JP6761347B2 - 脂質異常症治療剤 - Google Patents
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a)(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び、
b)ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる脂質異常症の予防及び/又は治療用医薬組成物を提供するものである。
a)(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び、
b)ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、高LDLコレステロール血症の予防及び/又は治療用医薬組成物を提供するものである。
(1)(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(化合物A)、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、脂質異常症の予防及び/又は治療用医薬組成物。
(2)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(1)に記載の医薬組成物。
(3)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(1)又は(2)に記載の医薬組成物。
(4)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(5)ナイアシンが、ニコチン酸アミドである、前記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(6)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、LDLコレステロール(LDL-C)を低下させるための医薬組成物。
(7)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(6)に記載の医薬組成物。
(8)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(6)又は(7)に記載の医薬組成物。
(9)ナイアシンが、ニコチン酸アミドである、前記(6)又は(7)のいずれかに記載の医薬組成物。
(10)化合物A若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物;とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物;の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(6)〜(9)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(11)化合物A若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物;並びに、ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物;
を併用してなるLDLコレステロール(LDL-C)を低下させるための医薬。
(12)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(11)に記載の医薬。
(13)ナイアシンが、ニコチン酸アミドである、前記(11)に記載の医薬。
(14)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(11)〜(13)のいずれか一項に記載の医薬。
(15)化合物A若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物;とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物;の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(11)〜(14)のいずれか一項に記載の医薬。
(17)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(16)に記載の方法。
(18)医薬組成物における化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(16)又は(17)に記載の方法。
(19)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(16)〜(18)のいずれか一項に記載の方法。
(20)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする患者に、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及びナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物の有効量を投与することからなる、患者のLDLコレステロール(LDL-C)を低下させる方法。
(21)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(20)に記載の方法。
(22)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(20)又は(21)に記載の方法。
(24)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(23)に記載の医薬組成物。
(25)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(23)又は(24)に記載の医薬組成物。
(26)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(23)〜(25)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(27)ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせて用いるための、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするLDLコレステロール(LDL-C)を低下させるための医薬組成物。
(28)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(27)に記載の医薬組成物。
(29)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(27)又は(28)に記載の医薬組成物。
(31)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(30)に記載の使用。
(32)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物とナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1〜1:10000である、前記(30)又は(31)に記載の使用。
(33)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(30)〜(32)のいずれか一項に記載の使用。
(34)ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせてLDLコレステロール(LDL-C)を低下させるための医薬組成物を製造するための、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
(35)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(34)に記載の使用。
(36)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(34)又は(35)に記載の使用。
(38)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(37)に記載の医薬組成物。
(39)ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1〜10000:1である、前記(37)又は(38)に記載の医薬組成物。
(40)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(37)〜(39)のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(41)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物と組み合わせて用いるための、ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなるLDLコレステロール(LDL-C)を低下させるための医薬組成物。
(42)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(41)に記載の医薬組成物。
(43)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(41)又は(42)に記載の医薬組成物。
(44)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせて脂質異常症を予防及び/又は治療するための医薬組成物を製造するための、ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
(45)脂質異常症が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(44)に記載の使用。
(46)ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物と、化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の質量比が、1:1〜10000:1である、前記(44)又は(45)に記載の使用。
(47)ナイアシンが、ニコチン酸である、前記(44)〜(46)のいずれか一項に記載の使用。
(48)化合物A、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と組み合わせてLDLコレステロール(LDL-C)を低下させるための医薬組成物を製造するための、ナイアシン若しくはそのエステル誘導体、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
(49)LDLコレステロール(LDL-C)の低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール(LDL-C)血症である、前記(48)に記載の使用。
実施例1 ラットのLDL-Cに対する化合物Aとナイアシンの併用効果
1.方法
雄性ラット(6週齢、Jcl:SD、日本クレア(株))を実験に使用した。飽食下に頸静脈より採血し、血漿中TG、TC及び体重をもとに4群(N=8)に群分けした。翌日から、溶媒(0.5% メチルセルロース水溶液:MC)、化合物A単独、ニコチン酸単独、化合物Aとニコチン酸の併用を1日1回1週間経口投与した。薬物の最終投与4時間後にイソフルラン麻酔下にて採血し、血漿中のLDL-CをUsuiらの方法(Usui S et al. Clin Chem. 46, 63-72, 2000.)により高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。
2.群構成
第1群:Control
第2群:化合物A 0.1 mg/kg
第3群:ニコチン酸 100 mg/kg
第4群:化合物A 0.1 mg/kgとニコチン酸100 mg/kg
3.統計解析及びデータ処理法
結果は、平均値±標準偏差で示した。対照群と薬物投与群との比較はDunnettの多重比較検定で行い、危険率5%未満を有意差ありと判定した。
4.結果
LDL-Cを測定した結果を図1に示す。LDL-Cに対して、化合物Aおよびニコチン酸は単剤では明らかな作用を示さなかったが、併用により、26%の低下作用を示した。併用群は、Control群だけではなく、単剤投与群と比べても有意な低下作用を示した(Tukey's test)ことから、両化合物の投与により、LDL-Cに対して特異的に強力な脂質低下作用を示すことが明らかとなった。
上記の成績は、化合物A及びニコチン酸に関して、単剤では薬物治療による作用が認められない用量でも組み合わせにより効力を発揮することを示している。すなわち、本発明の薬剤及び医薬組成物である化合物A及びニコチン酸の組み合わせにより強力な脂質異常改善作用を発揮することが示された。
Claims (6)
- (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物;及びニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニセリトロール、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物;
を含有してなる脂質異常症の予防及び/又は治療用医薬組成物であって、
(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物;とニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニセリトロール、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物;の質量比が、1:10〜1:2000である、
医薬組成物。 - 医薬組成物が、ニコチン酸、ニセリトロール、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、ニコチン酸アミド、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 脂質異常症が、高LDLコレステロール血症である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物;並びにニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニセリトロール、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物;
を併用してなるLDLコレステロールを低下させるための医薬であって、
(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物;とニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニセリトロール、若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物との質量比が、1:10〜1:2000である、
医薬。 - LDLコレステロールの低下を必要とする疾患が、高LDLコレステロール血症である、請求項5に記載の医薬。
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