PT2998296T - Derivado de ácido cicloalquilo, método de preparação do mesmo e suas aplicações fabmacêuticas - Google Patents

Derivado de ácido cicloalquilo, método de preparação do mesmo e suas aplicações fabmacêuticas Download PDF

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Peng Jianbiao
Sun Piaoyang
Lan Jiong
Gu Chunyan
Li Xiaotao
Liu Bonian
Han Chunzhou
Hu Qiyue
Jin Fangfang
Dong Qing
Cao Guoqing
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Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADO DE ÁCIDO CICLOALQUILO, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO MESMO E SUAS APLICAÇÕES FARMACÊUTICAS
CAMPO DE INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um novo derivado de ácido cicloalquilo e um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu modo de preparação e a composição farmacêutica contendo o mesmo e a sua utilização como inibidor da URATl e particularmente como agente terapêutico para as doenças relacionadas com um nivel de ácido úrico anormal.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 ácido úrico é um metabolito da purina in vivo. Devido à falta de uricase que degrada o ácido úrico no corpo humano, o ácido úrico é excretado principalmente do corpo através do rim e do intestino, em que o rim é a principal via de excreção do ácido úrico. 0 transporte de ácido úrico no rim regula diretamente o nivel de ácido úrico sérico. Diminuição da excreção ou aumento da produção de ácido úrico pode levar a hiperuricemia, 90% dos quais é causada pela diminuição da excreção de ácido úrico. Recentemente, a prevalência de hiperuricemia e gota aumentou significativamente com a melhoria do padrão de vida das pessoas. A hiperuricemia e a gota primária apresentam correlação positiva significativa com obesidade, hiperlipemia, hipertensão, diabetes e aterosclerose, etc.
Hiperuricemia refere-se a uma condição corporal com a concentração de ácido úrico no sangue além da faixa normal (37°C, o conteúdo de ácido úrico sérico é superior a 416 pmolPL (70 mgPL) no homem; acima de 357 pmolPL (60 mgPL) na mulher) . Em 2009, a prevalência de hiperuricemia foi de 10,0% na área de Xangai, com 11,1% para homens e 9,4% para mulheres; a prevalência de hiperuricemia em Beijing foi de 17,86% entre 1120 indivíduos, com 25,74% para homens e 10,52% para mulheres; a prevalência da área de Guangzhou ficou em primeiro lugar no pais, com 27,9% para homens e 12,4% para mulheres, a taxa de prevalência total foi de até 21,81%. Δ gota é uma doença metabólica heterogénea causada por distúrbio metabólico purínico de longa duração e (ou) diminuição da excreção de ácido úrico. A gota pode ser dividida em tipos primários e secundários, suas caracteristicas clinicas são hiperuricemia e artrite aguda recorrente geralmente estão associadas a doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, ameaçando assim a vida humana. Populações de alto risco incluem homens e mulheres na menopausa; e o pico de incidência é de 40 a 50 anos. A causa pré-requisito da gota é a hiperuricemia, quando o conteúdo de ácido úrico no soro se estende além da faixa normal, a deposição de urato nos tecidos pode causar alterações histológicas da gota. 5% -12% dos pacientes com hiperuricemia acabam por evoluir para gota apenas quando surgiram o sintoma de deposição de cristais de urato, artrite, doença renal, pedra nos rins, etc.
Os estudos de fisiologia e farmacologia encontram um modo clássico de transporte de urato dos rins: filtração glomerular, reabsorção tubular renal, secreção tubular renal e reabsorção após a secreção. Qualquer fator que afete os quatro processos mencionados terá impacto na excreção renal de ácido úrico. Mais de 98% do ácido úrico filtrado pelo glomérulo pode ser reabsorvido e, em seguida, segregado pelo túbulo renal proximal, que é o fator mais importante que afeta a excreção de ácido úrico. Túbulo contornado proximal (também conhecido como porção curva do túbulo proximal) O segmento SI é um local de reabsorção, 98% a 100% de ácido úrico filtrado entra nas células epiteliais aqui através do transportador de urato 1 (URAT1) na membrana de borda em escova do epitélio tubular células. 0 URAT1 é também chamado 0AT4L (transportador aniónico orgânico 4-like) ou o trocador anião urato 1. 0 URAT1 humano (hURATl), codificado pelo gene SLC22A12 (contendo 10 exões e 9 intrões) no cromossoma llql3, tem 42% de homologia com OAT4 . A URAT1 humana uma proteína transmembranar completa de 555 resíduos de aminoácidos, consistindo em 12 domínios transmembranares, um domínio terminal -NH2 e um domínio terminal -C00H localizado no interior das células. Enomoto et al (Nature. 2002; 417 (6887): 447-52) constatou que o hURATl tinha uma função de transportar o urato, que era dependente do tempo e saturado. Estudos descobriram que o gene SLC22A12 transportado em pacientes com hipouricemia renal sofreu mutação, perdendo assim a capacidade de codificação da URAT1, sugerindo que a URAT1 era importante para a reabsorção do ácido úrico no rim. Mutações específicas da sequência do gene URATl dos japoneses portadoras de SLC22A12 heterozigótica diminuíram a concentração sérica de ácido úrico e a incidência de gota. Iwai et al (Kidney Int. 2004; 66 (3): 935-44) estudaram polimorfismos japoneses do gene SLC22A12, e descobriram que o polimorfismo de genes particulares estava relacionado à hipouricemia, e a expressão in vitro demonstrou que algumas mutações podem levar à perda da função de transporte de ácido úrico da URATl. Taniguchi et al (Arthritis Rheum. 2005; 52 (8): 2576-2577) descobriram que a mutação G774A de SCL22A12 inibiu a ocorrência de gota, o nível sérico de ácido úrico em pacientes com mutação heterozigótica G774A foi significativamente menor do que em pessoas saudáveis. Graessler et al (Arthritis Rheum. 2006; 54 (1): 292-300) relataram que o polimorfismo do gene N terminal encontrado na população caucasiana da Alemanha estava relacionado à diminuição da excreção renal de ácido úrico. Guan et al. (Scand J Rheumatol. 2009; 38 (4): 276-81) estudaram o polimorfismo da sequência do gene sr893006 do SLC22A12 em 124 pacientes com gota primária e 168 indivíduos chineses saudáveis do sexo masculino, sugerindo que o polimorfismo dessa sequência gênica pode ser um fator de risco genético de pacientes chineses do sexo masculino com hiperuricemia. 0 URAT1 será um novo alvo para o desenvolvimento de um medicamento para o tratamento da gota e da hiperuricemia.
Atualmente existem muitos compostos para tratar compostos de hiperuricemia e gota em ensaios clínicos e estágio de comercialização, nos quais os inibidores específicos da URATl em ensaios clínicos são apenas lesinurad (fase III) e RDEA-3170 (Fase I) da Ardea Biosciences. Os pedidos de patentes divulgados dos inibidores da URATl incluem W02006057460, WO2008153129, W02010044403, W02011046800 e WO2011159839 etc. A fim de alcançar melhores propósitos de tratamento, para melhor atender as demandas do mercado, esperamos desenvolver uma nova geração de inibidores da URATl com alta eficiência e baixa toxicidade. A presente divulgação proporciona novos inibidores estruturais de URATl, e verifica-se que estes compostos que possuem tais estruturas têm boa atividade e exibem uma excelente diminuição da concentração de ácido úrico no soro, e efeito de tratamento para hiperuricemia e gota.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida para proporcionar um composto de fórmula (I), um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero ou diastereómero do mesmo, ou uma sua mistura, e um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(I) em que: o anel A cicloalquilo, em que a cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de halogéneo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, oxo, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo e alcoxicarbonilo ; W1 ê N ou CRa; W2 é N ou CR1?; W3 é N ou CRC; R4, Rb e Rc são cada um selecionados independentemente de entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR4, -8 (0.)a R4, -C (0) R4, -C (0) OR4, -C (0) NR5 R6, -NR5 R6 e -NR5 C (0) R6 em que o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogéneo, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR4, -S (0)m R4, -C (0) R4, -C (0) OR4, -C (0) NR5 R6, -NR5 R6 e -NR5 C (0) R6; R1 é hidrogénio ou alquilo; R2 e R3 são cada um selecionado independentemente de entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo e hidroxialquilo; R4 é selecionado de entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, halogénio, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, em que o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo estão cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em halogénio , ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, -C (0) NR5 R6, -NR5 R6 e -NR5 C (0) R6; R5 e R6 são cada um selecionados independentemente de entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, em que o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo estão cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em halogéneo, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo e alcoxicarbonilo; e m é 0, 1 ou 2.
Numa forma de realização preferida da invenção, no composto de fórmula (I) ou num tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o anel A é cicloalquilo, preferivelmente cicloalquiloC3-6, mais preferivelmente ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopentilo, e mais preferivelmente ciclobutilo.
Em outra forma de realização preferida da invenção, no composto de fórmula (I) ou um seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, Rc selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo, cicloalquilo, arilo, -OR4, -NR5 R6 e -NR5 C (o) R6, em que o alquilo, cicloalquilo e arilo estão cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de halogénio, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo e heterociclilo; e R4 a R6 são como definido na fórmula (I) acima.
Em outra forma de realização preferida da invenção, no composto de fórmula (I) ou um seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, Rc selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogénio, halogéneo, alquilo e haloalquilo.
Em outra forma de realização preferida da invenção, no composto de fórmula (I) ou um seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, W2 representa um grupo CH.
Em outra forma de realização preferida da invenção, no composto de fórmula (I) ou um seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, R1 é hidrogénio.
Em outra forma de realização preferida da invenção, no composto de fórmula (I) ou um seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, R1 representa um grupo alquilo.
Era outra forma de realização preferida da invenção, no composto de fórmula (I) ou um seu tautómero, mesõmero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, R2 é hidrogénio.
Em outra forma de realização preferida da invenção, no composto de fórmula <±) ou um seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, R3 é hidrogénio ou halogénio.
Noutra forma de realização preferida da invenção, o composto de fórmula (I) ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou mistura destes, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é um composto de fórmula (II) ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou suas misturas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(II) .........................em· que:::
Rc, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) .
Noutra forma de realização preferida da invenção, o composto de fórmula (I) ou um. tautómero, mesómero, racemato. enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é um composto de fórmula (III) ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou suas misturas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
m em que:
Rc, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I) .
Noutra forma de realização preferida da invenção, o composto de fórmula (I) ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou mistura destes, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é um composto de fórmula (IV) ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou suas misturas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(iv) em que: ;]p>: R2 ® "IP si© dpHtô definiddS! iltà: |1| ‘
Os compostos tipicos da presente invenção incluem, mas não estão limitados ao seguinte:
ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspeto, a invenção proporciona um processo de preparação de um composto de fórmula (I) genica, ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero ou mistura destes, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo um passo de:
fazer reagir um composto de fórmula (1¾] com um composto de fórmula (IB) através de uma reação de substituição, hidrólisando opcion alment e o produto resultante sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (I); em que: X é um grupo abandonante selecionado de entre halogéneo, OMs, GTs ou OTf, preferencialmente halogéneo; Y ê um átomo de hidrogénio ou sódio; o anel A, W1 a W3 e R1 a R3 são como definidos na fórmula (I),
Noutro aspeto, a invenção proporciona um composto de fórmula (IA) , ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceutlcamente aceitável:
(l-A) em que: Y é um átomo de hidrogénio ou sódio; W1 é N; W2 é CRfa; W3 é N ou GRC;
Rb é hidrogénio; R2 e R3 são cada um independentemente hidrogénio;
Rc representa um grupo alquilo ou alcoxi, em que o alquilo e alcoxi são cada um deles substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo de ciano, e -OR4; R4 é selecionado de entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, halogénio, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, em que o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo estão cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em halogénio, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, -C (0) NR5 R6, -NR5 R6 e -NR5 C (0) R6; R5 e R6 são cada um selecionados independentemente de entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, em que o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo estão cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em halogéneo, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo e alcoxicarbonilo; e m é 0, 1 ou 2.
Compostos típicos de fórmula (IA), mas não estão limitados ao seguinte:
ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) , ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou mistura destes, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica compreende ainda um ou mais fármacos redutores de ácido úrico adicionais selecionados do grupo consistindo em inibidores de URATl, inibidores da xantina oxidase, xantina desidrogenase e inibidores da xantina oxidoreductase, preferencialmente alopurinol, febuxostate ou FYX-051. A presente invenção também se refere à utilização de um composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição farmacêutica compreendendo a mesma, na preparação de um medicamento para inibir URATl. A presente invenção também se refere à utilização de um composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição farmacêutica compreendendo a mesma, na preparação de um medicamento para reduzir os níveis de ácido úrico no soro. A presente invenção também se refere à utilização de um composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição farmacêutica compreendendo a mesma, na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção das doenças caracterizadas por um nível anormal de ácido úrico, em que as doenças são selecionadas do grupo que consiste em gota, ataque de gota recorrente, artrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, doença cardiovascular, doença cardíaca coronária, Síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, doença renal, cálculos renais, insuficiência renal, inflamação articular, artrite, urolitíase, plumbismo, hiperparatireoidismo, psoríase, sarcoidose e deficiência de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase, preferencialmente gota e hiperuricemia. A presente invenção também se refere à utilização de um composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição farmacêutica compreendendo a mesma, na preparação de um medicamento para reduzir os níveis de ácido úrico no soro, em que o medicamento adicionalmente combinado com um ou mais fármacos redutores de ácido úrico adicionais selecionados de inibidores de URATl, inibidores de xantina oxidase, xantina desidrogenase e xantina oxidoreductase, preferencialmente alopurinol, febuxostate e FYX-051, etc. A presente descrição refere-se também a um composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou mistura destes, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou a composição farmacêutica compreendendo os mesmos, para utilização como medicamento para inibir a atividade de URATl. A presente invenção também se refere a um composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso como medicamento, para reduzir os níveis séricos de ácido úrico. A presente invenção também se refere a um composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica contendo o mesmo, para uso como medicamento. para o tratamento ou prevenção das doenças caracterizadas por um nível anormal de ácido úrico, em que as doenças são selecionadas do grupo consistindo de gota, ataque de gota recorrente, artrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, doença cardiovascular, doença cardíaca coronária, síndrome de Lesch-Nyhan, síbdrome de Kelley-Seegmiller, doença renal, pedra nos rins, falência renal, inflamação das articulações, artrite, urolitíase, plumbismo, hiperparatiroidismo, psoríase, sarcoidose e deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase, de preferência gota ou hiperuricemia. A presente invenção também se refere a um composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o mesmo, para uso como medicamento, para reduzir os níveis de ácido úrico no soro, em que o medicamento compreende ainda um ou mais fármacos de redução de ácido úrico adicionais selecionados de inibidores de URAT1, inibidores de xantina oxidase, xantina desidrogenase e xantina oxidoreductase, preferencialmente alopurinol, febuxostate ou FYX-051, etc. A composição farmacêutica compreendendo o ingrediente ativo pode estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsõess, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas a utilização oral são opcionalmente preparadas de acordo com métodos conhecidos, e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes de modo a proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser excipientes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como celulose microcristalina, carmelose de sódio, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como amido, gelatina, polivinilpirrolidona ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para mascarar o sabor do fármaco ou retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma libertação sustentada durante um longo período. Por exemplo, pode ser utilizado um material mascarador de sabor solúvel em água tal como hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose, ou um material para prolongar o tempo tal como etilcelulose ou butirato de acetato de celulose.
As formulações orais também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura nas quais o ingrediente ativo misturado com um diluente sólido inerte, tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo misturado com um transportador solúvel em água tal como polietilenoglicol ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
As suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e goma arábica; agentes dispersantes ou molhantes que podem ser um fosfatideo de ocorrência natural, tal como lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, tais como estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, tais como heptadecaetilenoxi cetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e hexitóis, tais como monooleato de polioxietileno e sorbitano, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, tais como etilparabeno ou n-propilparabeno, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame.
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina liquida. As suspensões de óleo podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool acético. Os agentes edulcorantes e agentes aromatizantes acima mencionados podem ser adicionados para proporcionar uma preparação saborosa. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como hidroxianisole butilado ou alfa-tocoferol. Pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados pelos já mencionados acima. Excipientes adicionais, tais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes, podem também ser apresentados. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como o ácido ascórbico.
As composições farmacêuticas podem também estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como parafina liquida ou suas misturas. Agentes emulsionantes adequados podem ser fosfatidos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes e antioxidantes. Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante, um agente corante e um antioxidante.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de soluções aquosas injetáveis estéreis. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão a água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. A preparação injetável estéril pode também ser uma microemulsão esterilizada de óleo em água injetável na qual o ingrediente ativo é dissolvido na fase oleosa. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser primeiro dissolvido numa mistura de óleo de soja e lecitina, a solução de óleo é então introduzida numa mistura de água e glicerol e processada para formar uma microemulsão. As soluções injetáveis ou microemulsões podem ser introduzidas na corrente sanguínea de um indivíduo por injeção de bolus local. Em alternativa, pode ser vantajoso administrar a solução ou microemulsão de modo a manter uma concentração circulante constante do composto da invenção. De modo a manter uma tal concentração constante, pode ser utilizado um dispositivo de administração intravenosa contínua. Um exemplo de tal dispositivo é a bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS. TM. modelo 5400.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensões aquosas ou oleosas injetáveis estéreis para administração intramuscular e subcutânea. As suspensões podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, utilizando os agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados acima referidos. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável esterilizada num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol. Adicionalmente, estéril, pode ser convencionalmente utilizado um óleo fixo como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo para mistura para sintetizar mono ou diglicéridos pode ser empregue. Além disso, ácidos gordos como o ácido oleico podem ser utilizados na preparação de injeções.
Os compostos da invenção podem também ser administrados na forma de supositórios para administração rectal. As composições podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas normais, mas liquido à temperatura rectal e será, portanto, fundido no reto para libertar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietilenoglicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácidos gordos de polietilenoglicol. É sabido para os especialistas na técnica que a dosagem de um fármaco depende de uma variedade de fatores, incluindo, mas não limitados aos seguintes fatores: atividade do composto particular, idade do doente, peso do doente, estado geral do doente, comportamento do paciente, dieta do paciente, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de drogas etc. Além disso, o melhor tratamento, como modelo de tratamento, dose diária de um composto de fórmula (I) ou o tipo do seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser verificado pelos programas tradicionais de tratamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Salvo indicação em contrário, os termos utilizados na especificação e reivindicações têm os significados descritos abaixo. "Alquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado, incluindo grupos C1-C20 de cadeia linear e cadeia ramificada. De um modo preferido, um grupo alquilo é um alquilo com 1 a 10 átomos de carbono e, de um modo mais preferido, um alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e, de um modo muito preferido, um alquilo com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-etil- 2-metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1.2- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2.3- dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metil-hexilo, 3-metil-hexilo, 4-metil-hexilo, 5-metil-hexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2.4- dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2- etilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,3-dimetil-hexilo, 2.4- dimetil-hexilo, 2,5-dimetil-hexilo, 2,2-dimetil-hexilo, 3,3-dimetil-hexilo, 4,4-dimetil-hexilo, 2-etil-hexilo, 3-etil-hexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil- 3- etilpentilo, n-nonilo, 2-metil-2-etil-hexilo, 2-metil-3- etil-hexilo, 2,2-dietilpentilo, n-decilo, 3,3-dietil-hexilo, 2,2-dietil-hexilo e isómeros das suas cadeias ramificadas. Mais preferencialmente, um grupo alquilo é um alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, l-etil-2- metilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,1-dimetilbutilo, 1.2- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2.3- dimetilbutilo, etc. 0 grupo alquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o (s) grupo (s) substituinte (s) pode (m) ser substituído (s) em qualquer ponto de ligação e, de um modo preferido, o (s) grupo (s) substituinte (s) ser um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, alquiloxilo, alquilsulfo, alquilamino, halogéneo, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, halogenoalquilo, hidroxialquilo, carboxilo e alcoxicarbonilo. "Alcenilo" refere-se a um alquilo definido como acima que tem pelo menos dois átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono, por exemplo, vinilo, 1-propenilo, 2- propenilo, 1-, 2- ou 3-butenilo, de um modo preferido, de um modo preferido, alcenilo C2-10, de um modo mais preferido, alcenilo C2-6 e, de um modo muito preferido, alcenilo C2-4. 0 grupo alcenilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituo, o (s) grupo (s) substituinte (s) preferencialmente um ou mais grupo (s) independentemente selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxilo, alquilsulfo, alquilamino, halogeo, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxilo, alcoxilo heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, halogenoalquilo, hidroxialquilo, carboxilo e alcoxicarbonilo. "Alcinilo" refere-se a um alquilo definido como acima que tem pelo menos dois átomos de carbono e, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono, por exemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-, 2- ou 3-butinilo, de um modo preferido, de um modo preferido, C2-10 alcinilo, de um modo mais preferido, C 2-6 alcinilo e, de um modo muito preferido, C2-4 alcinilo. 0 grupo alcinilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituo, o (s) grupo (s) substituinte (s) preferencialmente um ou mais grupo (s) independentemente selecionado (s) do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxilo, alquilsulfo, alquilamino, halogeo, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, heteroclico alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxilo, alcoxilo heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, grupo oxo, amino, halogenoalquilo, hidroxialquilo, carboxilo e alcoxicarbonilo. "Cicloalquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policiclico saturado ou parcialmente insaturado possuindo 3 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 3 a 10 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 3 a 6 átomos de carbono e mais preferencialmente de preferência ciclopropilo ou ciclobutilo. Exemplos representativos de cicloalquilos monociclicos incluem, mas não estão limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-hexadienilo, ciclo-heptilo, ciclo-heptatrienilo, ciclooctilo, etc., preferivelmente ciclopropilo ou ciclo-hexenilo. Cicloalquilo policiclico inclui um cicloalquilo possuindo um anel espiro, anel fundido ou anel em ponte. O grupo cicloalquilo pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, "Heterociclilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policiclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 20 membros tendo um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo de N, O e S (0)m (em que m é um número inteiro selecionado de 0, 1 e 2) como átomos do anel, mas excluindo -00-, -OS- ou -SS- no anel, sendo os demais átomos do anel C. De preferência, um heterociclilo é um 3 a 12 átomos, em que 1 a 4 átomos são heteroátomos; mais preferivelmente 3 a 10 átomos; e mais preferivelmente 5 a 6 átomos. Exemplos representativos de heterociclilos monociclicos incluem, mas não estão limitados a pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, sulfo-morfolinilo, homopiperazinilo, piranilo, tetra-hidrofuranilo, etc. O heterociclilo policiclico inclui o heterociclilo com um anel espiro, anel fundido ou anel em ponte. O grupo heterocíclico pode ser substituído ou não substituído. Quando substituo, de um modo preferido, o (s) grupo (s) substituinte (s) um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo 3%iti$âíSí de algdilb, alpeKili|lll:ilcinil:d|||i|gdi|:^ ''l|||||Í:|:g;ui:l:sulJd>: dlgui:ldllI'úo::f: ^dalogidiillllliidl,,, l||§|ig&amp;:^ dano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloacoxi, alcoxi heterocíclico, cicloalqultio, alquiltio heterocíclico, grupo cxo, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo e alcoxicarbonil. M'ári'lo:;”' bifere-se dllitl· anel Μιοηο|:|:|||||Ρθ ''todiidlrtaongi lllllll, 14' :.ffieinb:rd|'· bu úm. $!$#§.. ;·^<ϊ1:!£.<5·^:ί!$’1 ^^^:1ϊ^^ίή^3-.ίίίέί!!!ί!^5^!!^:!£;ίίί^^ lllllllllanéi, *’:f unltiÉp"' sighillda, 'que ':Gada||i||lllio; um par adjacente de átomos de carbono com outro anel no sistema), que um sistema pi-eletrão completamente De um. Élill^teferido^ Çt de um modo mais preferido, fenilo e naftilo e, de um modo muito preferido, fenilo. 0 arilo pode ser fundido ao anel de um heteroariio, heterociclilo ou cicloalquilo, em que o anel ligado à estrutura parental é arilo. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a os seguintes grupos:
Q grupo'· dillb ;pd.dpli|;ii|ll$;$f§^ 111 substituído, o (s) grupo (s) substituinte ísj preferencialmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxilo, alquilsulfo, alquilamino, halogeo, tio.1, hidroxilo, nitro, cianc, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, heterociclico alcQxi, cicloalquiltio, alquiltio heterociclico, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo e alcoxicarbonilo, -OR4 , -S (0)ra R4, -C (0) R4, -C (0) NR5 R6, -NR5 R6 e -NR5 C (O) R6, em que R4, R5, R6 e m são como definidos na fórmula (I)... "Heteroarilo" refere-se a um sistema arilo tendo 1 a 4 he ter o át omo s selecionados do grupo consistindo: de 0, S e N e possuindo 5: a 14 átomos no anel. De um modo preferido, um heteroarilo tem 5 a 10 membros, de um modo mais preferido, 5 ou 6 membros, por exemplo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, furilo, tienllo, piridilc, pirrolilo, N-alquíl pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, etc. O heteroarilo pode ser fundido com o anel de um arilo, heterociclilo ou cicloalquilo, em que o anel ligado à estrutura parental é heteroarilo. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a os seguintes grupos:
0 grupo heteroarilo pode ser substituído ou nâo substituído. Quando substituído, o (s) grupo (s) substituinte (s) preferencialmente um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxilo, alquilsulfo, alquilamino, halogeo, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, c ícl o alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo:, cicloalcoxi, alcoxi heterociclico, cicloalquiltio, alquiltio heterociclico, amino, halogenoalquilo, hidroxialquilo, carboxilo e alcoxicarbonilo. "Alcoxi" refere-se tanto a um grupo -0- (alquilo) como a -0- (cicloalquilo não substituído), em que o alquilo e cicloalquilo são definidos como acima. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi e semelhantes. 0 alcoxi pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o substituinte é de preferência um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo que consiste em alquilo, alcenilo, alcinilo, alcoxi, alquilsulfo, alquilamino, halogéneo, tiol, hidroxi, nitro, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalcoxi, alcoxi heterociclico, cicloalquiltio, alquiltio heterociclico, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, carboxilo e alcoxicarbonilo. "Haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído por um ou mais halogéneos, em que o alquilo é como definido acima. "Hidroxi" refere-se a um grupo -OH. "Hidroxi alquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído por um grupo hidroxi, em que o alquilo é como definido acima. "Halogeo" refere-se a omos de fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Amino" refere-se a um radical -NH 2 grupo. "Ciano" refere-se a um grupo -CN. "Nitro" refere-se a um -NO 2 grupo. "Grupo Oxo" refere-se a um grupo = 0. "Carboxilo" refere-se a um grupo -C (0) OH. "Alcoxicarbonilo" refere-se a um grupo -C (0) 0 (alquilo) ou (cicloalquilo), em que o alquilo e cicloalquilo são definidos como acima. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrita subsequentemente pode, mas não precisa ocorrer, e a descrição inclui as instâncias em que o evento ou circunstância ocorre ou não. Por exemplo, "o grupo heterociclico opcionalmente substituído por um alquilo" significa que um grupo alquilo pode ser, mas não necessita de estar presente, e a descrição inclui o caso do grupo heterociclico sendo substituído por um alquilo e o grupo heterociclico não sendo substituído com um alquilo. "Substituído" refere-se a um ou mais átomos de hidrogénio no grupo, de preferência até 5, mais preferencialmente 1 a 3 átomos de hidrogénio, cada um independentemente substituído com um número correspondente de substituintes. Escusado será dizer que os substituintes existem na sua única posição química possível. 0 perito na técnica é capaz de determinar se a substituição é possível ou impossível sem pagar esforços excessivos por experiência ou teoria. Por exemplo, a combinação de grupos amino ou hidroxi tendo átomos de hidrogénio e carbono livres tendo ligações insaturadas (tal como olefínicas) pode ser instável.
Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos descritos na presente invenção ou seus sais ou pro-fármacos fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis e outros componentes químicos, tais como veículos e excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceiteis. A finalidade de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, o qual é propício para a absorção do ingrediente ativo, exibindo assim atividade biológica.
MÉTODO DE SÍNTESE DO COMPOSTO DA PRESENTE INVENÇÃO
De modo a completar o propósito da invenção, a presente invenção: aplica a seguinte: solução técnica:
Ura processo de preparação de um composto de fórmula (I) da invenção, um tautómero, racemato, enantióraero ou diastereómero do mesmo, e uma sua mistura, e um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreende os passos de: 111
Esquema 1 fazer reagir um composto de fórmula (Ia) com sulfureto de sódio num solvente para obter um composto de anel fundido (IA); fazer reagir o composto do composto de anel fundido (IA) com um composto de fórmula (IB) através de uma reação de substituição, opcionalmente hidrolizando o produto resultante sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (I); em que: X é um grupo abandonante selecionado do grupo que consiste em halogéneo, GMs (metanossulfoniloxi), OTs (p-tosíloxí) e OTf (trifluorometanossulfoniloxi), preferencialmente halogéneo; Y é um átomo de hidrogénio ou sódio; o anel A, W1 a W3, R1 a R3 é como definida na fórmula lift .·
Um processo de preparação de um composto de fórmula (II), ou ura tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreende os passos de:
Esquema 2 fazer reagir um composto de fórmula (Il-a) com sulfureto de sódio num solvente para obter um composto de quinolina (II-A); fazer reagir o composto de quinolina (II-A) com um composto de fórmula (II-B) através de uma reação de substituição/ opcionalmente hidrolizando o produto resultante sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula {II}; em que: X é um grupo abandcnante selecionado de entre halogéneo, GMs, OTs e OTf, preferencialmente halogéneo; Y é um átomo de hidrogénio ou sódio; R1 é selecionado de entre o grupo que consiste de hidrogénio e alquilo, Rc, R2 e R3 são jllllliilll?' definidos ma fórmula {II.} .
Um processo de preparação de um composto de fórmula (III) , ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticarnente aceitável, compreende os passos de;
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! fazer reagir um composto de fórmula (Il-a) com sulfureto de sódio num solvente para obter um composto de quinolina (II- A); fazer reagir o composto de quinolina (II-A) com um composto de fórmula. -(III-B.) através de uma reação de substituição^ hidrolí sando opcio n almente o produto resultante sob uma condição alcalina para obter um composto ........;ll||||||||||||||||||||||||||||:|i; em que: X é um grupo abandonante selecionado do grupo que consiste em halogéneo, OMs, OTs e OTf, preferencialmente halogéneo; Y é um átomo de hidrogénio ou sódio; R1 é selecionado de entre o grupo que consiste de hidrogénio e alquilo, Rc, R2 e R3 são como definidos na fórmula {III).
Um processo de preparação de um composto de fórmula (IV), ou um tautómero, mesómero, racemate, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreende os passos de:
E:squáii!!l!!!!!!!!!!!!!l?:iiiiiiiiii fazer reagir um composto de quinolina (II-A) com haloacetato através de uma reação de substituição para obter um composto de fórmula (IV-A); fazer reagir o composto de fórmula (IV-A) com di-halo-etano, hidrolisando opcionalmente o produto resultante sob uma condição alcalina para obter um composto de fórmula (IV); em que: Y é um átomo de hidrogénio: ou sódio; R1· é selecionado de entre o grupo que consiste de hidrogénio e alquilo, Rc, R2 e R3 são como definidos na fórmula (IV),
Nos esquemas acima referidos, a condição alcalina é proporcionada por um alcali orgânico e um alcali inorgânico, em que o alcali orgânico inclui, mas não está limitado a, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina, n-butil-litio, terc-butóxido de potássio ou brometo de tetrabutilamio; e o alcali inorgânico inclui, mas não está limitado a, carbonato de césio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidreto de sódio.
Nos esquemas acima referidos, o solvente inclui, mas não está limitado a N, N-dimetilformamida, metanol, etanol, água, tetra-hidrofurano, diclorometano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, 1,2-dicloroetano, dimetilsulfóxido ou éter difenilico.
FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS A invenção será ainda ilustrada com referência aos seguintes exemplos específicos. É para ser entendido que estes exemplos são meramente destinados a demonstrar a invenção sem limitar o âmbito da invenção.
Os métodos experimentais nos exemplos seguintes para os quais não são indicadas condições especificas serão realizados de acordo com as condições convencionais ou condições recomendadas das matérias-primas e do fabricante do produto. Os reagentes experimentais para os quais não são indicadas fontes específicas serão os reagentes convencionais geralmente adquiridos no mercado.
Exemplos
Estruturas compostas foram identificadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectrometria de massa (MS). A RMN foi determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solventes foram deuterado-dimetil sulfóxido (DMSO-cte) , deuterado-clorofórmio (CDCI3) e com deutério-metanol (CD 3 OD) , com tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno. Os desvios químicos de RMN (δ) foram dadas em 10" 6 (ppm) . A MS foi determinada por um espectrómetro de massa FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ advantage MAX). A cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC) foi determinada num espectrómetro de cromatografia líwuida de alta pressão Agilent 1200DAD (coluna cromatográfica Sunfire C18 150 x 4,6 mm) e num espectrómetro de cromatografia líquida de alta pressão 2695-2996 da Waters (coluna cromatográfica Gimini C18 150 x 4,6 mm). A taxa média de inibição de quinase e de IC50 foram determinados por um ELISA NOVOSTAR (BMG Co., Alemanha).
Para a cromatografia em gel de sílica em camada fina (TLC) utilizou-se a placa de gel de síica Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254. A dimensão das placas utilizadas na TLC foi de 0,15 mm a 0,2 mm e a dimensão das placas utilizadas na purificação do produto foi de 0,4 mm a 0,5 mm. A cromatografia em coluna geralmente usou sílica gel de 200 a 300 mesh Yantai Huanghai como veículo.
Os materiais de partida conhecidos da invenção podem ser preparados por métodos de síntese convencionais na técnica anterior, ou podem ser adquiridos à ABCR GmbH &amp; Co.KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., ou Dari Chemical Company, etc.
Salvo indicação em contrário, as seguintes reações foram colocadas sob atmosfera de azoto ou atmosfera de árgon. O termo "atmosfera de árgon" ou "atmosfera de azoto" significa que um frasco de reação está equipado com um balão de 1 L de árgon ou azoto. 0 termo "atmosfera de hidrogénio" significa que um frasco de reação está equipado com um balão de hidrogénio de 1 L.
As reações de hidrogenação sob pressão foram realizadas com um espectrômetro de hidrogenação Parr 3916EKX e um gerador de hidrogénio QL-500 ou um espectrômetro de hidrogenação HC2-SS.
Nas reações de hidrogenação, o sistema de reação foi geralmente aspirado e preenchido com hidrogénio, com a operação acima repetida três vezes.
Salvo indicação em contrário, a solução utilizada nos exemplos refere-se a uma solução aquosa.
Salvo indicação em contrário, a temperatura da reação nos exemplos foi a temperatura ambiente. A temperatura ambiente foi a temperatura de reação mais apropriada, e a faixa da temperatura ambiente foi de 20°C a 30 °C. O processo reacional foi monitorizado por cromatografia em camada fina (TLC) e o sistema de solvente de desenvolvimento incluiu: A: diclorometano e sistema metanol, B: n-hexano e acetato de etilo, C: éter de petróleo e sistema acetato de etilo, D: acetona. A razão do volume do solvente foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos. 0 sistema de eluição para purificação dos compostos por cromatografia em coluna e cromatografia em camada fina incluiu: sistema A: diclorometano e metanol, sistema B: n-hexano e acetato de etilo, sistema C: n- hexano e acetona, D: n- hexano, E: acetato de etilo. 0 volume do solvente foi ajustado de acordo com a polaridade dos compostos e, por vezes, foi também adicionado um pouco de reagente alcalino, tal como trietilamina ou reagente acidico.
Exemplo 1 Ácido 1- {guinolina-4-lltio) ciclòbatapocarboxlllco
Passo 1 1- Cguinoline-4-ilt.io) ciclobutanocarboxilato de etilo 4-cloroquinolina la {300 mg, 1.,83 mmol) e sulfeto de sódio (143 mg, 1,83 mmol) foram adicionados a 4 mL de Nr N-dimetilformamida, Depois de completada a adição, a solução reaccional foi aquecida a 7QeC e agitada durante 4 horas. O processo reacional foi monitorizado por TLC até ao final da reação, e foi ofetida uma solução em DMF de 4-quinoliltiol de sio e utilizada diretamente no passo seguinte. Adicionou-se diretamente 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (154 mg, 0,72 mmol) à solução de DMF de sódio de 4-quinoliltiol pré-preparada. A solução reacional. foi aquecida a 70°C e agitada durante 16 horas até a TLC mostrar a conclusão da reação. Adicionou-se 100 mL de salmoura saturada e a solução reacional foi extraída com acetato de etilo (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas„lb, que foi usado diretamente na próxima etapa. MS mz (ESI): 288,1 [M f 1]
Passo 2 Ácido 1-(quinolina-4-iltio) ciclobutanocarboxílico 1-(quinolina-4-iltio) ciclobutanocarboxilato de etilo lb (172 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em 8 mL de uma mistura de metanol e água (V: V = 1:1), seguido por adição de hidróxido de sódio (96 mg 2,4 mmol). Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 50°C e agitada durante 4 horas. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida para remover o metanol. A fase aquosa foi lavada com éter dietilico (4 mL x 1), adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 1, lavada com éter dietilico, seguida por adição de solução saturada de carbonato de sódio para ajustar o pH a 4. os precipitados foram formados e filtrados. O bolo de filtração foi seco para se obter o composto do título 1-(quinolina-4-iltio) ciclobutanocarboxílico 1 (110 mg, um sólido amarelo pálido), rendimento: 71%. MS m/z (ESI): 260,1 [M + 1] íH-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 13,15 (s, 1H) , 8,72 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,81 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,66 (t, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,16 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 2,92 (dt, J= 12,8, 9,2 Hz, 2H), 2,45-2,30 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1H) , 2,10-1,95 (m, 1H) .
Exemplo 2 Ácido_1- ((6- (trifluorometil)_quinolina-4-il)_tio) ciclobutanocarboxílico
Passo 1 4-cloro-6- (trifluorometil) quinolina 6-(trifluorometil) quínolina-4-ol 2a (50 mg, 0,2 mmol, preparado por um método bem conhecido descrito em "Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15 (4), 1015-1018") foi adicionado a oxicloreto de fósforo (108 mg, 0,7 mmol). Após finalização da adição, a solução reacional foi aquecida a 90 e agitada durante 2 horas, depois adicionada gota a gota com uma solução saturada de bicarbonato de sódio para ajustar o pH a 8/9 e extraída com acetato de etilo (30 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para se obter o composto: do título 4-cloro-"6- (trifluormetil) quinolina 2b (60 mg, um incolor óleo), que foi usado diretamente na próxima etapa.:
Passo 2 6-(trifluoramatil) quinolina-4-tiol
Adicionou-se 4-cloro-6-(trifluorometil) quinolina 2b (50 mg, 0,2 mmol) e sulfureto de sódio (51 mg, 0,6 mmol) a 5 ml de N, N- dimetilformamida. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi adicionada com 50 mL de água e adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5'6, depois extraída com acetato de etilo (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título 6-(trifluorometil) quinolina-4-tiol 2c (40 mg, um sólido amarelo), rendimento: 81%. MS mz (ESI): 230,1 [M + 1]
Passo 3 1-((6- (trifluorometil)quinolina-4-il) tio) cidobutanocarboxilato de etilo 6-(trifluorometil) quinolina-4-tiol 2c (40 mg, 0,17 mmol), 1-bromociclobutanocarboxilato de etila (43 mg, 0,21 mmol) e carbonato de césio (171 mg, 0,52 mmol) foram adicionados a 5 mL de N, N -dimetilformamida sucessivamente. A solução reacional foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado com 20 mL de água, uniformidade agitada e extração com acetato de etilo (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 1-((6-(trifluorometil) quinolina-4-il) tio) cidobutanocarboxilato de etilo 2d (10 mg, um óleo amarelo pálido) , que foi utilizado diretamente no passo seguinte. MS m/z (ESI): 356,1 [M + 1] íH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,77 (d, J = 4.77Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,18 (d, J= 8,78 Hz, 1H) , 7,83-7,95 (m, 1H) , 7,21 (d, J= 5,02 Hz, 1H), 4,17 (q, J= 7,11 Hz, 2H) , 2,93-3,07 (m, 2H), 2,41- 2,54 (m, 2H), 2,26-2,41 (m, 1H), 2,01-2,19 (m, 1H), 1,17 (t, J= 7,15 Hz, 3H).
Passo 4 Ácido 1-((6- (trifluorometil) quinolina-4-il) -tio) ciclobutanocarboxilico 1-((6-(trifluorometil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 2d(160 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em 6 mL de uma mistura de metanol e água (V: V = 1:1), seguido por adição de hidróxido de sódio (54 mg, 21,35 mmol). Após conclusão da adição, a solução reacional foi agitada durante 2 horas, depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi adicionado com 20 mL de água, uniformidade agitada, adicionado gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5 ~ 6, depois extraído com acetato de etilo (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o composto do título 1-((6-(trifluorometil) quinolina-4-il) tio) ido ciclobutanocarboxico 2 (10 mg, como um sólido amarelo pálido), rendimento: 6,8%. MS m/z (ESI): 328,2 [M + 1] iH-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,88 (d, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,23 (d, 1H), 8,08 ( d, 1H) 7,32 (d, 1H), 2,88-2,95 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,22-2,24 (m, 1H), 2,02-2,04 (m, 1H)
Exemplo 3 Ácido_1_-_((6-bromoquinolin-4-il)_tio) ciclobutanocarboxilico
Passo 1 6 ”bromoquinoliíia-4”txol 6-bromo-4-cloroqu.inol.ina 3a (260 mg, 1,1 mmol, preparado por um método bem conhecido descrito em. "Biocrganic &amp; Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22 ¢4), 1569-1574") é sulfureto de sódio (100: mg, 1,3 mmol.) foram adicionados a 4 ml d © > itf- dimetilformamida. Completada a adição, a solução reacionai foi aquecida a 8Q°C e agitada durante 2 horas. A solução reacionai foi adicionada com 50 mL de água, adicionado gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5~6 e extraído com acetato de etilo (50 mL χ 3) . As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida ;parâ: obter o cdnpbsto do tituló: S-brotioquinoilha^l-tiol 3b (257 mg, um óleo amarelo), que foi utilizado diretamente no passo seguinte.
Passo 2 1 - {(6-bromoquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato d® etilo
Sob atmosfera de árgon, 6 -b r.omoqu i no 1 i na - 4 -1 io 1 3b (257 mg, 1,1 mmol), l-broxnociclobutanocarboxilato de etilo (266 mg, 1,3 mirrai} e carbohato·· de elgfeie (371 mg, 1:,1 mmol) foram ad i. c i o na do s a 5 mL de N, M - d ime t i lf ormamida sucessívamente. A solução reacionai foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe etilo 1- ((6-bromoquinolin-4—il) tio) ciclobutanocarboxilato 3c (300 mg, um óleo castanho), rendimento: 77%. MS m/z (ESI): 368,2 [M + 1] iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,67 (d, J= 4.77Hz, 1H) , 8,31 (d, J= 2,13 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9,03, 2,13 Hz, 1H) , 7,15 (d, J= 4,89 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,15 Hz, 2H), 2,86-3,04 (m, 2H), 2,39-2,51 (m, 2H), 2,25- 2,37 (m, 1H), 2,00-2,15 (m, 1H), 1,16 (t, J= 7,09 Hz, 3H)
Passo 3 Ácido 1- ((6-bromoquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 1-((6-bromoquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxilato 3c (100 mg, 0,27 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (23 mg, 0,55 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, etanol e água (V:V:V = 4:1:1). Após agitação durante 3 horas, a solução reacional foi adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5'6. A solução reacional foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL x 1), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para obter o composto do título: ido 1-((6-bromoquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxico3 (20 mg, um sólido branco), rendimento: 22%. MS m/z (ESI): 338,0 [M + 1] íH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,17 (s, 1H), 8,75-8,79 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,87-7,98 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 2,83- 2,95 (m, 2H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,16-2,27 (m, 1H) , 1,97- â, 0| |M, 1H j »
Bacemplo 4
Ácido 1-((6-metoxiquinolin-4-il)tie) cielobutanocaxboxilicQ
Passo 1 € -metoxiquinolina - 4 -1 iol 4-cloro-6-irietoxiquinolina 4a (590 mg, 3,1 mmol, preparada por um método divulgado no pedido de patente ”W02003087098") e sulfeto de sódio (713 mg, 9,3 mmol) foram adicionados a 4mL de N, 77-dimet i 1 f o rmami d a. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado com 5 mL de metanol, uniformidade agitada, seguido por adição de boro-hidreto de sódio (59 mg, 1, 5 mmol) - Depois de completada a adição, a solução reacional foi agitada durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se o resíduo a 10 mL de água, agitou-se a mistura, adicionou-se gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5/6 e extraiu-se eom: acetato de etilo (50 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 1111:11! composto: mg, !!!!:i|i: sólido: 'amá|llii|ll|ue llillltilzado dixétamehli:^ seguinte. MS m/z (ESI): 192,2 [M + 1]
Passo 2 1-((6-metoxiquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 6-metoxiquinolina-4-tiol 4b (477 mg, 2,5 mmol), 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (620 mg, 2,9 mmol) e carbonato de cl^io (326 mg, 7,5 mmol) foram adicionados a 10 mL de N, N-dimetilformamida sucessivamente. A solução reacional foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etilo (50 mL χ 4). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 1- ( (6-metoxiquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 4c (620 mg, um óleo castanho), rendimento: 78%. MS m/z (ESI): 318,2 [M + 1]
Passo 3 Ácido 1-((6-metoxiquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico 1 - ((6-metoxiquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 4c (50 mg, 0,15 mmol) e hidróxido de sódio (19 mg, 0,47 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, etanol e água (V:V:V = 4:1:1) e agitado durante 16 horas. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida para remover o tetra-hidrofurano, adicionado gota a gota com ácido clorídrico 3 M para ajustar o pH a 5'6 e extraído com diclorometano (10 mL χ 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL x 1) , secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido 1 - ((6-metoxiquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 4 (10 mg, um sólido amarelo), rendimento: 22%. MS m/z (ESI): 290,2 [M + 1] 1H-‘NMR ¢400 MHz, CD3OD) δ 8,45 <d, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,42-7,45 (m, 2H), 7,33 (d, 1H) , 3,96 ¢3, 3H), 2,96-3,04 (m, 2H), 2,43-2,47 (in, 2H) , 2,30-2,33 (in, 1H) , 2,09-2,11 (m, 1H)
Exemplo 5 Ácido_1- ((6-_(2-mstoxiatOxi)guinoliaa-4-il·) tio) ciclafoutaaocarboxilico
..................Basset........1 1 - {(6-hidroxiquinolin-4-il) tie») cxclobutanocarfeoxilato d© ............................. 1 - {(6-metoxiquinolin-4-il) tio} ciclobutanocarfeaxilato de etilo 4c ¢200 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano e adicionado gota a gota com uma solução de brometo de boro (400 mg, 1,58 mmol) em diclorometano (5 mL), Depois de completada a adição, a solução reacional foi agitada durante 2 horas - A solução reacional foi adicionada com 30 mL de água, adicionada gota a gota com solução saturada de bicarbonato de sódio para ajustar o pH a 8 ~ 9 e extraída com diclorometano (50 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas» O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 1 - ((6-hidroxiquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 5a(100 mg, um óleo castanho), que foi usado diretamente na próxima etapa. MS m/z (ESI): 304,2 [M + 1]
Passo 2 1-((6- (2-metoxietoxi) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo
Etil 1-((6-hidroxiquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxilato 5a (50 mg, 0,17 mmol), l-bromo-2-metoxietano (28 mg, 0,20 mmol) e carbonato de potássio (34 mg, 0,25 mmol) foram adicionado a 5 mL de W, N-dimetilformamida sucessivamente. A solução reacional foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etilo (50 mL * 4) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto do título 1- ((6- (2-metoxietoxi) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 5b (40 mg, um óleo castanho), rendimento: 67%. MS m/z (ESI): 362,2 [M + 1]
Passo 3 Ácido 1 - ((6- (2-me'toxie'toxi) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 1-((6- (2-metoxietoxi) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 5b (40 mg, 0,11 mmol) e hidróxido de sódio (11 mg, 0,28 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano e água (V: V = 1: 1) e agitados durante 3 horas. A solução reacional foi adicionada com 10 mL de água e lavada com acetato de etilo. A fase aquosa foi adicionada gota a gota com ácido clorídrico 2 M para ajustar o pH a 5 ~ 6 e extraída com n-butanol (15 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL x 1) , secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto em epígrafe ácido 1 - ( (6- (2-metoxietoxi) quinolin-4- 11) tio) ciclobutanocarboxico 5 (3 mg, um sólido branco), rendimento: 8,1%. MS m/z (ESI): 334,3 [M + 1] (400 MHz, CD 3 OD) δ 8,46 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,84 (t, 2H) , 3,46 (s, 3H), 2,96-3, 02 .(m, 2H) , 2, 30-2,46 (m, 3H) , 07 2:, 16; (xft , IR)
Exemplo 6 Áeidoo 1- ({6~ (S-fluorof anil) qpai.ia,olin—4—il) tio) eiclobufcanoaarboxi 1 ico
Passo 1 1 - í<6- (3-f luorofen.il) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de atilo
Sob atmosfera de árgon, 1- ((6-bromoquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de atilo 3c (100 mg, 0,27 mmol) , ácido (3-fluorof.enil) borónico 6a (46 mg, 0,33 mmol) , [1,11 -bis (difenílfosfino) ferroceno] dicloropaládio (20 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (43 mg, 0,41 mmol) foram adicionados a 5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V: V = 4:1) sucessivamente. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 90 °C e agitada durante 16 horas. A solução reacional foi filtrada e o filtrado foi adicionado com 10 mL de água, uniformidade agitada e extraída com diclorometano (15 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 1 - ((6- (3- fluorofenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 6b (85 mg, um óleo preto), rendimento: 89%. MS m/z (ESI): 382,0 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1- ((6- (3-fluorofenil) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 1 - ((6- (3-fluorofenil) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 6b (85 mg, 0,24 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de litio (20 mg, 0,48 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e água (V:V:V = 4:1:1). A solução reacional foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5 ~ 6 e extraída com diclorometano (15 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL x 1), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluição A para se obter o composto do título 1 - ( (6- (3-fluorofenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxico 6(10 mg, um sólido amarelo), rendimento: 13%. MS m/z (ESI): 352,2 [M-l] 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,30 (s, 1H), 8,56-8,60 (m, 1H), 8,22-8,26 (m, 1H) , 8,0 -8,10 (m, 2H) , 7,56-7,68 (m, 4H) , 7,24-7,32 Cm, 1H) , 2,80-2,91 (m, 2H) , 2,03-2,21 (m, 3H) , 1,84-1,95 (m, 1)
Exeteaplo 7 Ácido_1- { (6- (4-fluorofenil) quinolina-4-il) tio) cielobutamocarboxllico
Paaao 1 1-{¢6-<4-fluorofenil)quinolina-4-il)tio) ciclobutanocarboxilato de etilo
Sob atmosfera de árgon, 1- ( (6-bromoquin.olin-4-.il) tio) ciclobutanocarboxilato de atilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ácido (4-fluorofenil) borónico 7a {46 mg, 0,33 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocene] dicloropaládio (20 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (43 mg, 0,41 mmol) foram adicionados a 5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V: V = 4:1) sucessivamente. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 90°C e agitada durante 16 horas, A solução reacional foi filtrada e o filtrado foi . ,;:::!Ϊί^ίίϊΙΙΙΪί|ί^ ΙΟ '$$Ρ*Ι&amp;© agua, .unifgrmidad:©' agitallll i 15 iftf· :::||^!! ;8:)', Asllifãsds: :fiaiiíSh!! combinadas e lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto do titulo 1- ((6- (4-fluorofenil) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 7b (90 mg, um óleo preto), rendimentot 87%. MS m/z (ESI): 382,0 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1- ((6- (4-fluorofenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilico 1-((6-(4-fluorofenil)quinolina-4-il)tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 7b (90 mg, 0,24 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de litio (20 mg, 0,48 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano , metanol e água (V:V:V = 4:1:1). A solução reacional foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5 ~ 6 e extraída com diclorometano (15 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL x 1), secas sobre sulfato de sio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do título 1 - ((6- (4- fluorofenil) quinolina-4- il) tio) ciclobutanocarboxico 7(10 mg, um sólido amarelo), rendimento: 12%. MS m/z (ESI): 354,3 [M + 1] iH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,20 (s, 1H), 8,60-8,64 (m, 1H), 8.18- 8,23 (m, 1H) , 8,03 -8,07 (m, 2H) , 7,83-7,88 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H) , 7,31-7,39 (m, 2H) , 2,83-2,95 (m, 2H) , 2.19- 2,30 (m, 2H) , 2,07-2,18 (m, 1H), 1,89-2,0 (m, 1H)
Exemplo 8 Ácido 1 - ((6- (3- (trifluorometil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilico
Passo 1 χ - ((6- (3- (trifluorometil) £enil) quinolirsa-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato do otilo
Sob atmosfera de árgon, 1- ((6-bromoquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de otilo 3c (150 mg, 0,41 mmol) , ácido (3- (trifluorometil) fenico) borico 8s (93 mg, 0,49 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfi.no) ferroceno] dicloropaládio (30 mg, 0,04 mmol) e carbonato de sódio (65 mg, 0,62 mmol) foram adicionados a 5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V:V = 4:1) sucessivamente. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a. 90°C e agitada durante 16 horas. A solução reacional foi filtrada e o filtrado foi adicionado com 10 mL de água, uniformidade agitada, extraída com diclorometano (15 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 1 - ((6- {3- (trifluorometil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 8b (150 mg, um óleo castanho), rendimento: 85%. MS m/z (ESI): 432,3 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1 - ((6- (3- (trifluorometil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilico 1 - ((6- (3- (trifluorometil) fenil) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 8b (150 mg, 0,35 mmol) e hidróxido de sódio (28 mg, 0,70 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e água (V: V:V = 4:1:1). A solução reacional foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5 ~ 6, extraída com diclorometano (15 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL x 1), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do título 1 - ((6- (3- (trifluorometil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxico 8(10 mg, um sólido amarelo), rendimento: 7%. MS m/z (ESI): 404,3 [M + 1] íH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,09 (s, 1H) , 8,78-8,86 (m, 1H) , 8,33-8,38 (m, 1H) , 8,22 -8,31 (m, 1H), 8,08-8,18 (m, 3H), 7,75-7,87 (m, 2H) , 7,25-7,29 (m, 1H) , 2,90-3,02 (m, 2H) , 2,35-2,48 (m, 2H), 2,21-2,32 (m, 1H), 1,99-2,12 (m, 1H)
Exemplo 9 Ácido 1 - ((6- (metoximetil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilico
Passo 1 (4-cloroqui.nol±n~6-±l) metanol 4-c.l.oro-6-vinilqu.inolina 9a (300 mg, 1,6 mmol, preparada por um método divulgado no pedido de patente "WO2006132739’'} foi dissolvido em 40 ml de uma mistura de metanol e diclorometano (V:V = 1:3). A solução reacional foi purgada com ozono durante três vezes e agitada durante 3 horas num banho de gelo seco--acetona {-78°}, Após a substituição do ar, agitou-se a solução reacional durante 0,5 horas, seguindcr-se a adição de boro-hidreto de sódio (240 mg, 6,4 mmol), removeu-se o banho de gelo seoo e acetona e aqueceu-se a solução reacional até à temperatura ambiente e agitou-se. durante 0,5 horas A solução reacional foi adicionada com 20 mL de solução saturada de cloreto de amónio, deixada em repouso e separada, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio saturado: (50 mL x l), secou-se sobre sulfato de sio anidro e filtrou-se. Q filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto do título {4“C.loroquinolin~6-il) metanol 9b (200 mg, um. sólido branco), rendimento: 67%. MS m/z (ESI): 1S4,1 [M + 1]
Passo 2 4-cloro-6- (metoximetil) quinolina
Dissolveu-se (4-cloroquinolin-6-il) metanol 9b (100 mg, 0,52 mmol) em 3 mL de tetra-hidrofurano num banho de gelo (0), adicionou-se hidreto de sódio (19 mg, 0,78 mmol) e a solução reacional foi agitada durante 10 minutos, seguida pela adição de iodometano (221 mg, 1,56 mmol). Depois de completada a adição, o banho de gelo foi removido e a solução reacional foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 50 mL de acetato de etilo, lavado com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL x 3), seco sobre sulfato de magnésio anidro e filtrado. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título 4-cloro-6-(metoximetil) quinolina 9c (108 mg, um si^ido branco), que foi utilizado diretamente no passo seguinte. MS m/z (ESI): 208,1 [M + 1]
Passo 3 6-(metoximetil) quinolino-4-tiolato de sódio
Sob atmosfera de árgon, adicionou -se 4-cloro-6-(metoximetil) quinolina 9c (108 mg, 0,52 mmol) e sulfureto de sódio (48 mg, 0,62 mmol) a 5 mL de N, N-dimetilformamida. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 2 horas. A mistura reacional de 6- (metoximetil) quinolino-4-tiolato de sódio 9d em DMF foi utilizada diretamente no passo seguinte. MS m/z (ESI): 306,1 [M + 1]
Passo 4 1-((6-(metoximetil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo
Sob atmosfera de argón, 1-bromociclobutanocarboxilato de etila (128 mg, 0,62 mmol) foi adicionado à mistura de 6-(metoximetil) quinolino-4-tiolato 9d de sódio (118 mg, 0,52 mmol) em N, N-dimetilformamida, que foi pré-preparada no passo 3. Após conclusão da adição, a solução reacional foi aquecida a 80°C, agitada durante 4 horas e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 1 -((6- (metoximetil) quinolina-4 de etilo -il) tio) ciclobutanocarboxilato 9e (172 mg, um sólido castanho), que foi utilizado diretamente no passo seguinte. MS m/z (ESI): 332,1 [M + 1]
Passo 5 Ácido 1-((6-(metoximetil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 1-((6-(metoximetil)quinolina-4-il)tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 9e (172 mg, 0,52 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (87 mg, 2,08 mmol) foram dissolvidos em 4 ml de uma mistura de tetrahidrofurano e água. (V: V = 1: 1) A solução reacional foi agitada durante 16 horas e adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5 ~ 6. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 1 - ((6- (metoximetil) quinolin-4- il) tio) ciclobutanocarboxico 9 (3 mg, um sólido branco), o rendimento de quatro etapas: 2%. MS m/z (ESI): 304,2 [M + 1] XH RMN (400 MHz, CDC13) 8,59 (s, 1H) , 7,95-8,10 (m, 2H) , 7,55-7,70 (d, 1H), 7,28-7,34 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,01-3,16 (m, 2H) , 2,36-2,49 (m, 2H) , 2,21-2,35 (m, 1H) , 2,05-2,20 (m, 1H)
Exemplo 10 Ácido 1- ((4-eianonaftalen-l-il) tio) ciclcfeutanocarboacilico
Passo 1 1 - {(4”GÍanonaftaXeno-~l"il) -tio) aiclobutanacarboxilato de etilo 4-fIuoro-l-naftonit.rila 10a (60 mg, 0,35 mmoi) e sulfeto de sódio (30 mg, 0,38 mmol) foram adicionados a 0,8 mL de N, N-dimetilfoxmamida. Após conclusão da adição, a solução reacional foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O processo reacional foi monitorizado por LC-MS até ao final da reação, e foi obtida uma solução em DMF de 4-cianonaftaleno-tiolato de sódio e utilizada diretamente no passo seguinte. Adicionou-se diretamente 1- brQiaocielobutanoearboxílafco de etilo ( 60 mg, 0,32 mmol) à solução pré-preparada de 4-cianoriaftaleno-tiolato em DMF. A solução reaccional foi aquecida a 60°C e o processo reacional foi monitorizado por LC-MS até à conclusão da reação. A solução reacional foi adicionada com 20 mL de água e extraida com acetato de etilo (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada, 10b (127 mg, um sólido castanho), que foi utilizado diretamente no passo seguinte. MS m/z (ESI): 312,1 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1- ((4-cianonaftalen-l-il) tio) cidobutanocarboxílico 1 - ((4-cianonaftaleno-l-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 10b(127 mg, 0,41 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de litio (69 mg, 1,64 mmol) foram dissolvidos em 1,5 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano e água (V:V = 2:1) e a solução reacional foi agitada durante 3 horas. O processo de reação foi monitorizado por LC-MS até a conclusão da reação. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida para remover o tetra-hidrofurano e adicionada com 10 mL de água. A fase aquosa foi lavada com éter dietilico, adicionada gota a gota com ácido clorídrico diluo 1 M para ajustar o pH a 2 e extraída com diclorometano (15 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida 10 (5 mg, um sólido amarelo pálido), o rendimento de dois passos: 4%. MS m/z (ESI): 282,1 [M-l] iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,44 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 23,9, 7,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,06-2,85 (m, 2H) , 2,54-2,30 (m, 3H), 2,16-2,00 (m, 1H)
Exemplo 11 Ácido 1- ((1,6-naftiridin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilico
1,6-saaftiridxna-4-tiol 4-clQro^lr6-mftiridina 11a (60 mg, 0,36 mmol, preparado por um método divulgado no pedido de patente ”WO2G08124O83”) foi dissolvido em 2 mL de N, W-dimetilformamida, seguida pela adição de sulfureto de sódio (30 mg, 0,40 mmol) . Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 70eC e agitada durante 5 horas. A -solução: reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado com 5 mL de metanol, uniformidade agitada e adicionado com boro-hidreto de sódio (12 mg, 0,3 mmol) . Depois de completada a adição, a solução reacional foi agitada durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi adicionado com 10 ml. de água, uniformidade agitada, adicionado gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a S 6 e extraído com acetato de etilo (5.0 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título 1,6-naftiridina-"4-tiolllb (58 mg, um óleo amarelo), que foi utilizado diretamente no passo seguinte. MS m/z (ESI): 161,1 [M~l]
Passo 2 1 - ((1,6-naftiridin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo
Sob atmosfera de árgon, dissolveu -se 1,6-naftiridina-4-tiol 11b (58 mg, 0,32 mmol) em 3 mL de N, W-dimetilformamida, seguido da adição de 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (98 mg, 0,47 mmol). Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 70°C e agitada durante 16 horas. A solução reacional foi adicionada com 20 mL de água, extraída com diclorometano (30 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 1-((1,6-naftiridin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 11c (50 mg, um sólido castanho), que foi utilizado diretamente no passo seguinte. MS m/z (ESI): 289,2 [M + 1]
Passo 3 Ácido 1- ((1,6-naftiridin-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 1-((1,6-naftiridin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato 11c(50 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em 4 mL de uma mistura de metanol e água (V:V = 1:1), seguido por adição de hidróxido de sódio (28 mg, 0,68 mmol). Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 50°C e agitada durante 16 horas. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida para remover o metanol, adicionada com 10 mL de água, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 4 e extraída com diclorometano (30 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com 1 mL de uma mistura de metanol e água (V:V = 1:1) para se obter o composto do título ácido 1-((1,6-naftiridin-4-ilo))tio) ciclobutanocarboxílico 11 (8 rag, ura sólido castanho), o rendimento de três etapas: 9%. MS ra/z {ESI): 261,1 [M + 1] 1H-NMR (400 MHz, DMSO) ò 13,28 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,91 {d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 3,04-2,83 (ra, 2H), 2,46-2,34 {m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,12-1,93 «m, 1H)
Exemplo 12 Ácido 1- ( {6-fluoroguinoliti-4-il) tio) ciclobutanoearboxllico
Passo 1 6-fluoroquiaolino-4-tiol
Sob atmosfera de árgon, 6-fIuoro-4-cloroquinolina 12a (100 mg, 0,55 mmol, preparado por um método bem conhecido divulgado em "Revista Indiana de Química Heterocielica, 2006, 15 (3), 253-258") e sulfureto de sódio (129 mg, 1,65 a adição,reiçidhãl 'fo;i||:|iesida' a ;$É0:C!·,1|||||: e agitada durante 2 horas, A solução reacional foi concentrada, a pressão reduzida, adicionou-se 10 mL de água, adicionou-se gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5/6 e extraiu-sa com acetato de etilo (30 mL x 3), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do titulo 6-fluoroquinolino-4-tiol 12b (100 mg, um sólido amarelo), que foi utilizado diretamente no passo seguinte.
Passo 2 1 - ((6-fluoroquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 6-fluoroquinolina-4-tiol 12b (100 mg, 0,56 mmol) , 1- bromociclobutanocarboxilato de etilo (139 mg, 0,67 mmol) e carbonato de cio (545 mg, 1,67 mmol) foram adicionados a 5 mL de N, N-dimetilformamida sucessivamente. A solução reacional foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 20 mL de água, uniformidade agitada e extraída com acetato de etilo (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe etilo 1 - ((6-fluoroquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato 12c (100 mg, um óleo amarelo), rendimento: 59%. MS m/z (ESI): 306,1 [M + 1]
Passo 3 Ácido 1-((6-fluoroquinolin-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico 1 - ((6-fluoroquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 12c (100 mg, 0,30 mmol) e hidróxido de sódio (39 mg, 0,98 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, etanol e água (V:V:V = 4:1:1). Após agitação durante 2 horas, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 20 mL de água, uniformidade agitada, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5/6 e extraída com acetato de etilo (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL x 1), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residue foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel com sistema de eluição A para obter o composto do titulo ácido 1 - { (6- fluoroquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxico 12 (10 mg, um sólido branco), rendimento: 11%. MS m/z (ESI): 278,1 [M + 1] 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,52 (s, 1H) , 7,97-8,01 (m, 1H) , 7,81-7,84 (m, 1H) 7,57-7,59 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 2,94-3,02 (m, 2H), 2,23-2,28 (m, 2H), 1,94-2,07 (m, 2H).
Exemplo 13 Ácido 1 - ((6- <2-matoxi-2-oxoctoxi) qTaim>lin-4-ii) tio) ciclobutaaocarboxilieo
Passo 1 1 - ((6- (cianoraetoxi) quinolina-4-il) tio) cidobutanocarboxilato do atilo 1 - ({6-hidroxiquinolin—4—il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 5a (50 mg, 0,17 mmol), bromoacetonitrilo (24 mg, 0,20 mmol) e carbonato de potássio (34 mg, 0,25 mmol) foram adicionados a 5 mL de N, N-dímet.1 ].formamida sucessivamente. Depois de completada a adição, a solução reacicnal foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 horas, A solução reacional foi adicionada ccm 20 mL de água e extraída com acetato de etilo (30 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição C para obter o composto em epígrafe 1 - ((6- (cianometoxi) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 13a(35 mg, um óleo incolor), rendimento: 63%. MS m/z (ESI): 343,1 [M-l]
Passo 2 Ácido 1 - ((6- (2-metoxi-2-oxoetoxi) quinolina-4-il) -tio) ciclobu-tanocarboxílico 1 - ((6- (cianometoxi) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 13a (35 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e ua (V: V: V = 4: 1: 1), seguido por adição de hidróxido de sódio (6 mg, 0,15 mmol). A solução reacional foi agitada durante 2 horas, evaporada sob pressão reduzida para remover o tetra-hidrofurano, adicionado com 10 mL de água, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 2 M para ajustar o pH a 5'6 e extraída com acetato de etilo (20 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 1 - ((6- (2-metoxi-2- oxoetoxi) quinolina- 4-il) tio) ciclobutanocarboxico 13 (3 mg, um sólido esbranquiçado), rendimento: 9%. MS m/z (ESI): 348,2 [M + 1] XH RMN (400 MHz, DMSO) 8,80 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,94-3,06 (m, 2H) , 2,38-2,46 (m, 2H) , 2,23-2,31 (m, 1H) , 2,02-2,12 (m, 1H)
Example 14 Ácido 1 - Ç (6- <2- Çnatilamino) -2-oxoetoxi) qainolina-4-il) feio) ciclotoufeanocarboxilico
Passo 1 1 - <(6- (2- (metilamino) -2-oxoetoxi) quiaolina-4-il) feio) ciclQtxafeanooarboxilafeo de etilo 1 - ((6-hidroxiquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 5a (50 mg, 0,17 mmol), 2-claro-N-metilacetamida (50 mg, 0,17 mmol) e carbonato de potássio (35 mg, 0,25 mmol) adicionados a 4 mL de JM> Tí-dimetllformamida sucessivamente. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 60 °C e agitada durante 3 horas, seguida pela adição de 20 ml de água e extraida com acetato de etilo (30 ml x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 1 - ( (6~ (2- (metilamino) -2-oxoetoxi) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 14a (40 mg, um óleo castanho), rendimento: 65% MS m/z (ESI): 373,3 [M-l]
Passo 2 Ácido 1 - í (6- (2- {metilamino) -2-exoatoxi) quinolina-4-il) feio) ciclobutanocarboxilioo 1 - ((6- (2- (metilamino) -2-oxoetoxi) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 14a (40 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 5 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano e água (V:V = 4:1), seguido por adição de hidróxido de sódio {11 mg:, 0,27 mmol) , A solução reacional foi agitada durante 2 horas, evaporada sob pressão reduzida para remover o tetra-hidrofurano, seguida da adição de 10 ml de água, adicionada gota a gota com. ácido clorídrico 2M para ajustar o pH a 5'6 e extraída com acetato de etílo (20 ml x 3) . As fases orgânicas foram, combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografía em camada fina com sistema de eluiçâo A para obter o composto do título ácido 1 - {(6- (2- (metilamino) -2-oxoetoxi) quinolin-4-il) tio) cíclobutanocarboxílico 14(5 mg, um sólido castanho), rendimento: 14%. lllllllllllll^ ^'lllllllll !H RMN (400 MHz, DMSO) 8,76 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,96-3, 06 (m, 2H) , 2,73 (s, 3H) , 2,34-2,44 (m, 2H) , 2,24 2,32 (m, 1H), 2,02-2,22 (m, 1H)
Exemplo 15 Ácido_1- ΐ (6- (2-hidroxietoxi) cruinolina-4-il) tio) ciclobutan-ocarboxilico
Passo 1 1-((6-(2-hidroxietoxi)quinolina-4-il)tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 1 - ((6-hidroxiquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 5a (50 mg, 0,17 mmol) , 2-bromoetanol (25 mg, 0,20 mmol) e carbonato de potássio (35 mg, 0,25 mmol) foram adicionados a 5 mL de N, W-dimetilformamida sucessivamente. A solução reacional foi aquecida a 60°C e agitada durante 3 horas, seguida da adição de 20 mL de água e extraída com acetato de etilo (30 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto do título 1- ((6-(2-hidroxietoxi) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 15a (50 mg, um óleo castanho), rendimento: 88%. MS m/z (ESI): 348,2 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1 - ((6- (2-hidroxietoxi) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 1 - ((6- (2-hidroxietoxi) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 15a (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 5 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano e água (V:V = 4:1), seguido por adição de hidróxido de sódio (15 mg, 0,36 mmol) . A reação foi agitada durante 2 horas, depois evaporada sob pressão reduzida para remover o tetra-hidrofurano, adicionado com 10 ml de água, seguido por adição gota a gota de ácido clorídrico 2M para ajustar o pH a 5'6 e extraída com n-butanol (20 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 1 - {{6- (2-hidroxietcxi) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 15(5 mg, um sólido branco), rendimento: 11%. MS m/z. (ESI): 320,2 [M + 1] NMR (400 MHz, CD30D) ? 8,58 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H), 7,5€ (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,99 (t, 2H) , 3,02-3,10 (m, 2K) , 2,48-2,54 (m, 2H) , 2,32-2,38 {m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H)
Exemplo 16 Ácido_1- {C6-ac«fcamido<gaiftolin»-4-il) tio) cicldbttfca.noce.Eboaciliqo
Passo ...................... N- {4“Cloroqwinoliaa-6-il) acefcamida
4-cloroquinolina-6-amina 16a (80 mg, 0,45 mmol, preparado por um método bem conhecido descrito em "Chinese Chemical Letters, 2011, 22 (3), 253-255"), cloreto de acetilo (35 mg, 0,45 mmol) e trietilamina (91 mg, 0,90 mmol) foram: adicionados a 2 mL de &amp;r, JV-dimeti 1 formamida sucessivamente. A solução reacional foi agitada durante 16 horas e foram adicionados 10 mL de água, para interromper a reação. A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (15 mL x 3), As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com. solução saturada de cloreto de sódio e filtradas, 0 filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto em epígrafe N- (4-cloroquinolin-6-il) acetamida 16b (80 mg, um sólido amarelo), que foi utilizado diretamente no passo seguinte.
Passo 2 1 - ((6-acetamidoquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo
Sob atmosfera de árgon, dissolveu-se N- (4-cloroquinolina-6-il) acetamida 16b (112 mg, 0,51 mmol) e sulfureto de sódio (48 mg, 0,61 mmol) em 2 mL de N, W-dimetilformamida. A solução reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 2 horas. Adicionou-se 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (126 mg, 0,61 mmol) e carbonato de césio (497 mg, 1,53 mmol) à solução reacional. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com diclorometano (10 mL χ 2).0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição C para obter o composto em epígrafe 1-((6-acetamidoquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 16c (45 mg, um sólido amarelo), rendimento: 26%. MS m/z (ESI): 345,3 [M + 1]
Passo 3 Ácido 1-((6-acetamidoquinolina-4-il)tio) cidobutanocarboxílico 1 - ((6-acetamidoquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 16c (45 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 6 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano, etanol e água (V:V:V = 4: 1:1), seguido pela adição de mono-hidrato de hidróxido de lítio (11 mg, 0,26 mmol). A solução reacional foi agitada durante 2 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5'6, adicionado com 10 mL de diclorometano e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL χ 2) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido 1- ((6- acetamidoquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 16(8 mg, um sólido branco), rendimento: 2C%. MS m/z (ESI): 315,2 [M-l] 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,15 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,55- 8,61 (m, 2E), 7, 62-7,70 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 1H) , 2,78- 2,89 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,02-2,18 (m, 3H) , 1,82-1, 93 (m, lllljlll
Exwplo 17 Ácido 1- {6-cianaqf»inolina.-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico
Passo 1 1 - {{6-cianoquinolxna-4-il} tio) cielàbut&amp;nocarboxilato de etilo 1 - ((6-bromoquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 3c (100 mg, 0,2 7 mrrto 1) foi dissolvido em 5 ml de W, N-dimetilformamida, seguido pela adição de cianeto cuproso (24 mg, 0,27 mmol). Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 130“C e agitada durante 27 horas. A solução reacional foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com diclorometano (10 rol χ 2) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição C para obter o composto em epígrafe la ((6-cianoquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 17a (80 mg, um óleo amarelo), rendimento: 94%. MS m/z (ESI): 313,2 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1-((6-cianoquinolina-4-il)tio) ciclobutanocarboxílico 1 - ((6-cianoquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 17a (25 mg, 0,08 mmol) e monohidrato de hidróxido de lítio (3 mg, 0,16 mmol) foram dissolvidos em 4 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano e água (V:V = 4:1). Δ solução reacional foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5 ~ 6, seguida pela adição de 10 mL de diclorometano e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL * 2) . A fase orgânica foi combinada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do titulo 1 - ((6-cianoquinolin-4- il) tio) ido ciclobutanocarboxico 17 (10 mg, um sólido branco), rendimento: 44%. MS m/z (ESI): 283,2 [M-l] íH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,10 (s, 1H), 8,68-8,78 (m, 1H), 8,48-8,57 (m, 1H) , 7,98 -8,15 (m, 2H) , 7,64-7,72 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H) , 2,05-2,24 (m, 3H) , 1,84-1,96 (m, 1H)
Exemplo 18
Acido 1 - ({6-- (3-cianofanil) qpinolina-4-il) tio) cicldbutanocarboxilico
Passo 1 1 - ((6- (3-cianofenil) quinolina-4-il) Pio) eiclobiatanocarboxilato de atilo
Sob atmosfera de árgon, 1- ((6--bromoquinolina-4-il) tio) ciblbbutauocâf©b§:|© :|i$§f (lOQ : ácido (3-cianofenil.) borónico 18a (48 mg, 0,33 mmol), [1,1’-bis (difenilfosfi.no) ferroceno] dicloropaládio (20 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (43 mg, 0,41 mmol) foram adicionados a 5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V: V = 4:1) sucessivamente. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 90°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi filtrada e o filtrado foi adicionado com 10 mL de água, agitada uniformemente e extraída com diclorometano (15 ml. x 3) . As fases: orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto do título 1- { (6- (3-cianofenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 18b (90 mg, um liquido castanho), r end iment o: 8 5%.
m m/:z:lj|lllllll||l||l|l|+ 1.J
Passo 2 Ácido 1-((6- (3-cianofenil) quinolina-4-il) tio) cidobutanocarboxilico 1 - ((6- (3-Cianofenil) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 18b (90 mg, 0,23 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de litio (19 mg, 0,46 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e água (V:V:V = 4:1:1). A solução reacional foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5'6 e adicionou-se 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição C para obter o composto do título ácido 1 - ((6- (3-cianofenil) quinolina-4-il) tio) cidobutanocarboxilico 18(10 mg, um sólido amarelo), rendimento: 12%. MS m/z (ESI): 361,1 [M + 1] 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,30 (s, 1H), 8,59-8,64 (m, 1H), 8,27-8,34 (m, 2H) , 8,10 -8,19 (m, 2H) , 8,03-8,09 (m, 1H), 7,89-7,93 (m, 1H) , 7,74-7,78 (m, 1H) , 7,54-7,59 (m, 1H) , 2,81-2,95 (m, 2H) , 2,16-2,27 (m, 2H) , 2,06-2,15 (m, 1H) , 1,87-1,98 (m, 1H)
Exemplo 19 Ácido 1- ((6- (4- (trif lttorome til) fenil) qninoline- 4 -il) tio) ciclobutanocarboxl1ico
Passo.......1............. 1 - {(6- {4™ (trifluorometil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de atilo
Sob atmosfera de árgon, 1- ((6-bromoquínolína-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de atilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ácido (4- {trifluorometil) fenil) borônico 19a (62 mg, 0,33 mmol), [1,1'-Bis (difenilfosfino) ferrocene] dicloropaládío (20 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (43 mg, 0,41. mmol) foram adicionados a 5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (¥:¥ = 4:1) sucessivamente. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 90°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi filtrada e. o filtrado foi adicionado com 10 mL de água, uniformidade agitada, extraída com diclorometano (15 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato: de sódio anidro e filtradas* O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o produto em título 1 - ((6- (4-(trifluorometil) fenil) quinGlina-4- :il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 19b (90 mg, um líquido castanho), que foi utilizado diretamente no passo seguinte. MS m/z: (ESI) : 432,0 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1- ((6- (4- (trifluorometil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilico 1 - ((6- (4- (trifluorometil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 19b (90 mg, 0,21 mmol) e hidróxido de sódio (17 mg, 0,42 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e água (V: V:V = 4:1:1). A reação foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5 ~ 6 e adicionada com 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 1 - ((6- (4-(trifluorometil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxico 19 (10 mg, um sólido amarelo), rendimento: 12%. MS m/z (ESI): 404,3 [M + 1] iH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,20 (s, 1H) , 8,74-8,82 (m, 1H), 8,32-8,38 (m, 1H) , 8,12 -8,23 (m, 2H), 8,01-8,07 (m, 2H), 7,88-7,94 (m, 2H) , 7,21-7,28 (m, 1H) , 2,87-2,98 (m, 2H) , 2,35-2,45 (m, 2H) , 2,21-2,30 (m, 1H) , 1,98-2,10 (m, 1H)
Exemplo 20 Ácido 1 - ((6- (4-cianofenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilico
Passo 1 1-((6-(4-Cianofenil)quinolina-4-il)tio) ciclobutanocarboxilato de etilo
Sob atmosfera de árgon, 1- ((6-bromoquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ácido (4-cianofenil) boronóco 20a(48 mg, 0,33 mmol), [1,1’-Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (20 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (43 mg, 0,41 mmol) foram adicionados a 5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V: V = 4:1) sucessivamente. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 90°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi filtrada e o filtrado foi adicionado com 10 mL de água, agitada com uniformidade e extraída com diclorometano (15 mL x 3), As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato: de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 0 composto do titulo 1- ((6- (4-cianofenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 20b (90 mg, um liquido castanho), rendimento: 85%. MS m/z (ESI): 389,3 [M + 1]
Passo......2 Ácido 1 - ((S- (4-cianofenil) quinolina-4-il) tio) cislobutanocarteoxilico 1 - ({6- (4-Cianofenil) quino1ina-4-i1) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 20b (90 mg, 0,23 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de litro (19 mg, 0,46 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e água {V:V:V = 4:1:1). A solução reacional foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5'6 e adicionou-se 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas* lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição C para obter o composto do titulo ácido 1 - ( (6— (4-ciancfenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 20 (10 mg, um sólido amarelo), rendimento;: 12%. MS m/z (ESI): 361,2 [M + 1] %-NMÍl; («Ο :MHzí, BMSQ) S 13 ,; 30 |s, 13), 3,: 81 -1,;3Q {m,; 13|, 8:,:36:-1,41 ím, 13);, 1,24 -f,:30 fm, 131, :8,14-1., 13 (m, 13), 7,97-8,12 (m, 4H) , 7,27-7,35 (m, IE) , 2,90-3,04 (m, 2H) , 2,36-2,47 (m, 23), 2,21-2,34 (m, 1H), 2,0-2,13 (m, 13)
Eacemplo 21 ácido 1 - ((6- (2-fluorofenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico
Passo 1 1 - ((6- (2-fluorofenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo
Sob atmosfera de árgon, 1- ((6-bromoquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ácido (2-fluorofenil) borónico 21a (46 mg, 0,33 mmol), [1,1'-Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (20 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (43 mg, 0,41 mmol) foram adicionados a 2,5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V:V = 4:1) sucessivamente. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 90°C e agitada durante 2 horas. A soluo reaccional foi filtrada e o filtrado foi adicionado com 10 mL de água, agitada com uniformidade e extraída com diclorometano (15 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 0 composto do título 1- ((6- (2-fluorofenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 21b (80 mg, um líquido castanho), rendimento: 77%. MS m/z (ESI): 382,3 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1 - ((6- (2-fluorofenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilico 1 - ((6- (2-fluorofenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 21b (80 mg, 0,21 mmol) e hidróxido de sódio (17 mg, 0,42 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e água (V: V:V = 4:1:1). A solução reacional foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5'6 e adicionou-se 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada do cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição C para obter o composto em epígrafe 1 - ((6- <2-fluorofenil) quinolina-4- il) tio) ido ciclobutanocarboxico 21 (10 mg, um. sólido amarelo), .................................rendimento.:.. 14%:. MS m/z (ESI): 354,3 [M + 1) ’-H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,30 (s, 1H) , 8,78-8,86 (m, 1H) , 8.24- 8,29 (m, 1H) , 8,13 -8,20 (m, 1H), 8,01-8,10 (m, 1H), 7,66-7,76 (m, 1H) , 7,48-7,59 {m, 1H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7.25- 7,33 (m, 1H) , 2, 88-3, 02 (m, 2H), 2,33-2,45 (m, 2H) , 2,18-2,30 (m, 1H), 1,96-2,10 (m, 1H)
Exemplo 22 Ácido 1 - ((6- (2- (trifluorometil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclolsatanocarboxilieo
Passo 1 1 - ((6- (2- (trifluorametil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclobuta&amp;oaarboxilato de etilo
Sob atmosfera de árgon, 1- ((6-bromoquinolin-4-il) tio) cicl.obutanocarboxil.ato de etilo 3c (100 mg, 0,27 mmol), ácido (2- (trifluorometil5 fenico) borónico 22a(62 mg, 0,33 mmol), [1,1*-Bis (difenilfosfino) ferroceno] diclotopaládio (20 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (43 mg, 0,41 mmol·) foram adicionados a 5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V:V = 4:1) sucessivamente. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 90°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi filtrada e o filtrado foi adicionado com 10 mL de água, agitada com uniformidade e extraída com diclorometano (15 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto do título 1- ((6- (2- (trifluorometil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 22b (90 mg, um líquido preto), rendimento: 7 6%. MS m/z (ESI): 432,3 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1 - ((6- (2- (trifluorometil) fenil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 1 - ((6- (2- (trifluorometil) fenil) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 22b (90 mg, 0,21 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (18 mg, 0,42 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e água (V:V:V = 4:1:1). A solução reacional foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5'6 e adicionaram-se 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição C para obter o composto do título 1 - ((6- (2- (trifluorometil) fenil) quinolina-4- il) tio) ciclobutanocarboxico 22(10 mg, um sólido amarelo pálido), rebdimenhoí 121,. MS m/x Í04;,3: [M: + 1] 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,30 (s, 1H) , 8,58-8,64 (m, 1Ή), 7,97-8,03 {m, 1H) , 7,88 -7,94 (m, 2H) , 7,76-7,82 (m, 1H), 7,66-7,73 (tu, .2H), 7,57—7,63 (m, IK), 7,:52-7,5:6: (m, 1H) , 2,75-2,89 (m, 2H), 2,0-2,17 (m, 3H), 1,82-1,94 (m, 1H)
Exemplo 23 Ácido_1- ((6-cielopropilquinolina-4-il) tio) aiclobufcanocarhoxilico
Passo 1 1-((6-ciclopropilquinolina-4-il)tio) ciclobutanocarboxilato de ©tilo
Sob atmosfera de ãrçon, 1- ((6-bromoquinolina-4-ii) tio) ciclobutanocarboxilato de ©tilo 3c (248 mg, 0,68 mmol), ácido ciclopropilborico 23a(174 mg, 2,0 mmol), [1,1'-bis: ^Cda^ebalfós-fifibl;· /ferrocen©:]' ^diblobopa lábio: (50 ág, Ό,Ο? mmol) e carbonato de sódio (108 mg, 1,02 mmol) foram adicionados a 5 iL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V: Έ =: 4:1) suse-ssitramentie. Depois dè eõmpletâda &amp; adição.;,: a solução reacional foi aquecida a 90°C e agitada durante 17 horas. A solução reacional foi filtrada e o filtrado foi adicionado com 10 mL de água, uniformidade agitada e extraído com diclorometano (15 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epigrafe etil 1 - ((6-ciclopropilquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato 23b (180 mg, um óleo preto) , rendimento: 81%. MS m/z (ESI): 328,3 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1-((6-ciclopropilquinolina-4-il) -tio) ciclobutanocarboxílico 1-((6-ciclopropilquinolina-4-il)tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 23b (180 mg, 0,55 mmol) e hidróxido de sódio (44 mg, 1,10 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e água (V:V:V = 4:1:1). A solução reaccional foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5'6 e adicionou-se 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto em epígrafe ácido 1 - ( (6-ciclopropilquinolina-4- il) tio) ciclobutanocarboxico 23 (20 mg, um sólido branco), rendimento: 12%. MS m/z (ESI): 300,3 [M + 1] iH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,17 (s, 1H) , 8,80-8,90 (m, 1H) , 7,97-8,08 (m, 1H) , 7,87 -7,95 (m, 1H) , 7,64-7,75 (m, 1H) , 7,28-7,39 (m, 1H) , 2,93-3,07 (m, 2H) , 2,37-2,47 (m, 2H) , na ο c <*r 1H), 1,10-1,20 (m, 2H), 2,21-2,34 (m, 2H) , 2,04-2,15 v 0,84-0,95 (m, 2H)
Exemplo 24 rfi) cruinolina-4-il) tio) Ácido I- (¢6- foiamomefc^M- ciqlobut&amp;nocarboxili.co
Passo 1 4-eloroquinolina-e-ol
Dissclveu-se 4-cloro-6-metoxiquin°l^ria (500 mg, 2,5 mmol) era 10 ml de d iclorometano e adit x onou-se, got a a gota, ácido iodidrico (45%, 5 ml) . Depois α© complerada a adição, a solução reacional foi aquecida a 100°C e agitada durante 5 horas. Foram adicionados 20 rtiL de água à solução reacional e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi adicionada gota a gota com solução saturada de carbonato de sódio para ajustar o pH a 8 ~ 9 e extraída com diclorometano (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto do titulo em bruto 4-cloroquinolin-6-0.1 24a (300 mg, um sólido branco), que foi utilizado diretamente no passo seguinte., MS m/s (ESI): 328,3 [M + 1]
Passo 2 2-((4-cloroquinol±na-6-±l) oxi) acetonitrilo 4-cloroquinolina-6-ol 24a (300 mg, 1,7 mmol) foi dissolvido em 10 mL de N, N-dimetilformamida, seguido pela adição de bromoacetonitrilo (240 mg, 2,0 mmol) e carbonato de potássio (350 mg, 2,5 mmol). Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 60°C e agitada durante 3 horas. A solução reacional foi adicionada com 50 mL de água e extraída com acetato de etilo (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 2- ((4-cloroquinolin-6-il) oxi) acetonitrilo 24b (300 mg, um sólido esbranquiçado), rendimento: 81% MS m/z (ESI): 219,1 [M + 1]
Passo 3 2 - ((4-mercaptoquinolina-6-il) oxi) acetonitrilo 2 - ((4-cloroquinolina-6-il) oxi) acetonitrilo 24b (250 mg, 1,15 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N, W-dimetilformamida, seguido pela adição de sulfureto de sódio (90 mg, 1,15 mmol). Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 110°C e agitada durante 3 horas. Concentrou-se a solução reacional sob pressão reduzida, adicionou-se 10 mL de água, adicionou-se gota a gota com solução clorídrica 1 M para ajustar o pH a 5'6 e extraiu-se com acetato de etilo (30 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do titulo 2 - ((4- mercaptoquinolina-6-il) oxi) acetonitrilo 24c (248 mg, um óleo castanho), que foi usado diretamente na próxima etapa. MS m/z (ESI): 217,0 [M + 1]
Passo 4 Ácido 1- ((6- (cianametoxi) quinolina-4-il) tio) cidobutanocarboxilico 2 - ((4-mercaptoquinolina-6-il) oxi) acetonitrilo 24c (248 mg, 1,15 mmol) foi dissolvido em 3 mL de N, N-dimetilformamida, seguida pela adição de ácido 1-bromociclobutanocarboxílico (249 mg, 1,38 mmol) e trietilamina (292 mg, 2,89 mmol). Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 60°C e agitada durante 3 horas. A solução reacional foi adicionada com 10 ml de água e lavada com acetato de etilo (20 ml x 2). A fase aquosa foi adicionada gota a gota com ácido clorídrico 2 M para ajustar o pH a 3 ~ 4 e extraída com n-butanol (50 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto bruto 24 (10 mg, um sólido esbranquiçado), o rendimento de dois passos: 3%. MS m/z (ESI): 313,1 [M-l] iH-NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8,49 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,51 (dd, 1H) , 7,44 (d, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 2,97- 3,02 (m, 2H), 2,27-2,41 (m, 3H) , 2,05-2,08 (m, 1H)
Exemplo 25 Ácido 1 - ((6- (ciclopropanocarboxamido) quinolina-4- il) tio) cidobutanocarboxilico
Passo 1 N- (4-cloroquinolina-e-il) eiclopropanocarboxamida
Foram sucessivamente adicionados 4-cloroquinolina-6-amina 16a {500 mg, 2,8 mmol), cloreto do ácido ciclopropanocarboxico (293 mg, 2,8 mmol) e trietilamina {566 mg, 5,6 mmol) a 5 ml. de AT, A7-dime til formam ida. A reação foi agitada durante 16 horas, depois foram adicionados 10 mL de água para extinguir a. reação- A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano ¢15 mL x 3), As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e filtradas, O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto em epígrafe AT- (4-cloroquinolina-6-il) ciclopropanocarboxamida 25a (350 mg, um sólido amarelo), rendimento: 51%, 1| m|^|||;p:i;)í: :i'|p|||||||r + i] !|||||||||||
Passo 2 1-((6- (ciclopropanocarboxamido) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo
Sob atmosfera de árgon, N- (4-cloroquinolin-6-il) ciclopropanocarboxamida 25a (350 mg, 1,4 mmol) e sulfureto de sódio (133 mg, 1,7 mmol) foram dissolvidos em 5 mL de N, N-dimetilformamida. A solução reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 2 horas, seguida da adição de 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (352 mg, 1,7 mmol) e carbonato de césio (1,38 g, 4,3 mmol). Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 60°C e agitada durante 3 horas. A solução reacional foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com diclorometano (10 mL χ 2) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto em epígrafe 1 - ((6-(ciclopropanocarboxamido) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 25b (95 mg, um sólido amarelo), rendimento: 18%. MS m/z (ESI): 371,1 [M + 1]
Passo 3 Ácido 1 - ((6- (ciclopropanocarboxamido) quinolina-4- il) tio) cidobutanocarboxílico 1 - ((6- (ciclopropanocarboxamido) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 25b (95 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, etanol e água (V:V:V = 4:1:1), seguido por adição de mono-hidrato de hidróxido de lítio (22 mg, 0,51 mmol). A solução reacional foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5'6 e adicionou-se 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL x 2) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do titulo 1 - ({6- (ciclopropanocarboxamido) quinolina-4-il) tio) ido ciclobutanocarboxico 25(10 mg, um sólido branco), rendimento: 11%. MS m/z (ESI): 343,4 [M + .1] iH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,15 {s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,60-8,65 (m, 1H), 8,52-8,59 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,53-7,61 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 1H), 2,81-2,94 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 4H). 1,86-2,0 (m, 1H), 0,78-0,92 (m, 4H)
Exemplo 26 Ácido_1_-_{(g-aminoqttinolin&amp;-4-il)_tio) ciciobntanocarboxilieo
O ácido 1 - {(6- (ciclopropanocarboxamido) quinolinai-4-il) tio] eiclobutanocarboxílico 25 (5 mg, 0,014 mmol) foi dissolvido em 5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V: V = 4:1), seguido pela adição de 4 gotas de ácido clorídrico concentrado 3M. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 90°C e agitada durante 16 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter dietílico (10 mL 2) para se obter o composto em epigrafe ácido 1 - ((6- aminoquinóÍina-4-il) tio) ciclobutanocarboxico 26 (15 mg, em verde sólido), rendimento: 3%. MS m/z (ESI)* 275,1 [M + 1] 11H NMR (400 MHz, DMSO) ? 13,17 (s, 1H) , 8, 62-8,67 (m, 1H) , 7,43-7,50 (m, 1H) , 7,33-7,3.9 (m, 1H) , 7,13-7,24 (m, 2H) , 3,20 {s, 2H), 2,87-3,0 <m, 2H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 1H), 1,9:6-2,10 (m, 1H) Ácido 1- ((6- (hidroximefcil) quinolina-4-il) tip) ciclobuta^ocarboatilico
Passo 1
Acetato do {4-cloroquino1ina-6-il) motilo
Num banho de gelo, dissolveu -se (4-cloroquinolina-6-il) metanol 9b (60 mg, 0,31 mmol) em 4 mL de tetra-hidrofurano, seguido da adição de cloreto de acetilo (37 mg, 0,47 mmol). Após a conclusão da adição, o banho de gelo foi removido. A solução reacional foi aquecida até à temperatura ambiente naturalmente e agitada durante 1 hora. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 50 mL de acetato de etílo, lavado com solução saturada de cloreto de amónio (10 mL x 2) e solução saturada de cloreto de sódio (10 mL * 2) sucessivamente. seca sobre magnésio anidro sulfato e filtrado. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe em bruto (4-cloroquinolina-6-il) acetato de metilo 27a (73 mg, um sólido branco) , que foi utilizado diretamente no passo seguinte. MS mz (ESI): 236,1 [M + 1]
Passo 2 1-((6- (acetoximetil) quinolina-4-il) -tio) ciclobutanocarboxilato de etilo
Sob atmosfera de árgon, foram adicionados acetato de (4-cloroquinolin-6-il) metilo 27a (73 mg, 0,31 mmol) e sulfureto de sio (24 mg, 0,31 mmol) a 5 mL de N, N- dimetilformamida. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 80 °C e agitada durante 2 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a solução reacional foi adicionada com 1- bromociclobutanocarboxilato de etilo (77 mg, 0,37 mmol), depois aquecida a 80°C e agitada durante mais 3 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe em etilo 1 - ((6- (acetoximetil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato 27b (111 mg, um sólido castanho), que foi utilizado diretamente no seguinte passo. MS m/z (ESI): 360,2 [M + 1]
Passo 3 Ácido 1- ((6- (hidroximetil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 1 - ((6- (acetoximetil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 27b (111 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em 4 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano e água (V:V = 1:1), seguido por adição de mono-hidrato de hidróxido de lítio (52 mg, 1,24 mmol). A reação foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5 ~ 6- A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatcgrafia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto em epígrafe 1 - ((6- (hídroximet.il) quinolina-4-il) tio) ido ciclobutanocarboxico 27 (15 mg, um sólido amarelo), rendimento: 17%. Má m/z: ím!)::: çmv !lll!||||||||||||||||||||||||| m RMN (400 MHz, CD30D) 8,79 (s,. 1H) , 8,37-8,43 (m, 1H) , 8,05-8,15 (m, 2H) , 7,56-7, 65 (d, 1H), 4,89 (s, 2H) , 3,10-3,20 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 1H), 2,16- 2,28 (m, 1H)
Exemplo 28 Ácido 1- ((e-hidgoxiqqinolina-4-il) tio) ciclbbutanocagfaoatilico
1 - {(6-hidroxiquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 5a (50 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em 5 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol (V:V ** 4:1), seguido pela adiqiãc de 1 mL de solução saturada de hidróxido de sódio. A reação foi agitada durante 2 horas, depois adicionada com 20 ml de água, lavada com acetato de etilo, adicionada gota a gota com ácido clorídrico 2M para ajustar :o pH da fase aquosa a 5*6 a extraida core, n-butanol {15 ml3). As fases orgânicas foram combinadas, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto em epígrafe ácido 1 - {(6-hidroxiquinolin-4- il) tio) mg, um sb:líi:§í awfltti , rendimento: 18%.
BiS, J J-IH NMR (400 MHz, CD30D) ? 8,54 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,58 {d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 3,04-3,13 (m, 2H) , 2,48-2,56 (m, 2.H) , 2,32-2,39 (m, IR) , 2,14-2,22 (m, IR)
Exemplo 29 Ácido 1- {(6- (2-cianoetil)| <painolina-4-il) tu.o) ciclobutanocarboaeilioo
Pass© 1 (E) -3- |4-hidroxiquia©lina-6-il) acrilonitrilo
Sob atmosfera de árgoa, 6-bromoquinolina-4mol 29a (4*2 g, 18,9 mmol), acrilonitriio (1,5 g, 28,3 mmol}, trietilamina (3,8 g, 37,7 mmol), trifenilfosfina (3,7 q, 14,2 mmol) e acetato de paládio (420 mg, 1,89 mmol) foram adicionados a 10 mL de N, N- dimetilformamida sucessivamente. Depois: de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 140°C e agitada durante 3 horas, depois adicionada com 30 ml de água e extraída com acetato de etilo (50 ml x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sica gel com sistema de eluição A para obter o composto do título (E)-3-(4-hidroxiquinolina-6-il) acrilonitrilo 29b (1,5 g, um sólido esbranquiçado), rendimento: 41%. MS m/z (ESI): 195,0 [M-l]
Passo 2 3-(4-hidroxiquinolina-6-il) propanonitrilo
Foi dissolvido {E )-3-(4-hidroxiquinolin-6-il) acrilonitrilo 29b (50 mg, 0,26 mmol) em 20 mL de uma mistura de diclorometano e metanol (V:V = 3:1), depois trietilamina (10 mg, 0,10 mmol) e Pd/C (5 mg, 10%) foram adicionados sucessivamente. Depois de completada a adição, a solução reacional foi purgada com hidrogénio durante três vezes e agitada durante 7 horas. A solução reacional foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto em epígrafe em bruto 3- (4-hidroxiquinolin-6-il) propanonitrilo 29c (50 mg, um óleo amarelo), que foi utilizado diretamente no próximo passo. MS m/z (ESI): 197,1 [M-l]
Passo 3 3- (4-cloroquinolin-6-il) propanonitrilo 3- (4-hidroxiquinolin-6-il) propanonitrilo 29c (50 mg, 0,25 mmol) foi adicionado a 2 mL de oxicloreto de fósforo. A solução reacional foi aquecida a 100°C e agitada durante 2 horas. Depois de parar o aquecimento, a solução reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, adicionada a 20 mL de água gelada, seguida por adição gota a gota de solução saturada de bicarbonato de sódio para ajustar o pH a 7,8, depois extraída com diclorometano (20 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 3- (4-cloroquinolin-6-il) propanonitrilo 29d (40 mg, um óleo castanho), rendimento: 73%. MS m/z (ESI): 217,1 [M + 1]
Passo 4 3- (4-mercaptoquinolina-6-il) propanonitrilo
Foi adicionado 3- (4-cloroquinolin-6-il) propanonitrilo 29d (40 mg, 0,19 mmol) e sulfureto de sódio (22 mg, 0,28 mmol) a 3 mL de N, N-dimetilformamida. A solução reacional foi aquecida a 100°C e agitada durante 3 horas, depois adicionada com 10 ml de água, seguida pela adição gota a gota de ácido clorídrico 1M para ajustar o pH a 5'6 e extraída com acetato de etilo (30 ml * 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 3- (4-cloroquinolina-6-il) propanonitrilo 29e (40 mg, um óleo amarelo) , que foi utilizado diretamente no passo seguinte. MS m/z (ESI): 215,1 [M + 1]
Passo 5 1 - ((6- (2-cianoetil) quinolina-4-il) tio) cidobutanocarboxilato de etilo 3- (4-cloroquinolina-6-il) propanonitrilo 29e (40 mg, 0,19 mmol), 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (46 mg, 0,22 mmol) e carbonato de potássio (39 mg, 0,28 mmol) foram adicionados a 4 mL de N, N-dimetilformamida sucessivamente. A solução reacional foi aquecida a 60°C, agitada durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. A solução resultante foi adicionada com 20 mL de água, uniformidade agitada e extraída com acetato de etilo (30 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto em epígrafe 1 -((6- (2- cianoetil) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 29f (50 mg, um óleo amarelo), que foi usado diretamente no próximo passo. MS m/z (ESI): 341,1 [M + 1]
Passo 6 Ácido 1- ((6- (2-cianoetil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilico 1 - ((6- (2-cianoetil) quinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 29f (50 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 5 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e água (V: V = 4: 1), seguido por adição de hidróxido de sódio (9 mg, 0,22 mmol). A solução reacional foi agitada durante 2 horas, depois adicionada com 10 ml de água, seguida por adição gota a gota de ácido clorídrico 2M para ajustar o pH a 5'6 e extraída com n-butanol (30 ml x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 1-((6- (2-cianoetil) quinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilico 29(5 mg, um sólido branco), rendimento: 11%. MS m/z (ESI): 313,1 [M + 1] 1H NMR (400 MHz, CD30D) ? 8,59 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,73 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,98-3,04 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,20-2,27 (m, 3H), 2,02-2,08 (m, IE)
Exemplo 30 Ácido_1_-_((g-metil<gninoIiaa.-4-il)_tio) ffixolobu·taaocarboasiIloo
Passo 1 1 - {(6-metilquiiiolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato da ®tilo 1 ~ (if.. 4 — bídl de etilo 3c (200 mg, 0,55 mmol), trimetilboroxina (69 mg, 0,5:5- .ffimol:) , tetfaquis:: (trdfenilígsifinA·) paladig (64 mg, 0 ,:0:6 mmol) e carbonato de potássio ¢228 mg, 1,65 mmol) foram adicionados a. 5 mL de uma mistura de 1,4-dioxano e água (V: V = 4:1). Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 110 °C e agitada durante 16 horas. A solução reacional foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com diclorometano (10 mL * 2). G filtrado foi combinado e concentrado sob pressão reduzida, 0 resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com. sistema de eluíção C para obter o composto em epígrafe 1 - {(6--metilquinolin-4-il) tio) ciclobutanccarboxilatc de etilo 30a (6 mg, um sólido amarelo), rendimento: 6%. MS m/z (ESI): 302,1 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1-((6-metilquinolina-4-il)tio) ciclobutanocarboxilico 1 - ((6-metilquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 30a (6 mg, 0,02 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de litio (2 mg, 0,04 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e água (V:V:V = 4:1: 1) . A solução reacional foi agitada durante 16 horas, adicionada gota a gota com cloridrato 1 M para ajustar o pH a 5 ~ 6, seguido pela adição de 10 mL de diclorometano. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraa com diclorometano (10 mL x 2) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição A para obter o composto do título ácido 1- ((6- metilquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxilico 30(3 mg, um sólido amarelo), rendimento: 56%. MS m/z (ESI): 274,2 [M + 1] iH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,18 (s, 1H) , 8,48-8,53 (m, 1H) , 7,80-7,87 (m, 2H) , 7,55 -7,60 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 2,79-2,92 (m, 2H) , 2,12-2,19 (m, 2H) , 1,97-2,04 (m, 1H) , 1,85-1,94 (m, 1H), 1,24 (s, 3H)
Exemplo 31 Ácido_1_-_((7-bromoquinolina-4-il)_tio) ciclobutanocarboxilico
lllilas sc^li!!!!!!!!!!!!||||||l^ 7-brc®o<juinolina-4-fci©l
Adicionou -se 7-bromo-4-cloroquinolina 31a {220 mg, 0,90 mmol) e sulfureto de. sódio (212 mg, 2,70 mmol) a 10 mL de N, N- dimetilformamida. A reação foi aquecida a 80°C e agitada durante 2 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 50 mL de água, seguida pela adição gota a gota de ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5’6 e extraída com acetato de etilo (50 mL χ 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloro e sódio, secas sobre sulfato d.e sódio anidro e filtradas, O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o composto do título em bruto 7~bromoquinolina- 4-tiol 31b (220 mg, um sólido amarelo) , que foi utilizado diretamente no passo seguinte.
Passo 2 1 - ({7-bromoquinolina-4-il> tio) ciclobutanocarboxilato da atilo
7-bromoquinolina-4-tiol 31b (220 mg, 0,90 mmol)., 1-bromociclobutanocarboxilato de etilo (227 mg, 1,10 mmol) e carbonato de césio (896 mg, 2,70 mmol) foram adicionados a jlllí' mi de :^|!!||||Í||ll|:iÍ:fo:rm ,,:s:sces;sivaniedte:.: A reaccional foi aquecida a 60°C e agitada durante 2 horas, depois adicionada com 50 mL de água, uniformidade agitada e extraída com acetato de etilo (50 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em camada fina com sistema de eluição C para obter o composto em epígrafe 1-((7-bromoquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato de etilo 31c (100 mg, um óleo incolor) rendimento: 30%. MS m/z (ESI): 368,1 [M + 1]
Passo 3 Ácido 1 - ((7-bromoquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 1 - ((7-bromoquinolina-4-il) tio) ciclobutanocarboxilato 31c (100 mg, 0,27 mmol) e monohidrato de hidróxido de lítio (34 mg, 0,82 mmol) foram dissolvidos em 6 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, metanol e água (V:V:V = 4:1:1). A solução reacional foi agitada durante 16 horas, depois concentrada sob pressão reduzida, adicionada com 50 mL de água, seguida por adição gota a gota de ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH a 5 ~ 6 e extraída com acetato de etilo (50 mL x 3) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de éter dietílico para se obter o composto do título ácido 1- ((7-bromoquinolin-4-il) tio) ciclobutanocarboxílico 31(20 mg, um sólido amarelo), rendimento: 22%. MS m/z (ESI): 338,0 [M + 1] XH NMR (400 MHz, DMSO) 8,73 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 2,87-2,94 (m, 2H), 2,30- 2,35 (m, 2H), 2,22-2,28 (m, 1H), 1,99-2,02 (m, 1H)
Exemplo 32 Ácido__< (6-bromoquioLolina--4-il)_tio) ciclopenfcanoGarboxi lico 1111
Passo 1 1 - ((6-brcmoquinolina-4-íl) tio) ciclcrçaentanocarboxilato de etilo 6-bramo-4-cloroquinolina 3a (203 mg, 0,84 mntcl, preparado por um método bem conhecido descrito em "Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22 (4), 1569-1574*') foi adicionado a 10 mL de N, M-dimetilformamida. Sulfureto de sódio (88 mg, 1,00 -mmol.) foi triturado e adicionado à solução reacional. Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 80°C e agitada durante 2 horas. Depois de parar o aquecimento, a solução reacional foi arrefecida até 50 °C, adícionou-se 1- bromoGiclopentanoGarhoxilato de etilo (241 mg, 1,09 mmol) e carbonato de césio (821 mg, 2,52 mmol). Depois de completada a adição, a solução reacional foi agitada durante mais 16 horas a 40°G. Depois de parar o aquecimento, a solução reacional foi adicionada a 30 mL de diclorometano, agitada uniformemente, filtrada através de celite e lavada com diclorometano, O filtrado foi combinado, concentrado sob pressão reduzida,32a (118 mg, um óleo roxo), rendimento; 37,0%. MS m/z (ESI): 380,1 [M + 1]
Passo 2 Ácido 1- ((6-bromoquinolina-4-il) tio) ciclopentanocarboxilico 1 - ((6-bromoquinolina-4-il) tio) ciclopentanocarboxilato 32a (110 mg, 0,29 mmol) foi adicionado a 14 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, etanol e água (V:V:V = 4:1:2) , seguido por adição de mono-hidrato de hidróxido de litio (37 mg, 0,87 mmol). A reacção foi agitada durante 1 hora, depois adicionada com 2 mL de solução de hidróxido de sódio (4 N) , agitada durante mais 1 hora. A solução reacional foi adicionada com 50 mL de água e deixada em repouso e separada. A fase aquosa foi lavada com 20 mL de acetato de etilo, adicionada gota a gota com ácido clorídrico (1 N) para ajustar o pH a 3 ~ 4 e extrair com acetato de etilo (30 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL) , secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas para remover o exsicante. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido 1-((6-bromoquinolin-4-il) tio) ciclopentanocarboxilico 32 (88 mg, um sólido amarelo), rendimento: 88%. MS m/z (ESI): 352,1 [M + 1] íH-NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,76 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,29-8,40 (m, 1H), 7,95-8,03 (m, 1H), 7,88-7,95 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 2,42 (d, 2H), 1, 94-2,05 (m, 2H) , 1,78-1, 89 (m, 2H) , 1,65-1,78. (m, 2H)
Exmplo _33 Ácido_1_-_C (6-bgomoffialnoliim-4-il)_tio) ciclopropanocarboxilico ΊααΜηαα··ΗααΒΜαΒΒΒΗΒΒ·ΜαΒΜΒΒΗΒαααΗααααα^^^ΗααΜαι^ΗΗ^Μ^·ααι:
Passo 1 2 ~ ({e-bromoquinolina-â-il) tio) acetato de etilo 6~bromo~4-c.loroquinoliiia 3a (628 mg, 2,59 mmol, preparada por um método bem conhecido divulgado em "Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22 (4), 1569-1574") foi adicionado a 20 mL de Nf N- dimetilformamida. Foi sulfitado sulfato de sódio (242 mg, 3,11 mmol) e adicionado à solução reacional. Após conclusão da adição, a solução reacional foi aquecida a 80°C e agitada, após parar de aquecer, a solução reacional foi arrefecida a 50°C, foram adicionados bromoacetato de etilo (563 mg, 3,37 mmol) e carbonato de césio (2,53 g, 7,77 mmol) Depois de completada a adição, a solução reacional agitou-se durante mais 6 horas a 40- Após paragem do aquecimento, a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por coluna:: sobli|||ii|li;i:â gei com: !sl;||i|||:||||||||g eluentes A para obter o composto em epígrafe 2 - { (€- bromoquinolina-4-il) tio) acetato 33a (658 mg, um sólido amarelo), rendimento: 78%. MS m/z (ESI) : 326, 0 [M + 1]
Passo 2 1 - ((6-bromoquinolina-4-il) tio) ciclopropanocarboxilato de etilo
Foi adicionado 2 - ((6-bromoquinolina-4-il) tio) acetato de etilo 33a (440 mg, 1,35 mmol) a 5 mL de N, N- dimetilformamida, seguida pela adição de carbonato de potássio (467 mg, 3,37 mmol), 1,2-dibromoetano (330 mg, 1,75 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (25 mg, 0,07 mmol). Depois de completada a adição, a solução reacional foi aquecida a 50°C e agitada durante 16 horas. A solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionado com 100 mL de água e 30 mL de acetato de etilo, uniformidade agitada e deixado em repouso e separado. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (20 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada para remover o exsicante. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi separado por HPLC para se obter o composto em epígrafe 1 - ( (6-bromoquinolina-4-il) tio) ciclopropanocarboxilato de etilo 33b (57 mg, um sólido esbranquiçado) , que foi utilizado diretamente no passo seguinte. MS m/z (ESI): 352,1 [M + 1] APasso 3 Ácido 1 - ((6-bromoquinolina-4-il) tio) ciclopropanocarboxílico 1 - ((6-bromoquinolina-4-il) tio) ciclopropanocarboxilato de etilo 33b (55 mg, 0,16 mmol) foi adicionado a 7 mL de uma mistura de tetra-hidrofurano, etanol e água (V:V:V = 4:1: 2), seguido por adição de mono-hidrato de hidróxido de lítio (33 mg, 0,78 mmol). Depois de completada a adição, a reação foi agitada durante 16 horas. A solução reacional foi adicionada gota a gota com ácido clorídrico 1 M para ajustar o pH <3 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 30 roL de metanol, concentrado sob pressão reduzida novamente, e 20 mL de diclorometano foram adicionados ao resíduo. Depois de completada a adição, a solução resultante foi agitada durante 10 minutos e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título ácido 1- ((6-bromoquinolina- 4-il) tio) ciclopropanocarboxilico 33 (20 mg, um sólido amarelo), rendimento: 40%. MS m/z (ESI): 324,0 [M + 1] 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,90 (d, 1H) , 8,16-8,25 (m, 2H) , 8,05-8,15 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H), 1, 90-1, 96 (m, 2H), 1,43-1,52 (m, 2H) EXEMPLOS DE TESTE:
Avaliação Biológica
Exemplo de teste 1. Ensaio paca determinar a atividade dos compostos da presente invenção para inibir o URATl
Ensaio URATl in vitro pode ser usado para identificar compostos com potencial atividade de decréscimo de ácido úrico sérico. Em um teste adequado, os vetores que codificam URATl humano (cDNA URATl: Guangzhou Copoeia EX-T4563-M02) foram usados para transfectar as células (células renais embrionárias humanas, HEK293: Banco de Células da Academia Chinesa de Ciências, GNHul8). As células transfectadas -CH2293/hURATl foram obtidas, depois foi determinada a sua capacidade de captação de ácido úrico marcado radioactivamente. A atividade dos compostos como inibidores de URATl pode ser avaliada pela capacidade de bloquear a absorção de ácido úrico nas células transfectadas.
As células HEK293/hURATl em meio EMEM foram inoculadas numa placa de 48 poços, que foi revestida com poli-D-lisina (Becton Dickinson, N° de catálogo 356509), com uma densidade de inoculação de 105 células/poço, e incubou-se durante a noite. A solução de reação contendo 140 de ácido úrico (composto radioativo americano, n.de catálogo ARC 0513A) com uma concentração final de 11,57 foi preparado pela utilização ou não utilização dos compostos de teste em solução salina equilibrada de Hanks (HBSS). A solução salina equilibrada de Hanks (HBSS) continha 125 mM de gluconato de sódio, 4,8 mM de gluconato de potássio, 1,2 mM de di-hidrogenofosfato de potássio, 1,2 mM de sulfato de magnésio, 1,3 mM de gluconato de cálcio, 5,6 mM de glucose e 25 mM de HEPES (pH 7,3) . Depois de o meio ter sido lavado com o tampão de lavagem (125 mM de gluconato de sódio, 10 mM de HEPES, pH 7,3) durante uma vez, a solução reacional preparada a partir do passo acima foi adicionada a cada poço e incubada à temperatura ambiente durante 12 minutos. Em seguida a solução reacional foi removida, as células foram lavadas duas vezes com o tampão de lavagem e lisadas com NaOH 0,2 M durante 5 minutos.
Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO, depois o DMSO com a mesma concentração foi adicionado aos poços de células HEK293/hURATl sem os compostos de teste. A absorção celular de ácido úrico sob várias condições de teste foi expressa como uma percentagem média de taxas de inibição em comparação com o controlo de DMSO. Os valores radioativos dos poços contendo DMSO foram considerados como 100% de absorção das células. Os valores IC50 foram calculados a partir dos dados das taxas de inibição em várias concentrações. O ensaio acima foi utilizado para determinar a atividade bioquímica dos compostos da presente invenção para inibir o hURATl. Os valores IC50 são apresentados na tabela 1.
Tabela 1 IC50 (nM) dos compostos da presente invenção para inibir a atividade de hURATl
Conclusão: Os compostos da presente invenção tiveram atividade significativa para inibir a hURATl.
Ensaio de Farmacocinética
Exemplo de teste 2. Ensaio farmacocinético dos compostos do Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3 da presente invenção 1. Resumo
Utilizaram-se ratos Sprague-Dawley (SD) como animais de teste. Os compostos do Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3 foram administrados intragastricamente a ratos para determinar a concentração de fármaco no plasma em diferentes momentos através de um método de LC/MS/MS. 0 comportamento farmacocinético dos compostos da presente invenção foi estudado e avaliado em ratos. 2. Protocolo 2.1 amostras
Compostos do Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3. 2.2 Animais de teste 12 ratos SD adultos saudáveis, metade machos e metade fêmeas, adquiridos de SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, Certificado No.: SCXK (Shanghai) 2008-0016, foram divididos em três grupos, com 4 ratos em cada grupo. 2.3 Preparação dos compostos de teste
As quantidades apropriadas de compostos de teste foram pesadas e misturadas com 0,5% de CMC-Na para preparar uma suspensão de 0,3 mg/mL por um método ultrassónico. 2.4 Administração
Após um jejum noturno, 12 ratos SD, metade machos e metade fêmeas, foram divididos em 3 grupos, com 4 ratos em cada grupo, e administrados os compostos intragastricamente na dose de 3,0 mg/kg e um volume de administração de 10 mL/kg. 3. Processo
Amostras de sangue (0,1 mL) foram retiradas do seio orbital antes da administração, e às 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 11 h, 24 he 48 h após a administração, armazenadas em tubos heparinizados e centrifugado por 10 minutos a 3.500 rpm para separar o plasma sanguíneo. As amostras de plasma foram armazenadas a -20°C. A concentraiiHo dos compostos de teste em plasma de rato após administração intragástrica dos compostos de teste foi analisada por um método de LC-MS/MS. 0 intervalo de linearidade do método é de 2,0-5000 ng/ml e o limite inferior de quantificação é de 2,00 ng/ml. As amostras de plasma foram analisadas após a precipitação de proteínas. 4. Resultados dos parâmetros farmacocinéticos
Parâmetros Farmacocinéticos dos compostos da presente invenção foram mostrados como se segue:
Conclusão: Os compostos da presente invenção tiveram uma boa absorção farmacocinética e uma vantagem significativa da absorção oral.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (I)/ ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou uma sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    m em que: o anel A cicloalquilo, em que o cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de halogéneo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, oxo, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo e alcoxicarbonilo; W1 é N ou CRa; W2 é N ou CRb; W3 é N ou CRC; Ra, Rb e Rc são cada um selecionados independentemente de entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR4, -S (0)m R4, -C (0) R4, -C (0) OR4, -C (0) NR5 R6, -NR5 R6 e -NR5 C (0) R6 em que o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogéneo, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo , heteroarilo, -OR4, -S (0) m R4, -C (0) R4, -C (0) OR4, -C (0) NR5 R6, -NR5 R6 e -NR5 C (0) R6; R1 é hidrogénio ou alquilo; R2 e R3 são cada um selecionado independentemente de entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo e hidroxialquilo; R4 é selecionado de entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, halogénio, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, em que o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo estão cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em halogénio , ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, -C (0) NR5 R6, -NR5 R6 e -NR5 C (0) R6; R5 e R6 são cada um selecionados independentemente de entre o grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, em que o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo estão cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo consistindo em halogéneo, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo e alcoxicarbonilo; e m é 0, 1 ou 2.
  2. 2. Composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que o anel A é cicloalquilo, preferivelmente ciclopropilo, ciclobutilo ou ciclopentilo.
  3. 3. Composto de fórmula (I), ou um seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Rc selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo, cicloalquilo, arilo, -OR4, -NR5 R6 e -NR5 C (0) R6 em que o alquilo, cicloalquilo e arilo são cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de halogéneo, ciano, nitro, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo e heterociclilo; em que R4 a R6 são como definidos na reivindicação 1.
  4. 4. Composto de fórmula (I), ou um seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que Rc é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogénio, halogéneo, alquilo e haloalquilo.
  5. 5. Composto de fórmula (I), ou um seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 é hidrogénio.
  6. 6. Composto de fórmula (I), ou um seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é hidrogénio ou halogénio.
  7. 7. Composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou mistura destes, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, sendo um composto de fórmula (II) ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou suas misturas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    (II) em que: Rc, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1.
  8. 8. Composto de fórmula (I), ou vim seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo reivindicação 1, sendo um composto de fórmula (III) ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou uma sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    (Ill) em que: Rc, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I).
  9. 9. Composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, sendo um composto de fórmula (IV) ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou suas misturas, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    (iv) em que: Rc, R 2 e R3 são como definidos na fórmula (I).
  10. 10. Composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero ou mistura destes, ou um seu sal farmaceuticamente aceitei de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o composto selecionado do grupo consiste em:
  11. 11. Processo de preparação do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo um passo de:
    fazer reagir um composto de fórmula (IA) com um composto de fórmula (IB) através de uma reação de substituição, hidrolisando opcionalmente o produto resultante sob uma condição alcalina para obter o composto de fórmula (I); em que: X é um grupo abandonante, preferencialmente halogéneo; Y é um átomo de hidrogénio ou sódio; o anel A, W1 a W3 e R1 a R3 são como definidos na reivindicação 1.
  12. 12. Composto de fórmula (IA), ou um seu tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
    (I-A) em que: Y é um átomo de hidrogénio ou sódio; W1 é N; W2 é CRb; W3 é N ou CRC; Rb é hidrogénio; R2 e R3 são cada um independentemente hidrogénio; Rc representa um grupo alquilo ou alcoxi, em que o alquilo e alcoxi são cada um deles substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em ciano e -OR4; R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, halogéneo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, em que o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo são cada um opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo de halogéneo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, -C (0) NR5 R6, -NR5 R6 e -NR5 C (0) R6; R5 e R6 cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogio, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, em que o alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo s, cada, opcionalmente substituos com um ou mais grupos seleccionados do grupo consistindo de halogeo, ciano, nitro, amino, hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo e alcoxicarbonilo; e m é 0, 1 ou 2.
  13. 13. Composto de fórmula (IA), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 12, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
  14. 14. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10. e um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, compreendendo adicionalmente uma ou mais drogas adicionais redutoras de ácido úrico selecionadas do grupo consistindo em inibidores da URATl, inibidores da xantina oxidase, xantina desidrogenase e xantina oxidoreductase, preferencialmente alopurinol, febuxostate ou FYX-051.
  16. 16. Composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou uma sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14. ou 15, para uso como medicamento para a redução dos níveis séricos de ácido úrico.
  17. 17. Composto de fórmula (I), ou um tautómero, mesómero, racemato, enantiómero, diastereómero, ou uma sua mistura, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14. ou 15, para uso como medicamento para o tratamento ou prevenção das doenças caracterizadas por um nível anormal de ácido úrico, em que as doenças são selecionadas do grupo que consiste em gota, ataque de gota recorrente, artrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, doença cardiovascular, doença coronária, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, doença renal, pedra no rim, insuficiência renal, inflamação articular, artrite, urolitíase, plumbismo, hiperparatiroidismo, psoríase, sarcoidose e deficiência de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase, preferencialmente gota ou hiperuricemia.
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