红色滤液，减压回收四氢呋喃后的紫红色粘稠液体，经减压蒸馏，收集产物99～101℃/2mmHg馏分，得2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪无色液体23g，冷却后固化，m.p.41.2～44℃，收率为72.8％。IR(KBr)υ::2972.6，2921.1，1542.4，1438.9，1365.3，1407.3.714.2.

1.2  1，8-双(3，5，6-三甲基吡嗪基-2-甲氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-甲酸乙酯的合成

反应式：

反应步骤：

在250mL三颈瓶中依次加入大黄酸乙酯(0.75g，0.0024mol)，四氢呋喃(20mL)，氢化钠(0.16g)，搅拌溶解后滴加2-溴甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(1.24g，0.0058mol)的四氢呋喃(20mL)溶液，加热至60℃，搅拌、反应12h，TLC检测显示反应完全，过滤得红色滤液，加水(30mL)，用氯仿(3×30mL)萃取，合并氯仿层用水(2*20mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收氯仿后的淡红色油状物，经硅胶柱分离，收集产物，减压回收溶剂后，得淡黄色1，8-双(3，5，6-三甲基吡嗪基-2-甲氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-甲酸乙酯0.84g，收率为60.1％。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ：8.1(s，1H)，7.8(t，1H)，7.7(m，2H)，7.4(d，1H)，5.16～5.23(m，4H)，4.26～4.32(m，2H)，2.5(m，18H)，1.3(t，3H)。

1.3  1，8-双(3，5，6-三甲基吡嗪基-2-甲氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸的合成

反应式

反应步骤：

在250mL圆底瓶中加入水(20mL)、NaOH(0.14g，3.5mmol)，搅拌溶解后，加入95％乙醇(20mL)、1，8-双(3，5，6-三甲基吡嗪基-2-甲氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-甲酸乙酯(0.81g，1.4mmol)，室温搅拌，反应4h，TLC检测显示反应完全减压蒸出乙醇，反应液冷却下用1.0M盐酸溶液调pH至4-5，析出固体，过滤，固体用冷水洗涤3次，抽干，用无水乙醇重结晶，70℃干燥8h得1，8-双(3，5，6-三甲基吡嗪基-2-甲氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸0.70g，收率90.1％。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ：13.6(s，1H)，8.1(s，1H)，7.8(t，1H)，7.7(m，2H)，7.4(d，1H)，5.1～5.2(m，4H)，2.5～2.6(m，18H)。

下列实施例以类似方式进行。

实施例2

1，8-双(3-吡啶甲氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸；

在250mL三颈瓶中依次加入大黄酸乙酯(0.75g，0.0024mol)，四氢呋喃(20mL)，氢化钠(0.16g)，搅拌溶解后滴加3-氯甲基吡啶盐酸盐(1.0g，0.006mol)的四氢呋喃(20mL)溶液，加热至60℃，搅拌、反应12h，TLC检测显示反应完全，过滤得红色滤液，加水(30mL)，用氯仿(3×30mL)萃取，合并氯仿层用水(2*20mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收氯仿后的淡红色油状物，经硅胶柱分离，减压浓缩收集产物。接着在250mL圆底瓶中加入水(20mL)、NaOH(0.14g，3.5mmol)，搅拌溶解后，加入95％乙醇(20mL)和上部收集产物，室温搅拌，反应4h，TLC检测显示反应完全减压蒸出乙醇，反应液冷却下用1.0M盐酸溶液调pH至4～5，析出固体，过滤，固体用冷水洗涤3次，抽干，用无水乙醇重结晶，70℃干燥8h得1，8-双(3-吡啶甲氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸0.58g，收率52.1％。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ：13.6(s，1H)，8.7(d，2H)，8.5(d，2H)，8.1(s，1H)，7.8(m，3H)，7.7(m，2H)，7.4(d，1H)，7.3(t，1H)，5.1～5.2(m，4H)。

实施例3

1，8-双(4-乙氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸；

在250mL三颈瓶中依次加入大黄酸乙酯(0.75g，0.0024mol)，四氢呋喃(20mL)，氢化钠(0.16g)，搅拌溶解后滴加溴乙烷(0.64g，0.006mol)的四氢呋喃(20mL)溶液，加热至60℃，搅拌、反应12h，TLC检测显示反应完全，过滤，加水(30mL)，用氯仿(3×30mL)萃取，合并氯仿层用水(2*20mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收氯仿后的红色油状物，经硅胶柱分离，减压浓缩收集产物。接着在250mL圆底瓶中加入水(20mL)、NaOH(0.14g，3.5mmol)，搅拌溶解后，加入95％乙醇(20mL)和上部收集产物，室温搅拌，反应4h，TLC检测显示反应完全减压蒸出乙醇，反应液冷却下用1.0M盐酸溶液调pH至4～5，析出固体，过滤，固体用冷水洗涤3次，抽干，用无水乙醇重结晶，75℃干燥10h得1，8-双(4-乙氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸0.45g，收率53.2％。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ：13.6(s，1H)，8.1(s，1H)，7.81(s，1H)，7.76～7.79(m，2H)，7.4(d，1H)，5.1～5.2(m，4H)，1.3(t，3H)。

实施例1和2的化合物已在二甲苯诱导小鼠耳肿胀和10％蛋清诱导大鼠足肿胀模型中显示有功效。

二甲苯诱导小鼠耳肿胀实验

昆明种小鼠50只，随机分为模型组、实施例一和二化合物组用药组、大黄酸组和阳性对照组(双醋瑞因)，每组10只。ig给药，每天一次，连续7天，模型组则ig给予等体积溶媒(1.0％羧甲基纤维素钠)。末次给药后1h于小鼠左耳前后两面涂抹二甲苯0.05ml，右耳作对照，2h后将小鼠脱臼处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm的打孔器分别在同一部位打下圆耳片，称重，以左右耳片重量之差为肿胀度。结果显示实施例一化合物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀有明显的抑制作用。

二甲苯诱导小鼠耳肿胀实验结果

与模型组比较：*P＜0.05

10％蛋清诱导大鼠足肿胀实验

Wistar种大鼠40只，

随机分为模型组、实施例一和二化合物组用药组、大黄酸组和阳性对照组(双醋瑞因)，，每组8只，ig给药，每天1次，连续7d，模型组则ig给予等体积溶媒(1.0％羧甲基纤维素钠)。给药1h后于每鼠右足趾皮下注射10％蛋清0.1mL致炎，分别在致炎前和致炎后0.25、0.5、1、2、4h，用Volume meter测量致炎侧足容积，以各鼠致炎前、后容积的差值为肿胀度。结果显示实施例一化合物对10％蛋清所致足跖肿胀有明显的抑制作用。

10％蛋清诱导大鼠足肿胀实验结果

与模型组比较：*P＜0.05

Claims (10)

1.大黄酸的醚衍生物，其特征在于：

①通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水和物，

其中X₁是H或CH₂R₁，且X₂是H或CH₂R₂，但X₁和X₂不都是H；

②R₁和R₂相同或不同且各自是被R₃取代的C_1-6烷基，或可被R₈任选取代且可含有一个或多个选自O、S(O)_n和NR₉的附加杂原子的4-7元环；

③R₃是F、CF₃、OR₄、NR₅R₆或S(O)_nR₇；

④R₄、R₅和R₆相同或不同且各自是H或被R₃任选取代的C_1-6烷基，或NR₅R₆是含有一个或多个选自O、NR₈和S(O)_n的杂原子的C_4-6杂环烷基环；各n是0-2；

⑤R₇是C_1-6烷基；

⑥R₈是如R₃所定义的或是被R₃或卤素任选取代的C_1-4烷基；且R₉是H或C_1-6烷基。

2.根据权利要求1所述大黄酸的醚衍生物，其特征在于：X₁是CH₂R₁且X₂是CH₂R₂。

3.根据权利要求1所述大黄酸的醚衍生物，其特征在于：X₁是H且X₂是CH₂R₂。

4.根据权利要求1所述大黄酸的醚衍生物，其特征在于：X₁是CH₂R₁且X₂H。

5.根据权利要求1、2、3或4所述大黄酸的醚衍生物，其特征在于：R₃是CF₃、OR₄、NR₅R₆或S(O)_nR₇。

6.根据权利要求1所述大黄酸的醚衍生物，其特征在于：

1，8-双(4-乙氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸；

1，8-双(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸；

1，8-双(3-吡啶甲氧基)-9，10-二氧代-9，10二氢蒽-3-羧酸。

7.大黄酸的醚衍生物的治疗用途，其特征在于：用于制备治疗或预防与T-细胞增殖有关或由促炎细胞因子介导的疾病的药物的用途。

8.根据权利要求7所述大黄酸的醚衍生物的治疗用途，其特征在于：所述疾病是慢性变性疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎或骨质疏松症。

9.根据权利要求7所述大黄酸的醚衍生物的治疗用途，其特征在于：所述疾病是慢性脱髓鞘性疾病，如多发性硬化。

10.根据权利要求7所述大黄酸的醚衍生物的治疗用途，其特征在于：

①所述疾病是呼吸疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)；

②所述疾病是炎性肠病(IBD)，如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病；

③所述疾病是皮肤病，如牛皮癣、硬皮病或特应性皮炎；

④所述疾病是牙病，如牙周病或齿龈炎；

⑤所述疾病是糖尿病性肾病、狼疮肾炎、IgA肾病或肾小球性肾炎；

⑥所述疾病是系统性红斑狼疮(SLE)。