WO2022194195A1 - 一种曲前列环素衍生物及其用途 - Google Patents

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李金宇
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Abstract

提供一种曲前列环素衍生物及其用途。具体而言，提供一种式(I)所示化合物或其可药用盐，其中各基团如说明书中所定义。该式(I)所示化合物或其可药用盐可以用于治疗肺动脉高压。

Description

一种曲前列环素衍生物及其用途 技术领域
本公开属于医药领域，具体涉及一种曲前列环素衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种进行性疾病，主要表现为静息状态下平均肺动脉压≥25mmHg。其特征是进行性肺血管重构，导致血管阻力增加，右心室肥厚，最终导致右心衰竭及死亡。全球约有1％的人口受PAH影响，65岁以上人群发病率可达5％～10％。
目前已上市的抗PH药物包括前列环素类似物、前列环素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂(endothelial receptor antagonist，ERA)、磷酸二酯酶-5抑制剂(phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE-5i)和可溶性鸟苷酸环化酶受体激活剂(soluble guanylate cyclase stimulators，sGC)，通过抑制部分通路发挥疗效，但均有不同程度的缺陷。
曲前列环素(treprostinil)是一个稳定的前列环素类似物。PAH临床研究中，皮下、静脉和吸入给药均表现出良好的有效性和安全性。其中，皮下和静脉制剂(曲前列尼尔注射液；商品名:Remodulin；生产商:联合治药公司；规格:每瓶20，50，100，200mg)已于2002年5月获美国FDA批准，用于治疗PAH，以改善活动耐量；其吸入制剂(曲前列尼尔吸入溶液；商品名:Tyvaso；生产商:联合治药公司；规格:每瓶1.74mg)也于同年通过美国FDA批准。曲前列尼尔缓释片(商品名:Orenitram；生产商:联合治药公司；规格:每片0.125，0.25，1，2.5mg)也于2013年12月20日被美国FDA批准用于治疗PAH。曲前列环素的相对分子质量为390.52，化学式为C 23H 34O 5，结构式见下图。
Figure PCTCN2022081138-appb-000001
前列环素类似物存在半衰期短的问题(现上市吸入溶液每天4-9次)，现有技术针对该问 题已有相关研究，如CN108947843A、CN108349926A、CN110678174A公开了前药化合物。
CN105848479A公开了一类曲前列环素的衍生物，其中化合物C 16-TR具有良好的治疗效果。C 16-TR的I期临床实验表明(European Respiratory Journal 2016 48:PA2403)，在健康志愿者中，剂量为54μg/kg时，受试者无咳嗽和咽喉疼痛的副作用，但是随着剂量增加至170μg/kg和340μg/kg时，受试者出现了咳嗽和咽喉疼痛的副作用。
发明内容
本公开的目的在于提供一种曲前列环素衍生物及其医药用途。
本公开一方面提供了式(I)所示化合物或其可药用盐，
Figure PCTCN2022081138-appb-000002
其中，
X选自O、S、NH；
Y是具有下列定义的二价基团：
a)
-直链或支链亚烷基，直链或支链亚烯基，直链或支链亚炔基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代、硫代、-ONO 2或T，其中，T是-OC(O)(C 1-C 10烷基)-ONO 2或-O(C 1-C 10烷基)-ONO 2；
b)
Figure PCTCN2022081138-appb-000003
其中，
环A选自任选被一个或多个取代基Q 1所取代的下述基团：芳基、杂芳基、稠环芳基、稠杂芳基、环烷基、杂环基；
X、Y各自独立地选自-OCO-、-COO-；
n是0到20的整数，m是1到20的整数，p、q选自0或1；
c)
任选被一个或多个取代基Q 2所取代的B环，所述B环选自芳基、杂芳基、稠环芳基、稠杂芳基、环烷基、杂环基；
Q 1、Q 2各自独立地选自：C 1-C 6烷基、卤素、氘、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-ONO 2、-C(O)R k、-C(O)OR k、-S(O)R k、-S(O)OR k、-S(O)(O)R k、-S(O)(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫醚基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、8至12元稠环芳基和5至12元稠杂芳基；
R i、R j各自独立地选自氢原子、羟基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基；
R k独立地选自氢原子、C 1～C 6烷基、C 1～C 6卤代烷基、C 1～C 6烷氧基、羟基、-NR iR j，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基任选被选自C 1～C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、C 1～C 6烷氧基、C 1～C 6烷硫醚基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
d)
-(CH(R 1)-CH 2-Z) o-CH(R 1)-CH 2-；
-(CH 2-CH(R 1)-Z) o-CH 2-CH(R 1)-；
其中Z是O或S，o是1到6的整数，R1为H或-CH 3。
在某些实施方式中，所述X为O。
在某些实施方式中，所述Y为亚烷基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO 2或T。
在某些实施方式中，所述Y为亚烷基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO 2。
在某些实施方式中，所述Y为亚烷基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子。
在某些实施方式中，所述Y为C 1-C 20亚烷基。
在某些实施方式中，所述Y为C 10-C 20亚烷基。
在某些实施方式中，所述Y为C 12-C 20亚烷基。
在某些实施方式中，所述Y为C 14-C 18亚烷基。
在某些实施方式中，所述Y为C 16亚烷基。
在某些实施方式中，所述Y为亚烯基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO 2或T。
在某些实施方式中，所述Y为亚烯基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO 2。
在某些实施方式中，所述Y为亚烯基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子。
在某些实施方式中，所述Y为C 2-C 20亚烯基。
在某些实施方式中，所述Y为C 2-C 10亚烯基。
在某些实施方式中，所述Y为C 2-C 6亚烯基。
在某些实施方式中，所述Y为C 2-C 4亚烯基。
在某些实施方式中，所述Y为亚丁烯基。
在某些实施方式中，所述Y为亚炔基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO 2或T。
在某些实施方式中，所述Y为亚炔基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO 2。
在某些实施方式中，所述Y为亚炔基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子。
在某些实施方式中，所述Y为C 2-C 20亚炔基。
在某些实施方式中，所述Y为C 2-C 10亚炔基。
在某些实施方式中，所述Y为C 2-C 6亚炔基。
在某些实施方式中，所述Y为C 2-C 4亚炔基。
在某些实施方式中，所述Y为亚丁炔基。
在某些实施方式中，所述环A、B各自独立地选自6至10元芳基、5至10元杂芳基、8至12元稠环芳基、5至12元稠杂芳基、3至12元环烷基或3至12元杂环基，其中包含1-4个杂原子。
在某些实施方式中，所述环A、B各自独立地选自6至10元芳基。
在某些实施方式中，所述环A、B各自独立地选自苯基。
在某些实施方式中，所述Q 1、Q 2各自独立地选自C 1-C 6烷基、卤素、氘、羟基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-S(O)R k、-S(O)OR k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫醚基、卤代C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基。
在某些实施方式中，其中Q 1、Q 2各自独立地选自C 1-C 6烷基、卤素、氘、羟基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、氰基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫醚基、卤代C 1-C 6烷基和卤代C 1-C 6烷氧基。
在某些实施方式中，所述Q 1、Q 2各自独立地选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、-NR iR j、-C(O)OR k、氰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷基和卤代C 1-C 6烷氧基。
在某些实施方式中，所述n是0到10的整数。
在某些实施方式中，所述n是0到6的整数。
在某些实施方式中，所述n是0到3的整数。
在某些实施方式中，所述n是0。
在某些实施方式中，所述m是1到10的整数。
在某些实施方式中，所述m是1到6的整数。
在某些实施方式中，所述m是1到3的整数。
在某些实施方式中，所述m是1。
在某些实施方式中，所述p是1。
在某些实施方式中，所述p是0。
在某些实施方式中，所述q是1。
在某些实施方式中，所述q是0。
在某些实施方式中，所述Z是O。
在某些实施方式中，所述o是1到3的整数。
在某些实施方式中，所述o是1。
在某些实施方式中，所述化合物选自
Figure PCTCN2022081138-appb-000004
本公开所述的“烷基”优选C 10-C 20烷基。
本公开所述的“烯基”优选C 2-C 6烯基。
本公开所述的“炔基”优选C 2-C 6炔基。
本公开所述的“亚烷基”优选C 10-C 20亚烷基。
本公开所述的“亚链烯基”优选C 2-C 6亚链烯基。
本公开所述的“亚链炔基”优选C 2-C 6亚链炔基。
本公开所述的“烷氧基”优选C 1-C 6烷氧基。
本公开所述的“烷硫醚基”优选C 1-C 6烷硫醚基。
本公开所述的“环烷基”优选3至12元，更优选3至10元环烷基。
本公开所述的“杂环基”优选3至12元，更优选3至10元杂环基。
本公开所述的“芳基”优选为6至14元，更优选为6至10元芳基。
本公开所述的“稠环芳基”优选8至14元，更优选为8至12元稠环芳基。
本公开所述的“杂芳基”优选为5至12元，更优选为5至10元杂芳基。
本公开所述的“稠杂芳基”优选为5至14元，更优选为5至12元稠杂芳基。
本公开还提供了一种药物组合物，包括至少一种前述化合物或其可药用的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还提供了本公开所述的化合物其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗和/或预防肺动脉高压的药物中的用途。
本公开进一步提供了一种治疗肺动脉高压的方法，所述哺乳动物可为人，或可为非人哺乳动物，用于治疗目的，包括给哺乳动物施用本公开所述的化合物或其可药用盐，或药物组合物。
本公开进一步提供了一种试剂盒，其包含本公开所述的化合物或其可药用盐，或药物组合物。
术语解释：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有10至20个碳原子，更优选含有14至18个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“亚链烯基”指包含具有2至8个碳原子，优选地具有2至6个碳原子，更优选地具有2至4个碳原子并在任何位置具有至少一个双键的线性链烯基，包括例如亚乙烯基、亚烯丙基(allylene)、亚丙烯基、亚丁烯基、亚异戊二烯基(prenylene)、亚丁二烯基(butadienylene)、亚戊烯基、亚戊二烯基、亚己烯基、亚己二烯基等。
术语“亚链炔基”包括具有2至8个碳原子，优选地具有2至6个碳原子，更优选地具有2至4个碳原子且在任何位置具有至少一个叁键的线性亚链炔基，包括例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“碳环”指的是环烷基中的环系。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“杂环”指的是杂环基中的环系。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022081138-appb-000005
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。“芳环”指的是芳基中的环系。芳基非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022081138-appb-000006
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“稠环芳基”可以是含有8-14个环原子由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，环原子优选8-12个。例如包括全部不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基。“稠芳环”指的是稠环芳基中的环系。稠环芳基具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、IH-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。“杂芳环”指的是杂芳基中的环系。杂芳基非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022081138-appb-000007
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“稠杂芳基”可以是含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上 环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，优选"5-12元稠杂芳基"、"7-12元稠杂芳基"、"9-12元稠杂芳基"等，例如苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。“稠杂芳环”指的是稠杂芳基中的环系。
稠杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氧代”指＝O基团。例如，碳原子与氧原子通过双键连接，其中形成酮或醛基。
术语“硫代”指＝S基团。例如，碳原子与硫原子通过双键连接，形成硫代羰基-C(S)-。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
化学基团的“电子等排体”为表现出相同或相似性质的其它化学基团。例如，四唑是羧酸的电子等排体，因为其模拟羧酸的性质，即使这两者具有非常不同的分子式。四唑是羧酸的许多可能的电子等排替换物中的其中一种。其他可预期的羧酸电子等排体包括-SO 3H、-SO 2HNR、-PO 2(R) 2、-PO 3(R) 2、-CONHNHSO 2R、-COHNSO 2R和-CONRCN，其中R选自如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。此外，羧酸电子等排体可包含5元至7元碳环或杂环，所述杂环包含在任何化学稳定氧化态情况下的CH 2、O、S或N的任何组合，其中所述环结构的任何一种原子在一个或多个位置处被任选取代。可以预期的是，还应预期，当将化学取代基添加至羧基电子等排体时，化合物保留羧基电子等排体的性质。预期的是，当羧基电子等排体被选自如以上所定义的R的一个或多个部分任选取代时，则选择取代度(substitution)和取代位置，以使其不会消除化合物的羧酸电子等排性质。类似地，还应预期，如果一个或多个R取代基会破坏化合物的羧酸电子等排性质，则此类取代基在碳环或杂环羧酸电子等排体上的位置不是位于使化合物的羧酸电子等排性质保持完整或为完整的一个或多个原子处的取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure PCTCN2022081138-appb-000008
并未指定构型，即键
Figure PCTCN2022081138-appb-000009
可以为
Figure PCTCN2022081138-appb-000010
或
Figure PCTCN2022081138-appb-000011
或者同时包含
Figure PCTCN2022081138-appb-000012
和
Figure PCTCN2022081138-appb-000013
两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure PCTCN2022081138-appb-000014
并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。
虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式，但是本公开可以包括所有的异构体，如互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
互变异构体是有机化合物的结构异构体，通过被称为互变异构化的化学反应容易相互转化。这种反应常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随着单键和邻近的双键的转换。一些常见的互变异构对为：酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
Figure PCTCN2022081138-appb-000015
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开所述化合物或其可药用盐、或其异构体的任何同位素标记的衍生物都被本公开所覆盖。能够被同位素标记的原子包括但不限于氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它们可分别被同位素同位素 2H(D)、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl和 125I等代替。除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少3000倍的丰度的氘(即，至少45％的氘掺入)。
本发明的化合物可以如下合成。
合成方法
如上定义的式(I)所示化合物可以如下获得：
步骤i)使式(II)所示的化合物
Figure PCTCN2022081138-appb-000016
其中，P是H或羟基保护基，例如甲硅烷基醚，例如三甲基硅烷基、叔丁基-二甲基硅烷基或乙酰基；W是羟基、Cl或-OC(O)R 2，其中R 2是直链或支链C 1-C 5烷基。
与式(III)所示的化合物反应，其中Y如上所定义，Z是HX或Z 1，X如上所定义，并且Z 1选自氯、溴、碘、甲磺酰基、苯甲磺酰基。
若P是羟基保护基，其还包含使步骤i)获得的化合物脱保护，氟化物离子是用于去除甲硅烷基醚保护基的优选方法。
式(II)所示的化合物(其中W是羟基，P如上所定义)与式(III)所示的化合物(其中Y如上所定义，Z是HX)的反应可能在脱水剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或N’-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸化物(EDAC)和催化剂、例如N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在 下进行。该反应在-20℃到40℃的温度下在惰性无水有机溶剂例如N，N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二噁烷、多卤代脂肪烃中进行。该反应在30分钟到36小时的时间范围内完成。
式(II)化合物(其中，W＝-OC(O)R 2，其中，R 2、P如上所定义)与式(III)化合物(其中，Y如上所定义，Z是-OH)的反应可在催化剂例如N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下进行。该反应在-20℃到40℃的温度下在惰性有机溶剂例如N，N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二噁烷、多卤代脂肪烃中进行。该反应在30分钟到36小时的时间范围内完成。
式(II)化合物(其中，W＝-OH，P＝H)与式(III)化合物(其中，Y如上所定义，Z是Z 1)的反应可在有机碱、例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙胺、二异丙胺或无机碱、例如碱土金属碳酸盐或氢氧化物、碳酸钾、碳酸铯的存在下，在惰性有机溶剂例如N，N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙酮、甲乙酮、乙腈、多卤代脂肪烃(如二氯甲烷等)中，在-20℃到50℃的温度下，优选5℃到25℃的温度下完成。该反应在1到8小时的时间范围内完成。当Z 1选自氯或溴时，该反应在碘化合物例如KI的存在下进行。
式(II)化合物(其中，W＝Cl，P如上所定义)与式(III)化合物(其中，Y如上所定义，Z是-OH)的反应可在有机碱、例如N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶的存在下进行。该反应在惰性有机溶剂、例如N，N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、二噁烷、多卤代脂肪烃中，在-20℃到40℃的温度下进行。该反应在30分钟到36小时的时间范围内完成。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开所述的化合物、可药用盐的制备，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
实施例1
化合物I-A的制备：
Figure PCTCN2022081138-appb-000017
1)4-溴丁基硝酸酯的制备
在氮气保护下，将四氢呋喃(10.0g,138mmol)装入冷却到5-10℃的反应器中。缓慢加入溴化氢(5.6g，69.2mmol)，搅拌反应4～6h。加入冷水(20mL)稀释混合物，保持温度在5-10℃，加入氢氧化钠溶液，调pH至pH＝5～7。加入二氯甲烷(10mL)，萃取两次，饱和NaCl水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得4-溴丁醇粗品(8.2g)。
在冷却到-5～5℃的反应器中，向98％硫酸(10.4g，104mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中缓慢加入发烟硝酸(6.8g，108mmol)。然后将4-溴丁醇(8.2g，53.5mmol)加入该反应液中，搅拌反应2～5h。反应液倾入冷水(100mL)中，加入氢氧化钠溶液，调pH至pH＝5～7，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得4-溴丁基硝酸酯(10.1g，51.2mmol)。
2)I-A的制备
将曲前列环素钠盐(300mg，0.73mmol)溶于无水DMF(4ml)中，加入碳酸钾(302mg,2.19mmol)，碘化钾(122mg,0.73mmol)，和4-溴丁基硝酸酯(216mg,1.10mmol,溶于二氯甲烷4mL)。在45～50℃下，搅拌反应2h。加入乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩得粗，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)纯化得I-A(280mg，0.55mmol)，收率为75.6％。
MS(ESI):([M+H] +508.24)
1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ7.050-7.011(m,1H)，6.778-6.760(m,1H),6.713-6.693(m,1H),4.759(s,2H),4.505(m,1H),4.149-4.119(m,2H),3.503-3.480(m,2H),3.465-3.351(m,2H),3.273-3.239(t,1H,J＝6.8),2.731-2.685(m,2H),2.481-2.427,2.103(m,1H),1.950(m,1H),1.789-1.752(m,1H),1.673-1.666(m,4H),1.659-1.639(m,1H),1.454-1.242(m,12H),1.022-0.975(m,2H),0.882-0.848(t,3H,J＝6.8Hz).
实施例2
化合物I-B的制备：
Figure PCTCN2022081138-appb-000018
1)16-溴十六烷基硝酸酯的制备
在冷却到-5～5℃的反应器中，向98％硫酸(10.4g，104mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中缓慢加入发烟硝酸(6.8g，108mmol)。然后将16-溴十六醇(17.1g，53.5mmol)加入该反应液中，搅拌反应2～5h。反应液倾入冷水(100mL)中，加入氢氧化钠溶液，调pH至pH＝5～7，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得4-溴十六基硝酸酯(16.5g，45.0mmol)。
2)I-B的制备
将曲前列环素钠盐(300mg，0.73mmol)溶于无水DMF(4ml)中，加入碳酸钾(302mg,2.19mmol)，碘化钾(122mg,0.73mmol)，和4-溴十六基硝酸酯(403mg,1.10mmol,溶于二氯甲烷4mL)。在45～50℃下，搅拌反应2h。加入乙酸乙酯稀释，水洗，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩得粗，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)纯化得I-B(392mg，0.58mmol)，收率为79.4％。
MS(ESI):([M+H] +676.48)
1H-NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ7.021-7.001(m,1H)，6.771-6.752(m,1H),6.7023-6.682(m,1H),4.744(s,2H),4.513-4.473(m,,2H),4.228-4.214(m,1H),4.107-4.075(m,1H)，3.513(m,1H),3.321(m,1H),2.731(m,2H),2.510-2.404(m,2H),2.105(m,1H),1.952(m,1H),1.788-1.750(m,2H),1.640-1.529(m,4H),1.389-1.222(m,35H),1.022-0.975(m,2H),0.881-0.847(t,3H,J＝6.8).
实施例3 曲前列环素衍生物的稳定性测定
人肝微粒体中的代谢稳定性测试：通过将2.5μM测试化合物在37℃下，在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中保温10分钟，来分别进行人肝微粒体稳定性测定。所述磷酸钾缓冲液含有0.5mg/mL微粒体蛋白质和25μL的浓度为10mM NADPH系统(在2％w/v的碳酸氢钠中每毫升7.8mg的葡萄糖6-磷酸、1.7mg的NADPH和6U的葡萄糖6-磷酸脱氢酶)。在0.5、5、15、30和60分钟时，取出等分试样并用含内标的终止溶液猝灭。保温后，通过LC-MS/MS分析样品。使用分析物与内标的峰面积比来计算固有清除率。固有清除率(CLint)由一阶消除常数通过非线性回归确定。
表3-1 测试化合物在人肝微粒体中的代谢稳定性
Figure PCTCN2022081138-appb-000019
上述结果表明：
1)人肝微粒体实验中，含长脂肪链化合物(I-B)与曲前列环素钠相比，稳定性大幅提升。短脂肪链化合物(I-A)稳定性较差，分析原因为快速水解成原药，且原药快速代谢；
2)I-A和I-B相比，长链(C16)可显著延长半衰期。
实施例4 前药转化效率测试
以下结合测试例进一步描述解释本公开中，但这些实施例并非意味着限制本公开中的范围。
实验目的：在通气大鼠中，吸入经实施例1制备得到的曲前列环素前药I-B和曲前列环素后的肺部血浆曲前列环素含量以及前药剩余量，探究前药I-B在大鼠肺组织的转化效率。
受试药物：
曲前列环素前药I-B，根据CN105848479B公开的方法制备成脂质纳米粒。制剂处方为(mol％)：前药I-B 40％，角鲨烷40％，DOPC 10％，Chol-PEG2k 10％。
曲前列环素，采用生理盐水稀释制备成曲前列环素溶液。
实验方法：SPF级Sprague Dawley雄性大鼠12只随机化分成2组，A组、B组，每组6只。将雄性SD大鼠麻醉并准备气管内导管用于通气。在右股静脉插管以方便血液采集。对大鼠给药经实施例1制备得到的曲前列环素衍生物。采用雾化针在大鼠气道内雾化给药，每组于给药后5min、30min、1h、2h、4h、6h采血检测分析，6h结束后取肺组织样品，稀释10倍进行检测分析。具体的实验方案见表。
表4-1 试验方案总表
Figure PCTCN2022081138-appb-000020
实验结果：
1)给药6h后，曲前列环素溶液组(T1)肺组织中药物保留量较少，为2.56ng/g(表4-2)。
2)给药6h后，前药(I-B)肺组织中原形药及前药浓度分别为1650ng/g(表4-3)和604n/g(表4-4)，可以看出前药制剂能显著增加药物在肺部的滞留时间及暴露量。
3)与历史实验数据对比：同样实验方法，与专利(CN 105848479B)中化合物C 16-TR的前药转化率数据对比：I-B的给药剂量是C 16-TR的4.5倍(折算成原药曲前列环素Q计算)，肺组织原药浓度为33倍，肺组织前药浓度为1.5倍。说明在肺组织中，I-B与C 16-TR相比，前药转化成原药的效率更高，利用率更高(表4-5)。因此在临床上，本公开化合物可降低药物的给药剂量，在获得相同治疗效果的同时，减少咳嗽和咽喉疼痛等副作用的发生。
表4-2 A组给药6h后大鼠肺组织中曲前列环素Q的浓度
Figure PCTCN2022081138-appb-000021
表4-3 B组给药6h后大鼠肺组织中曲前列环素Q的浓度
Figure PCTCN2022081138-appb-000022
表4-4 B组给药6h后大鼠肺组织中I-B的浓度
Figure PCTCN2022081138-appb-000023
表4-5 C16-TR与I-B在肺组织转化率比较
Figure PCTCN2022081138-appb-000024

Claims (18)

  1. 式(I)所示化合物或其可药用盐，
    Figure PCTCN2022081138-appb-100001
    其中，
    X选自O、S、NH；
    Y是具有下列定义的二价基团：
    a)
    -直链或支链亚烷基，直链或支链亚烯基，直链或支链亚炔基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代、硫代、-ONO 2或T，其中，T是-OC(O)(C 1-C 10烷基)-ONO 2或-O(C 1-C 10烷基)-ONO 2；
    b)
    Figure PCTCN2022081138-appb-100002
    其中，
    环A选自任选被一个或多个取代基Q 1所取代的下述基团：芳基、杂芳基、稠环芳基、稠杂芳基、环烷基、杂环基；
    X、Y各自独立地选自-OCO-、-COO-；
    n是0到20的整数，m是1到20的整数，p、q选自0或1；
    c)
    任选被一个或多个取代基Q 2所取代的B环，所述B环选自芳基、杂芳基、稠环芳基、稠杂芳基、环烷基、杂环基；
    Q 1、Q 2各自独立地选自：C 1-C 6烷基、卤素、氘、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-ONO 2、-C(O)R k、-C(O)OR k、-S(O)R k、-S(O)OR k、-S(O)(O)R k、-S(O)(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、 C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫醚基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、8至12元稠环芳基和5至12元稠杂芳基；
    R i、R j各自独立地选自氢原子、羟基、C 1～C 6烷基、C 1～C 6烷氧基；
    R k独立地选自氢原子、C 1～C 6烷基、C 1～C 6卤代烷基、C 1～C 6烷氧基、羟基、-NR iR j，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基任选被选自C 1～C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、C 1～C 6烷氧基、C 1～C 6烷硫醚基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、3至10元环烷基、3至10元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    d)
    -(CH(R 1)-CH 2-Z) o-CH(R 1)-CH 2-；
    -(CH 2-CH(R 1)-Z) o-CH 2-CH(R 1)-；
    其中Z是O或S，o是1到6的整数，R1为H或-CH 3。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述X为O。
  3. 根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其可药用盐，所述Y为亚烷基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO 2或T；优选为卤原子、羟基、-ONO 2；优选为卤原子。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用盐，所述Y为C 1-C 20亚烷基；优选为C 10-C 20亚烷基；优选为C 12-C 20亚烷基；优选为C 14-C 18亚烷基；优选为C 16亚烷基。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其可药用盐，所述Y为亚烯基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO 2或T；优选为卤原子、羟基、-ONO 2；优选为卤原子。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其可药用盐，所述Y为C 2-C 20亚烯基；优选为C 2-C 10亚烯基；优选为C 2-C 6亚烯基；优选为C 2-C 4亚烯基；优选为亚丁烯基。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其可药用盐，所述Y为亚炔基，任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤原子、羟基、-ONO 2或T；优选为卤原子、羟基、-ONO 2；优选为卤原子。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用盐，所述Y为C 2-C 20亚炔基；优选为C 2-C 10亚炔基；优选为C 2-C 6亚炔基；优选为C 2-C 4亚炔基；优选为亚丁炔基。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其可药用盐，所述环A、B各自独立地选自6至10元芳基、5至10元杂芳基、8至12元稠环芳基、5至12元稠杂芳基、3至12元环烷基或3至12元杂环基，其中包含1-4个杂原子；优选为6至10元芳基；优选为苯基。
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其可药用盐，所述Q 1、Q 2各自独立地选自C 1-C 6烷基、卤素、氘、羟基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-S(O)R k、-S(O)OR k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫醚基、卤代C 1-C 6烷基、卤代C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基；优选为C 1-C 6烷基、卤素、氘、羟基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、氰基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫醚基、卤代C 1-C 6烷基和卤代C 1-C 6烷氧基；优选为C 1-C 6烷基、卤素、羟基、-NR iR j、-C(O)OR k、氰基、C 1-C 6烷氧基、卤代C 1-C 6烷基和卤代C 1-C 6烷氧基。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的化合物或其可药用盐，所述n是0到10的整数；优选为0到6的整数；优选为0到3的整数；优选为0。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的化合物或其可药用盐，所述m是1到10的整数；优选为1到6的整数；优选为1到3的整数；优选为1。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的化合物或其可药用盐，所述Z是O。
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的化合物或其可药用盐，所述o是1到3的整数；优选为1。
  15. 化合物或其可药用盐，所述化合物选自
    Figure PCTCN2022081138-appb-100003
  16. 一种权利要求1-15任一项所述的化合物或其可药用的盐的同位素取代物，优选所述同位素取代为氘原子取代。
  17. 一种药物组合物，包含如权利要求1-15任一项所述的化合物或其可药用的盐或权利要求16所述的同位素取代物，以及药学上可接受的赋形剂。
  18. 权利要求1-15任一项所述的化合物或其可药用的盐，权利要求16所述的同位素取代物或权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肺动脉高压的药物中的用途。
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