TW202246206A - 一種曲前列環素衍生物及其用途 - Google Patents

一種曲前列環素衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本揭露關於一種曲前列環素衍生物及其用途。具體而言，本揭露關於一種式(I)所示化合物或其可藥用鹽，其中各基團如說明書中所定義。該式(I)所示化合物或其可藥用鹽可以用於治療肺動脈高壓。

Description

一種曲前列環素衍生物及其用途
本揭露屬醫藥領域，具體關於一種曲前列環素衍生物及其製備方法和用途。
肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一種進行性疾病，主要表現為靜息狀態下平均肺動脈壓
Figure 111109621-A0202-12-0001-30
25mmHg。其特徵是進行性肺血管重構，導致血管阻力增加，右心室肥厚，最終導致右心衰竭及死亡。全球約有1%的人口受PAH影響，65歲以上人群發病率可達5%~10%。
目前已上市的抗PH藥物包括前列環素類似物、前列環素受體激動劑、內皮素受體拮抗劑(endothelial receptor antagonist，ERA)、磷酸二酯酶-5抑制劑(phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE-5i)和可溶性鳥苷酸環化酶受體激活劑(soluble guanylate cyclase stimulators，sGC)，藉由抑制部分通路發揮療效，但均有不同程度的缺陷。
曲前列環素(treprostinil)是一個穩定的前列環素類似物。PAH臨床研究中，皮下、靜脈和吸入給藥均表現出良好的有效性和安全性。其 中，皮下和靜脈製劑(曲前列尼爾注射液；商品名：Remodulin；生產商：聯合治藥公司；規格：每瓶20、50、100、200mg)已於2002年5月獲美國FDA批准，用於治療PAH，以改善活動耐量；其吸入製劑(曲前列尼爾吸入溶液；商品名：Tyvaso：生產商：聯合治藥公司；規格：每瓶1.74mg)也於同年藉由美國FDA批准。曲前列尼爾緩釋片(商品名：Orenitram；生產商：聯合治藥公司；規格：每片0.125、0.25、1、2.5mg)也於2013年12月20日被美國FDA批准用於治療PAH。曲前列環素的相對分子質量為390.52，化學式為C23H34O5，結構式見下圖。
Figure 111109621-A0202-12-0002-4
前列環素類似物存在半衰期短的問題(現上市吸入溶液每天4-9次)，現有技術針對該問題已有相關研究，如CN108947843A、CN108349926A、CN110678174A公開了前藥化合物。
CN105848479A公開了一類曲前列環素的衍生物，其中化合物C16-TR具有良好的治療效果。C16-TR的I期臨床實驗表明(European Respiratory Journal 2016 48：PA2403)，在健康志願者中，劑量為54μg/kg時，受試者無咳嗽和咽喉疼痛的副作用，但是隨著劑量增加至170μg/kg和340μg/kg時，受試者出現了咳嗽和咽喉疼痛的副作用。
本揭露的目的在於提供一種曲前列環素衍生物及其醫藥用途。
本揭露一方面提供了式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
Figure 111109621-A0202-12-0003-5
其中，
X選自O、S、NH；
Y是具有下列定義的二價基團：
a)
-直鏈或支鏈亞(伸)烷基、直鏈或支鏈亞(伸)烯基、直鏈或支鏈亞(伸)炔基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧、硫基、-ONO2或T，其中，T是-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；
b)
Figure 111109621-A0202-12-0003-6
其中，
環A選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：芳基、雜芳基、稠環芳基、稠雜芳基、環烷基、雜環基；
X、Y各自獨立地選自-OCO-、-COO-；
n是0到20的整數，m是1到20的整數，p、q選自0或1；
c)
視需要被一個或多個取代基Q2所取代的B環，該B環選自芳基、雜芳基、稠環芳基、稠雜芳基、環烷基、雜環基；
Q1、Q2各自獨立地選自：C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-ONO2、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基；
Ri、Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基；
Rk獨立地選自氫原子、C1~C6烷基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基、-NRiRj，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基視需要被選自C1~C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
d)
-(CH(R1)-CH2-Z)o-CH(R1)-CH2-；
-(CH2-CH(R1)-Z)o-CH2-CH(R1)-；
其中Z是O或S，o是1到6的整數，R1為H或-CH3。
在某些實施方式中，該X為O。
在某些實施方式中，該Y為亞(伸)烷基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、-ONO2或T。
在某些實施方式中，該Y為亞(伸)烷基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、-ONO2。
在某些實施方式中，該Y為亞(伸)烷基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子。
在某些實施方式中，該Y為C1-C20亞(伸)烷基。
在某些實施方式中，該Y為C10-C20亞(伸)烷基。
在某些實施方式中，該Y為C12-C20亞(伸)烷基。
在某些實施方式中，該Y為C14-C18亞(伸)烷基。
在某些實施方式中，該Y為C16亞(伸)烷基。
在某些實施方式中，該Y為亞(伸)烯基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、-ONO2或T。
在某些實施方式中，該Y為亞(伸)烯基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、-ONO2。
在某些實施方式中，該Y為亞(伸)烯基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子。
在某些實施方式中，該Y為C2-C20亞(伸)烯基。
在某些實施方式中，該Y為C2-C10亞(伸)烯基。
在某些實施方式中，該Y為C2-C6亞(伸)烯基。
在某些實施方式中，該Y為C2-C4亞(伸)烯基。
在某些實施方式中，該Y為亞(伸)丁烯基。
在某些實施方式中，該Y為亞(伸)炔基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、-ONO2或T。
在某些實施方式中，該Y為亞(伸)炔基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、-ONO2。
在某些實施方式中，該Y為亞(伸)炔基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子。
在某些實施方式中，該Y為C2-C20亞(伸)炔基。
在某些實施方式中，該Y為C2-C10亞(伸)炔基。
在某些實施方式中，該Y為C2-C6亞(伸)炔基。
在某些實施方式中，該Y為C2-C4亞(伸)炔基。
在某些實施方式中，該Y為亞(伸)丁炔基。
在某些實施方式中，該環A、B各自獨立地選自6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基、5至12員稠雜芳基、3至12員環烷基或3至12員雜環基，其中包含1-4個雜原子。
在某些實施方式中，該環A、B各自獨立地選自6至10員芳基。
在某些實施方式中，該環A、B各自獨立地選自苯基。
在某些實施方式中，該Q1、Q2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、鹵C1-C6烷基、鹵C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基。
在某些實施方式中，其中Q1、Q2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、鹵C1-C6烷基和鹵C1-C6烷氧基。
在某些實施方式中，該Q1、Q2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、-C(O)ORk、氰基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷基和鹵C1-C6烷氧基。
在某些實施方式中，該n是0到10的整數。
在某些實施方式中，該n是0到6的整數。
在某些實施方式中，該n是0到3的整數。
在某些實施方式中，該n是0。
在某些實施方式中，該m是1到10的整數。
在某些實施方式中，該m是1到6的整數。
在某些實施方式中，該m是1到3的整數。
在某些實施方式中，該m是1。
在某些實施方式中，該p是1。
在某些實施方式中，該p是0。
在某些實施方式中，該q是1。
在某些實施方式中，該q是0。
在某些實施方式中，該Z是O。
在某些實施方式中，該o是1到3的整數。
在某些實施方式中，該o是1。
在某些實施方式中，該化合物選自
Figure 111109621-A0202-12-0008-7
本揭露所述的“烷基”較佳C10-C20烷基。
本揭露所述的“烯基”較佳C2-C6烯基。
本揭露所述的“炔基”較佳C2-C6炔基。
本揭露所述的“亞(伸)烷基”較佳C10-C20亞(伸)烷基。
本揭露所述的“亞(伸)鏈烯基”較佳C2-C6亞(伸)鏈烯基。
本揭露所述的“亞(伸)鏈炔基”較佳C2-C6亞(伸)鏈炔基。
本揭露所述的“烷氧基”較佳C1-C6烷氧基。
本揭露所述的“烷硫醚基”較佳C1-C6烷硫醚基。
本揭露所述的“環烷基”較佳3至12員，更佳3至10員環烷基。
本揭露所述的“雜環基”較佳3至12員，更佳3至10員雜環基。
本揭露所述的“芳基”較佳為6至14員，更佳為6至10員芳基。
本揭露所述的“稠環芳基”較佳8至14員，更佳為8至12員稠環芳基。
本揭露所述的“雜芳基”較佳為5至12員，更佳為5至10員雜芳基。
本揭所述的“稠雜芳基”較佳為5至14員，更佳為5至12員稠雜芳基。
本揭露還提供了一種醫藥組成物，包括至少一種前述化合物或其可藥用的鹽，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在某些實施方式中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方式中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物。
在某些實施方式中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本揭露還提供了本揭露所述的化合物其藥學上可接受的鹽或醫藥組成物在製備用於治療和/或預防肺動脈高壓的藥物中的用途。
本揭露進一步提供了一種治療肺動脈高壓的方法，該哺乳動物可為人，或可為非人哺乳動物，用於治療目的，包括給哺乳動物施用本揭露所述的化合物或其可藥用鹽，或醫藥組成物。
本揭露進一步提供了一種試劑盒，其包含本揭露所述的化合物或其可藥用鹽，或醫藥組成物。
術語解釋：
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可 以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“亞(伸)烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有10至20個碳原子，更佳含有14至18個碳原子的亞(伸)烷基。亞烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-亞丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代。
術語“亞(伸)鏈烯基”指包含具有2至8個碳原子，較佳地具有2至6個碳原子，更佳地具有2至4個碳原子並在任何位置具有至少一個雙鍵的線性鏈烯基，包括例如亞(伸)乙烯基、亞(伸)烯丙基(allylene)、亞(伸)丙烯基、亞(伸)丁烯基、亞(伸)異戊二烯基(prenylene)、亞(伸)丁二烯基(butadienylene)、亞(伸)戊烯基、亞(伸)戊二烯基、亞(伸)己烯基、亞(伸)己二烯基等。
術語“亞(伸)鏈炔基”包括具有2至8個碳原子，較佳地具有2至6個碳原子，更佳地具有2至4個碳原子且在任何位置具有至少一個三 鍵的線性亞(伸)鏈炔基，包括例如亞(伸)乙炔基、亞(伸)丙炔基、亞(伸)丁炔基、亞(伸)戊炔基、亞(伸)己炔基等。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“碳環”指的是環烷基中的環系。
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基 等，較佳哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“雜環”指的是雜環基中的環系。
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 111109621-A0202-12-0013-8
和
Figure 111109621-A0202-12-0013-9
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。“芳環”指的是芳基中的環系。芳基非限制性實例包括：
Figure 111109621-A0202-12-0013-10
Figure 111109621-A0202-12-0013-12
和
Figure 111109621-A0202-12-0013-13
；
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺 基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳苯基。
術語“稠環芳基”可以是含有8-14個環原子由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子連接起來形成的不飽和的具有芳香性的稠環結構，環原子較佳8-12個。例如包括全部不飽和稠環芳基，例如萘、菲等，還包括部分飽和稠環芳基，例如苯并3-8員飽和單環環烷基、苯并3-8員部分飽和單環環烷基。“稠芳環”指的是稠環芳基中的環系。稠環芳基具體實例如2,3-二氫-1H-茚基、IH-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳為吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。“雜芳環”指的是雜芳基中的環系。雜芳基非限制性實例包括：
Figure 111109621-A0202-12-0014-14
Figure 111109621-A0202-12-0014-15
和
Figure 111109621-A0202-12-0014-16
。
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“稠雜芳基”可以是含有5-14個環原子(其中至少含有一個雜原子)由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子連接起來形成的不飽和的具有芳香性的稠環結構，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被側氧，較佳"5-12員稠雜芳基"、"7-12員稠雜芳基"、"9-12員稠雜芳基"等，例如苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-異喹啉酮、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并噠嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。“稠雜芳環”指的是稠雜芳基中的環系。
稠雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需 要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基。烷硫基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“鹵烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“側氧”指=O基團。例如，碳原子與氧原子藉由雙鍵連接，其中形成酮或醛基。
術語“硫基”指=S基團。例如，碳原子與硫原子藉由雙鍵連接，形成硫羰基-C(S)-。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
化學基團的“電子等排體”為表現出相同或相似性質的其它化學基團。例如，四唑是羧酸的電子等排體，因為其模擬羧酸的性質，即使這兩者具有非常不同的分子式。四唑是羧酸的許多可能的電子等排替換物中的其中一種。其他可預期的羧酸電子等排體包括-SO3H、-SO2HNR、-PO2(R)2、-PO3(R)2、-CONHNHSO2R、-COHNSO2R和-CONRCN，其中R選自如本文所定義的氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環基。此外，羧酸電子等排體可包含5員至7員碳環或雜環，該雜環包含在任何化學穩定氧化態情況下的CH2、O、S或N的任何組合，其中該環結構的任何一種原子在一個或多個位置處被視需要取代。可以預期的是，還應預期，當將化學取代基添加至羧基電子等排體時，化合物保留羧基電子等排體的性質。預期的是，當羧基電子等排體被選自如以上所定義的R的一個或多個部分視需要取代時，則選擇取代度(substitution)和取代位置，以使其不會消除化合物的羧酸電子等排性質。類似地，還應預期，如果一個或多個R取代基會破壞化合物的羧酸電子等排性質，則此類取代基在碳環或雜環羧酸電子等排體上的位置不是位於使化合物的羧酸電子等排性質保持完整或為完整的一個或多個原子處的取代。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111109621-A0202-12-0018-31
”並未指定構型，即鍵“
Figure 111109621-A0202-12-0018-32
”可以為“
Figure 111109621-A0202-12-0018-33
”或“
Figure 111109621-A0202-12-0018-34
”，或者同時包含“
Figure 111109621-A0202-12-0018-35
”和“
Figure 111109621-A0202-12-0018-37
”兩種構型。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 111109621-A0202-12-0018-38
”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
雖然為簡便起見將全部上述結構式畫成某些異構體形式，但是本揭露可以包括所有的異構體，如互變異構體、旋轉異構體、幾何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。
互變異構體是有機化合物的結構異構體，藉由被稱為互變異構化的化學反應容易相互轉化。這種反應常導致氫原子或質子的形式遷移，伴隨著單鍵和鄰近的雙鍵的轉換。一些常見的互變異構對為：酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 111109621-A0202-12-0018-17
本揭露中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露所述化合物或其可藥用鹽、或其異構體的任何同位素標記的衍生物都被本揭露所覆蓋。能夠被同位素標記的原子包括但不限於氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它們可分別被同位素同位素2H(D)、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I等代替。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻入)。
本發明的化合物可以如下合成。
合成方法
如上定義的式(I)所示化合物可以如下獲得：
步驟i)使式(II)所示的化合物
Figure 111109621-A0202-12-0019-18
其中，P是H或羥基保護基，例如甲矽烷基醚，例如三甲基矽烷基、第三丁基-二甲基矽烷基或乙醯基；W是羥基、Cl或-OC(O)R2，其中R2是直鏈或支鏈C1-C5烷基。
與式(III)所示的化合物反應，其中Y如上所定義，Z是HX或Z1，X如上所定義，並且Z1選自氯、溴、碘、甲磺醯基、苯甲磺醯基。
若P是羥基保護基，其還包含使步驟i)獲得的化合物脫保護，氟化物離子是用於去除甲矽烷基醚保護基的較佳方法。
式(II)所示的化合物(其中W是羥基，P如上所定義)與式(III)所示的化合物(其中Y如上所定義，Z是HX)的反應可能在脫水劑如二環己基碳二亞胺(DCC)或N’-(3-二甲胺基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸化物(EDAC)和催化劑、例如N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)的存在下進行。該反應在-20℃到40℃的溫度下在惰性無水有機溶劑例如N,N’-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、苯、甲苯、二噁烷、多鹵脂肪烴中進行。該反應在30分鐘到36小時的時間範圍內完成。
式(II)化合物(其中，W=-OC(O)R2，其中，R2、P如上所定義)與式(III)化合物(其中，Y如上所定義，Z是-OH)的反應可在催化劑例如N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)的存在下進行。該反應在-20℃到40℃的溫度下在惰性有機溶劑例如N,N’-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、苯、甲苯、二噁烷、多鹵脂肪烴中進行。該反應在30分鐘到36小時的時間範圍內完成。
式(II)化合物(其中，W=-OH，P=H)與式(III)化合物(其中，Y如上所定義，Z是Z1)的反應可在有機鹼、例如1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N-二異丙基乙胺、二異丙胺或無機鹼、例如鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物、碳酸鉀、碳酸銫的存在下，在惰性有機溶劑例如N,N’-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、丙酮、甲乙酮、乙腈、多鹵脂肪烴(如二氯甲烷等)中，在-20℃到50℃的溫度下，較佳5℃到25℃的溫度下完成。 該反應在1到8小時的時間範圍內完成。當Z1選自氯或溴時，該反應在碘化合物例如KI的存在下進行。
式(II)化合物(其中，W=Cl，P如上所定義)與式(III)化合物(其中，Y如上所定義，Z是-OH)的反應可在有機鹼、例如N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶的存在下進行。該反應在惰性有機溶劑、例如N,N’-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、苯、甲苯、二噁烷、多鹵脂肪烴中，在-20℃到40℃的溫度下進行。該反應在30分鐘到36小時的時間範圍內完成。
以下結合實施例進一步描述本揭露所述的化合物、可藥用鹽的製備，但這些實施例並非限制本揭露中的範圍。
實施例1
化合物I-A的製備：
Figure 111109621-A0202-12-0021-19
1)4-溴丁基硝酸酯的製備
在氮氣保護下，將四氫呋喃(10.0g,138mmol)裝入冷卻到 5-10℃的反應器中。緩慢加入溴化氫(5.6g，69.2mmol)，攪拌反應4~6h。加入冷水(20mL)稀釋混合物，保持溫度在5-10℃，加入氫氧化鈉溶液，調pH至pH=5~7。加入二氯甲烷(10mL)，萃取兩次，飽和NaCl水洗，無水硫酸鎂乾燥，濃縮得4-溴丁醇粗品(8.2g)。
在冷卻到-5~5℃的反應器中，向98%硫酸(10.4g，104mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中緩慢加入發煙硝酸(6.8g，108mmol)。然後將4-溴丁醇(8.2g，53.5mmol)加入該反應液中，攪拌反應2~5h。反應液傾入冷水(100mL)中，加入氫氧化鈉溶液，調pH至pH=5~7，二氯甲烷萃取水相，合併有機相，水洗，無水硫酸鎂乾燥，濃縮得4-溴丁基硝酸酯(10.1g，51.2mmol)。
2)I-A的製備
將曲前列環素鈉鹽(300mg，0.73mmol)溶於無水DMF(4ml)中，加入碳酸鉀(302mg,2.19mmol)，碘化鉀(122mg,0.73mmol)，和4-溴丁基硝酸酯(216mg,1.10mmol，溶於二氯甲烷4mL)。在45~50℃下，攪拌反應2h。加入乙酸乙酯稀釋，水洗，無水硫酸鎂乾燥有機相，濃縮得粗，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化得I-A(280mg，0.55mmol)，收率為75.6%。
MS(ESI)：([M+H]+ 508.24)
1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 7.050-7.011(m,1H),6.778-6.760(m,1H),6.713-6.693(m,1H),4.759(s,2H),4.505(m,1H),4.149-4.119(m,2H),3.503-3.480(m,2H),3.465-3.351(m,2H),3.273-3.239(t,1H,J=6.8),2.731-2.685(m,2H),2.481-2.427,2.103(m,1H),1.950(m,1H), 1.789-1.752(m,1H),1.673-1.666(m,4H),1.659-1.639(m,1H),1.454-1.242(m,12H),1.022-0.975(m,2H),0.882-0.848(t,3H,J=6.8Hz).
實施例2
化合物I-B的製備：
Figure 111109621-A0202-12-0023-20
1)16-溴十六烷基硝酸酯的製備
在冷卻到-5~5℃的反應器中，向98%硫酸(10.4g，104mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中緩慢加入發煙硝酸(6.8g，108mmol)。然後將16-溴十六醇(17.1g，53.5mmol)加入該反應液中，攪拌反應2~5h。反應液傾入冷水(100mL)中，加入氫氧化鈉溶液，調pH至pH=5~7，二氯甲烷萃取水相，合併有機相，水洗，無水硫酸鎂乾燥，濃縮得4-溴十六基硝酸酯(16.5g，45.0mmol)。
2)I-B的製備
將曲前列環素鈉鹽(300mg，0.73mmol)溶於無水DMF(4ml)中，加入碳酸鉀(302mg,2.19mmol)，碘化鉀(122mg,0.73mmol)，和4-溴十六基硝酸酯(403mg,1.10mmol，溶於二氯甲烷4mL)。在45~50℃下，攪拌反應2h。加入乙酸乙酯稀釋，水洗，無水硫酸鎂乾燥有機相， 濃縮得粗，矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化得I-B(392mg，0.58mmol)，收率為79.4%。
MS(ESI)：([M+H]+ 676.48)
1H-NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 7.021-7.001(m,1H),6.771-6.752(m,1H),6.7023-6.682(m,1H),4.744(s,2H),4.513-4.473(m,2H),4.228-4.214(m,1H),4.107-4.075(m,1H),3.513(m,1H),3.321(m,1H),2.731(m,2H),2.510-2.404(m,2H),2.105(m,1H),1.952(m,1H),1.788-1.750(m,2H),1.640-1.529(m,4H),1.389-1.222(m,35H),1.022-0.975(m,2H),0.881-0.847(t,3H,J=6.8).
實施例3 曲前列環素衍生物的穩定性測定
人肝微粒體中的代謝穩定性測試：藉由將2.5μM測試化合物在37℃下，在100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)中保溫10分鐘，來分別進行人肝微粒體穩定性測定。該磷酸鉀緩衝液含有0.5mg/mL微粒體蛋白質和25μL的濃度為10mM NADPH系統(在2%w/v的碳酸氫鈉中每毫升7.8mg的葡萄糖6-磷酸、1.7mg的NADPH和6U的葡萄糖6-磷酸脫氫酶)。在0.5、5、15、30和60分鐘時，取出等分試樣並用含內標的終止溶液猝滅。保溫後，藉由LC-MS/MS分析樣品。使用分析物與內標的峰面積比來計算固有清除率。固有清除率(CLint)由一階消除常數藉由非線性回歸確定。
表3-1 測試化合物在人肝微粒體中的代謝穩定性
Figure 111109621-A0202-12-0025-21
上述結果表明：
1)人肝微粒體實驗中，含長脂肪鏈化合物(I-B)與曲前列環素鈉相比，穩定性大幅提升。短脂肪鏈化合物(I-A)穩定性較差，分析原因為快速水解成原藥，且原藥快速代謝；
2)I-A和I-B相比，長鏈(C16)可顯著延長半衰期。
實施例4 前藥轉化效率測試
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露中，但這些實施例並非意味著限制本揭露中的範圍。
實驗目的：在通氣大鼠中，吸入經實施例1製備得到的曲前列環素前藥I-B和曲前列環素後的肺部血漿曲前列環素含量以及前藥剩餘量，探究前藥I-B在大鼠肺組織的轉化效率。
受試藥物：
曲前列環素前藥I-B，根據CN105848479B公開的方法製備成脂質奈米粒。製劑處方為(mol%)：前藥I-B 40%，角鯊烷40%，DOPC 10%，Chol-PEG2k 10%。
曲前列環素，採用生理鹽水稀釋製備成曲前列環素溶液。
實驗方法：SPF級Sprague Dawley雄性大鼠12隻隨機化分成2組，A組、B組，每組6隻。將雄性SD大鼠麻醉並準備氣管內導管用於通氣。在右股靜脈插管以方便血液採集。對大鼠給藥經實施例1製備得到的曲前列環素衍生物。採用霧化針在大鼠氣道內霧化給藥，每組於給藥後5min、30min、1h、2h、4h、6h採血檢測分析，6h結束後取肺組織樣品，稀釋10倍進行檢測分析。具體的實驗方案見表。
表4-1 試驗方案總表
Figure 111109621-A0202-12-0026-22
實驗結果：
1)給藥6h後，曲前列環素溶液組(T1)肺組織中藥物保留量較少，為2.56ng/g(表4-2)。
2)給藥6h後，前藥(I-B)肺組織中原形藥及前藥濃度分別為1650ng/g(表4-3)和604n/g(表4-4)，可以看出前藥製劑能顯著增加藥物在肺部的滯留時間及暴露量。
3)與歷史實驗數據對比：同樣實驗方法，與專利(CN 105848479B)中化合物C16-TR的前藥轉化率數據對比：I-B的給藥劑量是C16-TR的4.5倍(折算成原藥曲前列環素Q計算)，肺組織原藥濃度為33倍，肺組織前藥濃度為1.5倍。說明在肺組織中，I-B與C16-TR相比，前藥轉化成原藥的效率更高，利用率更高(表4-5)。因此在臨床上，本揭露化合物可降低藥物的給藥劑量，在獲得相同治療效果的同時，減少咳嗽和咽喉疼痛等副作用的發生。
表4-2 A組給藥6h後大鼠肺組織中曲前列環素Q的濃度
Figure 111109621-A0202-12-0027-23
表4-3 B組給藥6h後大鼠肺組織中曲前列環素Q的濃度
Figure 111109621-A0202-12-0027-24
表4-4 B組給藥6h後大鼠肺組織中I-B的濃度
Figure 111109621-A0202-12-0027-25
表4-5 C16-TR與I-B在肺組織轉化率比較
Figure 111109621-A0202-12-0028-26
Figure 111109621-A0202-11-0002-3

Claims (18)

  1. 一種式(I)所示化合物或其可藥用鹽，
    Figure 111109621-A0202-13-0001-41
    其中，
    X選自O、S、NH；
    Y是具有下列定義的二價基團：
    a)
    -直鏈或支鏈亞(伸)烷基、直鏈或支鏈亞(伸)烯基、直鏈或支鏈亞(伸)炔基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、巰基、硝基、氰基、側氧、硫基、-ONO2或T，其中，T是-OC(O)(C1-C10烷基)-ONO2或-O(C1-C10烷基)-ONO2；
    b)
    Figure 111109621-A0202-13-0001-42
    其中，
    環A選自視需要被一個或多個取代基Q1所取代的下述基團：芳基、雜芳基、稠環芳基、稠雜芳基、環烷基、雜環基；
    X、Y各自獨立地選自-OCO-、-COO-；
    n是0到20的整數，m是1到20的整數，p、q選自0或1；
    c)
    視需要被一個或多個取代基Q2所取代的B環，該B環選自芳基、雜芳基、稠環芳基、稠雜芳基、環烷基、雜環基；
    Q1、Q2各自獨立地選自：C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-ONO2、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基和5至12員稠雜芳基；
    Ri、Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基；
    Rk獨立地選自氫原子、C1~C6烷基、C1~C6鹵烷基、C1~C6烷氧基、羥基、-NRiRj，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基視需要被選自C1~C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、C1~C6烷氧基、C1~C6烷硫醚基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3至10員環烷基、3至10員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    d)
    -(CH(R1)-CH2-Z)o-CH(R1)-CH2-；
    -(CH2-CH(R1)-Z)o-CH2-CH(R1)-；
    其中Z是O或S，o是1到6的整數，R1為H或-CH3。
  2. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中該X為O。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其可藥用鹽，其中該Y為亞(伸)烷基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、-ONO2或T；較佳為鹵原子、羥基、-ONO2；較佳為鹵原子。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該Y為C1-C20亞(伸)烷基；較佳為C10-C20亞(伸)烷基；較佳為C12-C20亞(伸)烷基；較佳為C14-C18亞(伸)烷基；較佳為C16亞(伸)烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該Y為亞(伸)烯基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、-ONO2或T；較佳為鹵原子、羥基、-ONO2；較佳為鹵原子。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該Y為C2-C20亞(伸)烯基；較佳為C2-C10亞(伸)烯基；較佳為C2-C6亞(伸)烯基；較佳為C2-C4亞(伸)烯基；較佳為亞(伸)丁烯基。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該Y為亞(伸)炔基，視需要被一個或多個選自下列基團的取代基取代：鹵原子、羥基、-ONO2或T；較佳為鹵原子、羥基、-ONO2；較佳為鹵原子。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該Y為C2-C20亞(伸)炔基；較佳為C2-C10亞(伸)炔基；較佳為C2-C6亞(伸)炔基；較佳為C2-C4亞(伸)炔基；較佳為亞(伸)丁炔基。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該環A、B各自獨立地選自6至10員芳基、5至10員雜芳基、8至12員稠環芳基、5至12員稠雜芳基、3至12員環烷基或3至12員雜環基，其中包含1-4個雜原子；較佳為6至10員芳基；較佳為苯基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該Q1、Q2各自獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、鹵C1-C6烷基、鹵C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；較佳為C1-C6烷基、鹵素、氘、羥基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基、鹵C1-C6烷基和鹵C1-C6烷氧基；較佳為C1-C6烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、-C(O)ORk、氰基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷基和鹵C1-C6烷氧基。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該n是0到10的整數；較佳為0到6的整數；較佳為0到3的整數；較佳為0。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該m是1到10的整數；較佳為1到6的整數；較佳為1到3的整數；較佳為1。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該Z是O。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該o是1到3的整數；較佳為1。
  15. 一種化合物或其可藥用鹽，該化合物選自
    Figure 111109621-A0202-13-0004-43
  16. 一種如請求項1至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽的同位素取代物，較佳該同位素取代為氘原子取代。
  17. 一種醫藥組成物，包含如請求項1至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項16所述的同位素取代物，以及藥學上可接受的賦形劑。
  18. 一種如請求項1至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽、如請求項16所述的同位素取代物或如請求項17所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防肺動脈高壓的藥物中的用途。
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