JPS59118746A - ベンゼン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベシ′ｔ！、２／誘導体及びその垣に関
する。

本発明のベシ′ｆ！シ誘導体は文献未載の新規化合物で
あって、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒ１は置換基として低級アル＋ル基を有すること
のあるシクロアル士ル基を示す。Ｒ２は低級アル士ル基
を示す。Ａは低級アル＋レジ基を示す。〕従来のβ−づ
Ｏツカ−の多くは、生体内で酸化的な代謝を受け、しか
もその代謝物の多くが強いβ−づＯツ士シジ活性及び他
の薬物動物学的な活性を有している。そのために臨床で
使用する場合に、効力持続時間が長時間に亘る点及び代
謝物が副作用を有している点よシ、その適量を決定する
ことが困難であった。特に手術時等に突然発生する不整
脈、狭心症、高血圧症等の治療に使用するに際しては、
従来のβ−プＯツカーには上記欠点を有しているために
その適量を求めることが極めて困難であった。

本発明者らは上記欠点を有さないβ−づロツカ−を開発
すべく釧意研究を重ねた結果、上記一般式（１）で表わ
される化合物が、生体内において酸化的な代謝を受ける
より早く加−水分解的な代謝を受け、その結果として生
じた代謝物のβ−づロツ牛ｖ’５活性は極めて弱く、従
って体内での薬剤濃度の調節が可能であって、臨床的に
極めて有用な薬剤となり得ることを見い出した。斯かる
知見に基づき本発明は完成されたものである。

上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、優れ
たβ−アドレナリシ作働神経遮断作用を有し、例えば狭
心症、不整脈、高血圧の治療薬として有用である。殊に
本発明の化合物は、酸化的代謝を受けるより早く、生体
内で速やかに加水分解的代謝を受けてβ−づロツ＋、７
り活性を有さないカルポジ酸誘導体に代謝される。その
ために本発明化合物のβ−づＯツ＋ンジ活性は、従来の
β−づ０ツカ−に比しその持続時間が極めて短く、また
副作用も極めて弱いという特徴を有している。従つて本
発明の化合物は、手術時等において突然発生する不整脈
、狭心症、高血圧等の治療薬として極めて有用である。

本明細書においてＲ１、Ｒ２及びＡで示される各基は、
よシ具体的には夫々次のものを挙げることが出来る。

低級アル＋ル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソづＯヒル、づチル、ｔｅｒｔ−づチル、ペンチル、
へ＋シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアル＋
ル基を例示できる。

低級アル＋ル基を有することのあるシクロアル牛ル基と
しては、シタ０づロヒル、２−メチルシクロづロヒル、
３−エチルシクロづロピル、２−づチルシクロづロヒル
、３−ぺエチルシクロづロヒル、２−へ＋シルシクロづ
ロピル、シクロづチル、２−メチルシクロづチル、２．
３Ｅ；メチルシクロづチル、３−づチルシクロづチル、
４−へ士シルシクロづチル、２，３．３−トリメチルシ
クロづチル、　３，３，４，４−テトラメチルシクロづ
チル、シタ０ペシチル、２−メチルシタＤペンチル、３
−エチルシクロオクチル、４−づチルシクロペシチル、
５−メチルシクロペシチル、３−ペンチルシクロペシチ
ル、４−へ＋シルシクロペシチル、２．３−ジメチルシ
クロペシチル、２．２．５．５−テトラメチルシクロベ
シチル、２，３．４−　トリメチルシクロペンチル、２
，４−ジメチル−３−エチルシクロオクチル、　２，２
，３，４，４−ペシタメチルシク０ぺエチル、２，２，
３，３，４，４，５，５−オクタメチルシクロペシチル
、２，３−ジメチル−３−づロビルシクロベシチル、シ
クロへ＋シル、２−メチルシクロへ牛シル、３−エチル
シクロへ＋シル、４−づ０ヒルシクロへ士シル、５−づ
チルシクロへ牛シル、２．６−ジメチルシクロへ牛シル
、２，３−ジメチルシクロへ＋シル、２．４−、’；メ
チルシクロへ＋シル、２．５−ジメチルシクロへ牛シル
、　２，３，４−　）−ジメチルシクロへ＋シル、２，
３−ジメチル−５−エチルシタＯへ＋シル、２，５−ジ
メチル−６−−５０ピルシクロへ＋シル、２，４−ジメ
チル−３−づチルシクロへ牛シル、３，３，５，５−テ
トラメチルシクロへ士シル、２，２，４，４−テトラメ
チルシクロへ士シル、３．３，６．６−テトラメチルシ
クロヘ＋シル、３．３，４，５．５−へシタメチルシク
ロへ＋シル、３．３゜４．５，５．６−へ＋サメチルシ
クロへ＋シル、２．３，３゜４．５．５．６−へづタメ
チルシク０へ士シル、２，２，３゜３．４，５，５．６
−オクタメチルシタＯへ士シル、２，３゜３．４，４，
５，５．６−ノナメチルシクロへ＋シル、２，２゜３．
３．＋、＋、５．５．６．６−ヂカメチルシクロへ士シ
ル、３．３，５−　）ジメチル−４−エチルシクＯへ＋
シル、３．４．４−トリメチル−５−プロピルシクロへ
士シル、シクロへづチル、３−メチルシクロへづチル、
今一へ＋シルシクロへづチル、５−ＪｊＯビルシクロへ
づチル、６−−５チルシク０へづチル、７−メチルシク
ロへづチル、シクロオクチル、２−メチルシタ０オクチ
ル、３−エチルシクロオクチル、５−ペシチルシクロオ
クチル、６−へ＋シルシクロオクチル、３，３．４−１
−リメチルシクロオクチル、３．３．５，５−テトラメ
チルシクロオクチル、３，３．５−トリメチル−４，６
−ジニチルシクロオクチル、３．４．５，５，６．８−
へ＋サメチルー７−ニチルシクロオクチル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝状のアル＋ル基を有することのあ
る炭素数３〜８のシクロアル＋ル基を例示できる。

低級アル＋レジ基としては、メチレジ、エチレシ、トリ
メチレジ、２−メチルトリメチレジ、２．２−　”：メ
チルトリメチレン、１−メチルトリメチレジ、メチルメ
チレジ、エチルメチレジ、テトラメチレン、ペシタメチ
レシ、へ＋サメチレン等の炭素数１〜６のアル＋しυ基
を例示できる。

本発明の化合物は、例えば下記反応行程式に示す方法に
よって製造できる。

（２）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（３）Ｈ 又は−〇ＨＣＨ２Ｘを示す。Ｘはへロゲシ原子を示す。

〕公知化合物である一般式（２）のエステル化反応には
、通常のエステル化反応を広く適用することが出来るが
、例えば一般式（２）の化合物に一般式Ｒ１０Ｈ（式中
Ｒ１は前記に同じ）で表わされるアルコールを反応させ
ることにより製造することが出来る。一般式（２）の化
合物とＲ’ＯＨとの反応は、広くエステル化反応の条件
下で行なうことが出来るが、通常は触媒の存在下で行な
われる。この際使用される触媒としては、通常のエステ
ル化反応に使用されているものが広く使用され得る。代
表的なものとしては、例えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸
、ポリリン酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸
、トリフルオロ酢酸、トリフロロメタシスルホシ酸、ナ
フタレシスルホシ酸、Ｐ−トシル酸、べ′Ｊｔ！シスル
ホシ酸、エタンスルホシ酸などの有機酸、トリフロＯメ
タシスルホシ酸無水物、塩化チオニル、アセトルジメチ
ルアセタール等が例示できる。さらに酸性イオシ交換樹
脂も該触媒として用いることができる。これらの触媒の
使用量はとくに限定されず、通常のエステル化反応に用
いられる範囲で使用される。

上記反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する
。この際使用される溶媒としては、例えば通常のエステ
ル化反応に使用される溶媒が有効に使用でき、具体的に
は、ベシゼシ、トルニジ、十シレシ等の芳香族炭化水素
類、じりＤロメタシ、ジグ００エタシ、クロロホルム、
四塩化炭素等のへ０ゲシ化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラしドロフラジ、ジオ十サシ、エチレシタリコ
ール七ツメチルエーテルなどのエーテル類などが挙げら
れる。

上記の反応で一般式（２）の化合物とＲ１０Ｈとの使用
割合としては、広い範囲にわたり適宜に選択すればよい
が、本発明の目的物の生成率を良好にするために通常無
溶媒の場合には前者に対し後者を大過剰量用い、また溶
媒を用いる場合には通常前者に対し後者を等モル−５倍
モル量程度、特に好ましくは等モル−２倍七ル量程度用
いるのがよい。

なお、上記反応の実施に際し、無水塩化カルシウム、無
水硫酸銅、無水硫酸カル、シウム、五酸化リシなどの乾
燥剤を用いて生成水を反応系から除去することによりさ
らに生成率を増大させることも可能である。

本反応に於ける反応温度は適宜選択すればよく、とくに
限定されないが、通常約−２０〜２００℃程度の範囲で
行なうのがよく、特に約０〜１５０℃程度で行なうのが
好ましい。また反応時間は原料の種類、反応条件による
が一般に７１１１０分〜２０時間で反応は終了する。

一般式（３）の化合物と一般式（４）のエビハロゲノヒ
ドリンとの反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメ
ト牛サイド、ナトリウムエト＋サイド、水素化ナトリウ
ム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド
等の無機塩基性化合物、ヒペリ、；シ、ピリジル、トリ
エチルアミシ、１，５−ジアザじシクロ［４，３，０〕
ノネシー５（ＤＢＮ）、１．５−ジアザピシタ（１［５
，４ｊＯ）ウシデセシ（ＤＢＵ）、１．４−ジアザピシ
タ［＋　［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有
機塩基等の通常の塩基性化合物の存在下、無溶媒にて又
はメタノール、エタノール、イソづロバノール等の低級
アルコール類、アセトル等のケトン類、ジオ中サシ、テ
トラしドロツプ′Ｊ（ＴＨＥ）、エチレングリコール七
ツメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼシ、トルニジ
、キシレン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒中にて
行なわれる。該反応において、一般式（４）で表わされ
るエビハロゲノヒドリンの使用量としては、一般式（３
）で表わされる化合物に対して通常等七ル〜過剰量程度
、好ましくは５〜１５倍モル量とするのがよい。反応は
、０℃〜１５０℃程度で進行するが、好ましくは５０〜
１００℃で行なわれる。

上記反応において、一般式（４）で表わされるエビハロ
ゲノヒドリンは、一般式（２）で表わされる化合物の水
酸基と反応して、通常核化合物に（２，３−エポ牛シ）
づロポ＋シ基又は３−ハロゲノ−２−しドロ＋シづロポ
牛シ基を与える。一般に反応生成物は、之等の混合物と
して得られる。

一般式（５）で表わされる化合物と一般式（６）で表わ
されるア三シ類との反応は、無溶媒で又は慣用の不活性
溶媒中にて、室温〜２００℃程度、好ましくは６０〜１
２０℃にて行なわれ、通常３０分〜２４時間程度で完結
する。上記反応において不活性溶媒としては、特に限定
されず反応に悪影響を与えないものであれば使用でき、
例えば前記のエーテル類、芳香族炭化水素類、低級アル
コール類、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ、ＤＭＳ
Ｏ等を挙げることができる。又上記反応においては、必
要に応じて、通常の塩基性化合物を添加することができ
る。該塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムア
ミド、水素化ナトリウム等の無機塩基性化合物、トリエ
チルア三シ、トリづ口じルアミシ、ごリジン、牛ノリシ
、ＤＢＮ、ＤＢＵ。

ＤＡＢＣＯ等の有機塩基類等を例示できる。　。

一般式（６）のア三シ類の使用割合としては、一般式（
２）の化合物に対して通常等ｔル〜過剰量、好ましくは
、等七ル〜７倍モル量程度とされる。

また本発明の化合物は、一般式（１）においてＲ１が水
素原子である化合物をエステル化することによっても得
ることが出来る。該エステル化反応は、前記一般式（２
）の化合物のエステル化と同様の条件下に行なうことが
出来る。

かくして得られる各々の行程での目的物は、通常の分離
手段により容易に単離精製することができる。該分離手
段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法、カ
ラムク０マドクラフイー、づレパラテイづ薄層り０マド
クラフイー等を例示できる。

尚本発明は、光学異性体も轟然に包含するものである。

本発明の一般式（１）で表わされるベニＪ′Ｉ！シ誘導
体ｉ、医薬的に許容される酸を作用させることによシ容
易に酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸付加塩
をも包含する。上記において酸としては、例えば塩酸、
硫酸、リシ酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シュウ酸
、コハク酸、マレイシ酸、フマール酸、リシづ酸、酒石
酸、クエシ酸、マＯｙ酸、メタンスルホシ酸、安息香酸
等の有機酸を使用できる。

一般式（１）の化合物及びその塩は、之を狭心症、不整
脈等の治療薬として用いるに当り、通常製剤的担体と共
に製剤組成物の形態とされる。担体としては使用形態に
応じた薬剤を調製するのに通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の
希釈剤あるいは賦形剤を例示できる。

投与単位形態としては各種の形態を治療目的に応じて選
択でき、その代表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カブｔＪＩ／剤、型剤、注
射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示できるが注射剤の形態
が好ましい。錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デ、
７づン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、
ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、づ０パノール、単
シロップ、ブドウ糖、ヂンづン液、ゼラチシ溶液、カル
ボ士ジメチルセルロース、セラック、メチルセルロース
、リシ酸カリウム、ポリビニルヒロリドシ等の結合剤、
乾燥ヂ、、７づン、アルｆシ酸ナトリウム、カシテシ末
、ラミナリア末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム
、ツウイシ、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸七
ノクリｔリド、デシづシ、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステ
アリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第
四級アシ七ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸
収促進剤、グリセリン、ブンブン等の保湿剤、ブンブン
、乳糖、カオリン、べυトナイト、コロイド状ケイ酸等
の吸着剤、精製タルク、ステアリシ酸塩、ホウ酸末、マ
クｏｊ−ル、固体ポリエチし′Ｊシリコール等の滑沢剤
等を例示できる。

乳剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えばづドウ糖、乳
糖、デシづシ、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアづム末、トラカシト末、ゼラチ
シ、エタノール等の結合剤、ラミナリア、カシデシ等の
崩壊剤等を例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤
皮を施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破
錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。型剤の形態に成形するに際しては、
担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレｙグリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチシ、半合成りすｔライ
ド等を挙げることができる。注射剤として調製される場
合には液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張である
のが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、希釈剤としてこの分野に於いて慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチル
アルコール、プロピレンジリコール、エト牛シ化イソス
テアリルアルコール、ポリオ＋シ化イソステアリルアル
コール、ポリオ牛ジエチレンソルビット、ツルじタンエ
ステル等を挙げることができる。なおこの場合等張性の
溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを治療剤中に含有せしめてもよく、また通常の
溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤等を更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。

狭心症、不整脈等の治療薬中に含有させるべき一般式（
１）の化合物又はその塩の量は特に限定されず広範囲に
適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７．０重量％と
するのがよい。

また上記狭心症、不整脈等の治療薬は、その使用に際し
特に制限は々く各種形態に応じた方法で投与される。例
えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及び力づ
セル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合には単独
であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、
皮肉、皮下若しくは腹腔内投与される。

本発明の化合物を有効成分とする治療剤の投与量は使用
目的、症状等により適宜選択できるが、例えば手術時突
然発生する不整脈、狭心症及び高血圧等の治療に際し、
１回当り有効成分量として０．５〜６■／Ｋｇ含む薬剤
を投与すれば良い。

更に必要ならば、適当な時間例えば投与後３０分〜６０
分間隔で・連続投与することができる。

以下に参考例と実施例について述べる。

参考例　ｌ シクロへ＋シルアルコール６１．４−しドロ士ジフェニ
ル酢酸７．６７及びｐ−トルエシスルホシ酸１２のベン
ゼン３００ｍ１溶液を連続的に水を分離しながら８時間
還流する。反応混合物を冷却し、１０％炭酸ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。溶媒を減圧で留去して１２．２４９のシクロへ＋シル
　４−しドロ中ジアセテートを得る。

参考例　２ ２．６−シメチルシタロヘ＋シルアルコール１１．４グ
、４−しドロ士ジフェニル酢酸９．１２ｙ及びｐ−トル
エシスルホシ酸１りのベンゼ、ｕ　３００プ溶液を連続
的に水を分離しながら、２０時間加熱還流する。反応混
合物を濾過し、Ｐ液を１０％炭酸ナトリウム水溶液、水
の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減
圧で留去して、８．０２９の２．６　　、；メチルシク
ロへ＋シル　４−ヒドロ＋ジアセテートを得る。

参考例　３ ３．３，５．５−テトラメチルシクロへ士ジルアルコ−
Ｌ６．２４ｙ、４−しドロ士ジフェニル酢酸６．０８ｆ
及びＰ−トルエンスルホシ酸１７のベンゼン３００ゴ溶
液を連続的に水を分離しながら、８時間加熱還流する。

反応混合物を冷却し、１０ヂ炭酸ナトリウム水溶液、水
の順に洗浄し、つづいて硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧で留去し、１２．３ｆの３．３．５，５−テ
トラメチルシフ０へ＋シル　４−しドロ中ジアセテート
を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、ＴＭＳ、　ｐｐｍ　）　ニア、０
０　（ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　２Ｂ’）６．６０　（
ｄ　、　Ｉ＝８Ｈｚ　、　２Ｈ）５．００　（ｂｒｏａ
ｄ　、　Ｉ　Ｈ）３．４０　（Ｓ　、　２Ｈ） １．８−０．８０（ｍ、＋８Ｈ） 参考例　４ エチル−４−（２−しドロ士シー３−イソづロヒルアミ
ノ）づロポ＋ジフェニルアセテート２９．５７をＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液２００ｍ１及びエタノール２００
　ｍｌに加え、１時間煮沸した後、減圧下で乾固する。

残渣を水２００ｄに溶解させ不溶物を炉去後、冷却下注
意深く希塩酸で中和し、析出する結晶を炉取し、水洗、
乾燥する。

水から再結晶して無色針状晶の４−’　（２−シトロ士
シー３−イソづロヒルアミノ）づロボ士ジフェニル酢酸
２０１を得る。

Ｑ２１２−２１３℃ 実施例　ｌ シフＯへ＋シル　４−しドロキジフェニルアセテート９
．１８ｆ及びＤＢＵ１７ｆＬｌ（Ｄエヒク０ロヒドリン
５０ｍ１！溶液を２時間加熱還流する。反応混合物を減
圧で留去する。得られた残渣にイソづロヒルアミ、７２
ＱｍＡ’のアセトニトリル１００ｍ溶液を加え４時間加
熱還流する。反応混合物を減圧で留去し、得られた残液
をじメチルカルボネートに溶かし、得られた溶液に蓚酸
のアセトン溶液を滴下する。析出結晶を汲取し、ジメチ
ルカルボネートで再結晶して６．０５！Ｐのシクロへ＋
シル　４−（２−ヒドロ＋シー３−イソづ口じルアミノ
）づＤポ士ジフェニルアセテート・１蓚酸塩・４水和物
を得る。

Ｑ１Ｂ＋−１３２℃ 実施例　２ ２．６−　、；メチルシクロへ士シル　４−しドロ牛ジ
アセテート８．ＯＯＶ及びＤＢＵ　１ｍｌのエピクロロ
しドリンク０プ溶液を２時間加熱還流する。反応混合物
を減圧で留去する。得られた残渣にイソづロヒルアミ２
／２０ゴのアセトニトリル１００ゴ溶液を加え４時間加
熱還流する。反応混合物を減圧乾固し、残渣をアセトン
に溶解し、その溶液に蓚酸のアセトン溶液を加える。析
出結晶を流取し、アセトンで洗浄し、アセトンから再結
晶して、６．４２の２，６−シフチルシクロへ牛シル　
今一（２−しドロ士シー３−イソづロヒルア三））づロ
ボ＋シフェニルアｔチー１〜・１蓚酸塩・Ｉ水和物を得
る。

”Ｐ８９−９１℃ 実施例　３ ３．３．５．５−テトラメチルシクロへ＋シ１７４−し
ドロ牛ジアセテート１０．８６Ｐを８チ水酸化カリウム
メタノール溶液２０ＴＬｌに溶解し、減圧乾固する。残
渣にエビクロロしトリジ５０ｒＬｌを加え、２時間加熱
還流する。反応混合物を減圧で留去し、得られた残渣を
べ、７ゼ、７２００ｍＡ’で抽出する。水洗、乾燥後、
減圧で留去する。残渣にイソづＯヒルアミシワ０ゴのア
ｔトニトリル１００ｍ７！溶液を加え８時間加熱還流す
る。反応混合物を減圧留去し、残渣にアセトンを加える
。その溶液に蓚酸のアセト′Ｊ溶液を加えて、析出した
結晶を戸数する。

アセトンより再結晶して、８．０６Ｆの３．３，５，５
−テトラメチルシクロへ＋シル　４−（２−しドロ士シ
ー３−イソづロヒルアミノ）づロポ＋ジフェニルアセテ
ート・１蓚酸塩・入水和物を得る。

７７ＬＰ９６−９７℃ 実施例　４ ４−（２−しドロ士シー３−イソづロヒルアミノ）づ０
ボ牛ジフェニル酢酸１Ｂ、４ｒをシフ０へ十シルアルコ
ール５０ｍ１；に溶解させ、塩酸ガスを冷却下飽和させ
た後、７０℃で４時間攪拌する。

過剰のシクロへ＋シルアルコールを減圧下で留去し、残
留物を水２００７＋１７に溶解させ、＋Ｏ４炭酸ナトリ
ウム水溶液でｐＨ９にする。析出する油状物をり００ホ
ルム２００ｄで抽出し、水洗、乾燥後、減圧下で溶媒を
留去する。残留物をアセトン１００ｍＪに溶解し、１０
％蓚酸アセトン溶液を加え、ｐＨ５に調節する。析出結
晶を戸数、アセトンで洗浄後、乾燥する。アセトンから
再結晶してシクロへ＋シル　４−（２−しドロ士シー３
−イソづ０ヒルアミノ）づロボ士ジフェニルアセテート
・１蓚酸塩・入水和物１１．８ｙを得る。

ｍＰ　１３１−’１３２℃ 参考例　５ （１）　　反応速度係数分析法 高速液体りＯマドクラフィー（ＨＰＬＣ）法で、反応速
度係数を求めた。り０マドシラフイ一分析は、モデル６
００−Ａ・ソルベシト・デリベリ−・システム、七デル
Ｕ−６にイ、７ジエクター及びｔデル４４０・デュアル
・チャシネル・アづソーバシス・ディテクター〔いずれ
もウォーターズ・アソシエイツ社製〕を用いて２５４ｒ
ｌｌ及び２８０ｒＬｍで測定した。また分離用カラムと
しては、３０　ｃｍ　Ｘ　３．９　ｒｍ　（内径）の逆
相マイクロポンタバツク（ｔｔ　　Ｂｏｎｄａｐａｋ　
）　ＣＩ　８カラム〔ウォーターズ・アソシエイツ社製
〕を室温で用いた。

プラズマ標本を分析するときは、カラムを充填剤である
マイクロボシタパック／コラシル（ｃｏｒａｓｉＬ　）
を充填したカードカラム（２−３ｃｍ　Ｘ　３．９　Ｍ
　（内径））〔ウォータース・アソシエイツ社製〕で保
護した。

供試化合物３とその分解物　４−（２−１ニド０＋シー
３−イソフロじルア三））づロポ士ジフェニル酢酸を分
離するために用いた移動相は、水、Ｉ−へ士サン硫酸酢
酸溶液（Ｂ−６試薬、ウォーターズ・アソシエイツ社製
）、０．１七ルトリエタノールアミシ及びメタノール（
＋００：１：１００ニア９９）からなっている。流連２
．０−／　ｍｉｎ　。

供試化合物３の保持時間は３．９５分、４−（２−しド
ロ士シー３−インづロピルアミノ）づロポ＋ジフェニル
酢酸は１．３４分である。供試化合物１及び２と分解物
４−（２−ヒドロ中シー３−イソづ０ヒルアミノ）づ０
ボ＋ジフエニル酢酸の分離のために用いた移動相として
は、水、１−へ士サン硫酸酢酸溶液（Ｂ−６試薬、ｆａ
ｔｔｒ、？）、０．１七ルトリエタノールアミシ及びメ
タノール（３９０：１：ＩＯ：５９９）を用いた。

（２）水溶液中の加水分解速度係数の求め方０、Ｏ１モ
ルリシ酸塩緩衝液と０．ＯＩＡ’水酸化ナトリウム溶液
を蒸留脱イオン水で製造した。イオシ強度は、０．１′
ｆニル塩化ナトリウムで処理した。

リシ酸塩緩衝液は、３７．０℃で標準化したｐＨメータ
ーでその温度で決定した。加水分解速度定数を決定する
ために、供試化合物のメタノール溶液を要求される温度
で先に平衡状態にした加水分解媒体に加え、初濃度が約
５　Ｘ　１０　”ｍｏｌ　／ｌになるまで、十分に混合
する。すべての反応は、偽−次反応で進行している。供
試化合物２５μｔを様々の時間間隔でカラムに注入し、
偽−次反応速度係数を化合物の消失から、時間に対して
ピークの高さの自然対数による線形回帰で決定した。半
減期と標準誤差は、それぞれの系で計算した。

０．０１＃水酸化ナトリウム水溶液、ｐＨ１２，ｏ、２
７．３±０．２℃での結果を第１表に示す。

第１表 には偽−次加水分解速度定数 Ｓ、　Ｅ、は標準誤差を示す。

０．０１モルリン酸塩緩衝液１（Ｐ　Ｈ７，４１，３７
℃）中の加水分解は、非常にゆっくりである。

（３）シトづラズマ中の酵素的加水分解速度の求め方 プラズマは、シじタン・レジオナル・ブラッド（Ｃ１ｖ
ｉｔａｎ　Ｒｅｇｉｏｎａｌ　Ｂｌｏｏｄ　）　ＣＧａ
１ｎｔｓｖｉｌｌｔ。

Ｆｌｏｒｉｄα〕から入手し、抗凝固剤クエシ酸塩すシ
酸塩デ士ストロース溶液（ａｎｔｉｔｏａｇｔｔｌａｒ
Ｌｔ　ｃｉｔｒａｔｔ戸ｈｏｓｐｈａｔｉ　ｄ、ｅｘｔ
ｒｏｓｅ　５ｏｌｕｔｉｏａ　）で希釈した約８０％づ
ラズマである。づラズマは冷蔵庫に保管し、プラズマを
あつめた日から１週間以内に使用した。

実験中、プラズマの加水分解活性は、供試化合物３の加
水分解速度の効果で決定し一定にした。

供試化合物の５０μｔメタノール溶液を１ｏＴＬｌのづ
ラズマに加え、３７．０＝ｌ＝０．１℃の水浴に入れ、
あらかじめ平衡状態にする。最初の濃度が、１×１０−
　　ｍｏｌ／　ｔＫなるまで十分に混合する。プラズマ
のＩｍｐサシづルをテスト媒体よりぬきとり、４．０ｍ
ｌ水冷９５％（／Ｖ）エタノールをただちに加え混合し
、遠心分離し上澄液をＨＰＬＣで分析する。水溶液中の
加水分解速度定数と同様にして、−次反応速度係数を決
定した。結果を第２表に示す。

第　　２　　表 ａ；標準偏差　±４ラシ Ｋ及びＳ、Ｅ、は第１表に同じ 本発明−の化合物についての薬理試験結果を以下に挙げ
る。

〈供試化合物〉 ■、シクロへ＋シル　４−（２−ｔドロ中シー３−イソ
づロビルアミノ）づロポ＋ジフェニルアセテート ２、　２．６−、；メチルシクロへ＋シＪし　今一（２
−しドロ士シー３−イソー５ｏヒルアミノ）づロポ十ジ
フェニルアセテート ３、　３，３，５，５−テトラメチルシクロへ＋シル　
４−’　（２−シトロ＋シー３−イソづ口ごルア三））
づロポ士ジフェニルアセテート 薬理試験　１ 体重２６８〜２９０？のスづラークータウレイ（５ｐｒ
ａｌｕｅ　−Ｄαｗｌｔｙ　）ラット３８匹をナトリウ
ムベントバルピタール（４５巧／に９、ｉ、ｐ、　）で
麻酔し、ケイ動脈にＰＥ−５０チユーづをカヌユーレ挿
入する。このカヌユーレを首のあたりから皮下にさし、
背部のけんこう骨の間から外に出す。このカヌユーレを
ヘバリシ溶液（３００μ／１ｒＬｌ）テみたし、２２ゲ
ージバーで密封する。処理したラットをそれぞれステン
レス製の力づの中に入れ２日間手術からの回復を待つ。

実験の日、動物が落ちつくまで１時間待ったのち、実験
前の基礎心拍数を測定する。供試化合物３を６■／　Ｋ
ｐで腹腔内投与する。供試化合物は、エタノール：水（
３＝ｌ）に溶解する。またエタノール：水（３：１）の
みをコシトロールラツ”トに投与する。イソづロテレノ
ールを２５μ？／Ｋｙで、供試化合物投与後１５分（１
３匹）、６０分（１２匹）、９０分（１３匹）の順に投
与する。イソづロテレノール投与後３．５．１０．１５
．２０．３０．４５．６０分における心拍数を３回ずつ
測定する。実験中コシトロールも実験ラットも拘束せず
に力ｊの中で自由にさせた。心拍数を統計学的にデータ
から計算し、各時間間隔で決定した。結果を第１図に示
す。第１図におけるすべてのデータは平均値上標準誤差
である。また該図中の米は、７’＜０．００５、粁はＰ
　（０’、　０２５を意味する。

薬理試験　２ 健康な七′Ｊクレル犬をモルフイシサルフエイト（２，
０１ｎｇ／　Ｋｇ皮下投与）つづいて２０分後ナトリウ
ムベンドパルビタール（１５巧／に９、腹腔内投与）を
投与することで麻酔する。必要ならばさらにペシトバル
ピタールを与える。薬浴液を投与するために心臓のレベ
ルまで大腿静脈からポリエチレシチューづのカテーテル
挿入を行う。ヘパリシ含有生理食塩水含有ポリエチレン
チューブを動脈圧測定のために大腿動脈よシ挿入し、胸
部大動脈に進める。左心室圧（ＬＶＰ）測定のために、
左頚動脈にミラーのトラシスデユーサーチツブカテーテ
ルを挿入する。ＬＶＰの上昇公勾のシルナルより、’Ｐ
／ｄｔつまり、心筋収縮の旭定量を測定する。心拍数は
、心電図のＲ波を誘発因子にしたグラスの心拍計で決定
した。すべての変化は、クラスのボリジラフに記録した
。

用量−反応曲線は、β−アドレナリシ拮抗剤であるイソ
づＯテレノールの静脈内投与量に対する血圧減少量及び
心拍数増加量を表わしている。ベースラインまで値がも
どるまで、投与後３〜５分放置する。つづいて供試化合
物を、１分間かけて静脈内投与する。供試化合物投与後
１５．３０゜４５．６０．７５．９０分における血圧減
少量及び心拍数増加量を求め、イソづロテレノールに対
して表わした用量−反応曲線を描く。判定規準として、
５０１分光シの心拍数増加（５０Ａｐｍ）を用いて各時
間でのコシトロールの５　Ｑ　ｈｐｍ心拍数増加に必要
なイソづロテレノールの量に対する供試化合物を投与し
た時の５Ｑｈｐｍ心拍数増加に必要なイソづロテレノー
ルの量で、遮断効果を決定した。実験に使用した供試化
合物の量は、先の実験よりイソづロテレノールに対する
心拍数増加の約２〜４倍遮断効果を表わす量より決定し
た。

以上のデータよシ、各々の供試化合物１　ｍｇ／　Ｋｇ
投与前及び投与後の用量−反応曲線から最大遮断効果に
達するに必要な時間（、（）を求めた。また各々の供試
化合物１■／　Ｋｙ投与後、イソづＤテレノールの効果
がコシトロールレベル寸でもどるに必要な時間（Ｂ）を
求めた。これらの結果を下記第３表に示す。

製剤例　１ ％水和物 塩化ナトリウム　　　　　　　　０．９２メタ重亜硫酸
ナトリウム　　　　　　　　０．１２メチルーパラベシ
　　　　　　　　　　０．１８２づロヒルーパラベシ　
　　　　　　　　０．０２　Ｆ注射用蒸留水　　　　　
　　　　ＩＱＱｍ／！上記パラベ上記パラクシ類硫酸ナ
トリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で
蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、
これに本発明化合物、ポリエチレシクリコールおよびポ
リオ士シエチレシソルじタシモノオレエートを順次溶解
させ、次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量
に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過
して、ｌｄずつア′Ｊプルに分注し、注射剤を調製する
。

【図面の簡単な説明】

第１図は、１分当りの心拍数と時間との関係を示すクラ
ラである。 （以　上） 手続補正書（自船 昭和５８年２月１４日 特許庁長官　若杉和夫　　殿 １、事件の表示 昭和５７年　特　許　願第２３０６６４　　号２、発明
０名称　＜ｙｔ！ｙ誘導体 ３、補正をする者 ４、代理人 大阪市東区平野町２の１０平和ビル内電話０６−２０３
−０９４１　（代）６、補正により増加する発明の数 補　　正　　の　　内　　容 ｌ　明細書中法の記載を下記正誤表の通シ訂正する。 （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は置換基として低級アル牛ル基を有すること
   のあるシクロアル＋ル基を示す。Ｒ２は低級アル牛ル基
   を示す。Ａは低級アル＋レジ基を示す。〕 で表わされるベコ１１！シ誘導体及びその塩。