JPS58198467A - 新規プロスタグランデイン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はす「規なプロスタグランディン誘導体類、特に
有用な生理学的性質をもつ新規なゾロスタフランデイン
比誘導体類およびこの新規な誘導体類の製造法に関する
。

プロスタグランディン類は近年出現した最も独！侍かつ
注目すべき化合物の−っである。主として最近１０年間
に行なわれたこの薬剤の研究は基礎的生物学的方法に新
知識を与え効力ある新治療を約束した。

化学構造上プロスタグランディン類は２個の脂肪族側鎖
をもつ１．その鎖の一方の末端にカルボン酸基のある５
員環をもつ炭素原子側１固迄の脂肪酸である。基本構造
であるプロスタノイック酸は次の式（ａｌで示される： ヒドロキ／ル、カルブニルを含む化学的変性および不飽
和基の様な構造変化で種々のプロスタグランディンが１
成される。この薬剤を命名する為の略号は広く使われる
。ｐａ（グロスタグランデイア）のつづりの次にＡ、Ｂ
、　ＥおよびＦの名は特定環構造を示す。例えばプロス
タグランディ７　ＥＩ（ＰＧＥ□）は次の構造：をもつ
。またプロスタグラ／ディンＥ２　（１’ｔ）Ｅ、）は
次の構造。

をもつ３１構造（ｂ）と（ｃｌにおいてシクロにンタン
に結合した破線はα配列における、即ちンクロ被／タン
環の平面の下の置換基を示す。ンクロベ／タン環に結合
した太線はβ配列における。即ち／クロ被ンタン環の千
叩の上の置換基を示す（Ｎｒ＋ｔｕｒｔ・、　２１２．
３８　（１９６６）のプロスタグランディンの＼″Ｌ体
化学の議論、参照）。

１０スタグラ／デイ７類は体内でポリ−不飽和脂肪酸類
から５員環（シクロ−８／タン環）の生成およびある位
置に酸素原ｆ３個の付７１１０によって合成される。天
然プロスタグランディンである普通の脂肪酸先駆物質の
１種はグロスタグランデイアＥ２の先駆物質、アラキト
／ｒ：ＩＲである。

アラキドン酸の主源泉は細胞膜中に見出されるフオスフ
ァチド類である。

ト・ＬｉＥ２化合物化合物情筋を刺戟するに極めて効力
あり、また池の知られた平滑筋刺戟剤、例えば分娩促進
剤、例えばオキシトシンおよび種々のり角アルカロイド
類やそり誘導体や類似物を効力ある様にする高活性があ
る。ＰＧＥ２は°まだ人間を含む動物の血圧を下げる高
血圧薬剤としても有用である。ＰＧＥ２はまた哺乳動物
の腎臓への血行をよくしそれによって尿の量および電解
質ヨ址を増加する。したがってこの化合物は腎臓機能不
全、特に腎臓血管ベッド封鎖などを治療するに有用であ
る。

本発明に係る新調導体類は、天然にある既知の効力ある
血管拡張剤、胃分泌抑制剤および平滑筋刺戟削であるゾ
ロスタダランデインＥが急激な新陳代謝変化をうけるの
で体内の半減期が非常に短いのに対し、新陳代謝変化に
対する抵抗がより大きいので体内における半減期がずっ
と長いという優れた特徴を有する。ＰＧＥ類を部分的又
は全面的に不活性化された生成物に転化する新陳代謝性
酵素には次のものがある。

ａ）主として面唆中にありＰＧＥ類をＰＧ八にまた峡後
に）・Ｏ１３に転化するＰＧＥ脱水酵素、。

ｂ）肺および腎皮質中にあり１５−ヒドロキンルを１５
−オクソ誘導体に酸化する１５−ヒドロオキノーデヒド
ロツェナーぜ。

Ｃ）α−鎖中に酸化をおこしまたＷ−鎖中にＷおよびＷ
　−１１９化をおこす酸化性酵素類。

本発明に係る化合物類は次の式を有する：〔式中、Ｒは
炭素原子３乃至７個をもつアルキル基を、ＺはＨｌＯＨ
，ＣＨ３又はＣＨ２０Ｈを表わす〕式ｆｌｌの化合物類
は異性化、脱水素化および酸化に抵抗するがＰＧＥの薬
理学的特性を保持するようにして変性することができる
。

種々のα鎖をもつＰＯ類は新中間体として下記べｊＶ）
の化合物を経て新合成法（後記工程１参照）で製造する
ことができる。

Ｚ　　　　　　　ＯＰ （式中、２はＨ，ＯＰ、　ＣＨ３又はＣＨ２Ｏ’Ｐを、
Ｐはｄ又は除去しうる保護基を、かつＲは炭素原子；３
乃至７個をもつアルキル基をそれぞれ表わす。）すなわ
ち、式（■の化合物は、新規な中間体である式 ％式％ （式中、Ｚは前述の定義を有する）で表わされる化合物
から、実質的に１段階反応で製造される。

工程′　１ ２　　　−一−−−−−−−−−−−→　　　　　　Ｚ
　　　　　　　（’）Ｐシ　　も。

灸　　　乙、１ に（） この新規な合成法は、前記式（曲の化合物にχ・↑し、 ＯＰ （式中、ＲおよびＰは前記の意味を有する）の化合物の
銅錯塩（種々のω鎖含有）を１．４−添加せしめ、この
工程についで、式、 を有する化合物を用いて種々のα鎖を導入することによ
り行う。

Ｆ式におけるＰの例はも一ブチルツメチル／リル又はテ
トラヒドロピラニルの様な保護基である。

本明ａ３書でいう”保護基”とは分子の残りに影響なく
除去出来るｔ−ブチルジメチルシリル又はテトラヒドロ
ピラニルの様な基をいう。この様な保護基の他の例はこ
の分野の知識ある者Ｖこはよく知られている。

で表わされる化合物類は標準薬理学的試験をした場合四
味ある薬理学的性質をもつ。特にこれらは低面圧性抗高
面圧性および胃酸分泌抑制性をもつ１、この性質によっ
てこれらは高面圧（てｊｆ＝なう伏１走および例えば胃
ｆ＊瘍の様な胃臂分泌過多に伴なう状態の治療に有用で
ある。

本発明に係る化合物類を温血動物、例えば猫やねずみに
低血圧剤又は抗−高血圧剤として、胃酸分泌抑制剤とし
て、血栓症防止又は治療剤として又は気管支体−抑割剤
として単独又は製薬ト許容される担体と共に使う場合、
その使用割合はその溶解度、投薬方法、および標準医療
’ｉ）Ｅにより−て定まる。本発明の化合物は澱粉、乳
糖、＃蛸、ある棟の粘土の様な賦形剤と風味料お上び破
ｒ４ｊ、削を含む固体形態で経口投与出来る。。

張とする為例えば充分な着の塩化ナトリウム又はグルコ
ースの様な他の溶質を含んでいてもよいがその無菌溶液
の形で非経口投与するのが好ましい。気管支体管抑利剤
として使うには本発明の化合物をエアロゾルとして投与
するのがよい。

本発明の化合物を低血圧剤、抗高血圧剤、胃酸分泌抑制
剤又は気管支体管抑制剤又は血栓症防止および治療剤と
して服用させる際の服用針は投薬形態および治療中の患
者り種類によって変わる。一般に治療は化合物の最適月
す用惜より実質的に少ない少量の薬量で始める。その後
服用着を少しづつ増して最後にその状態における最適効
果に到達する。一般に本発明の化合物は全く、危険な又
は有害な副作用がなく一般に効果が得られる濃度で投与
するのが最も望ましく、Ｆ記のとおり変動はあるが体重
ｋｇ当り約０．１乃至１０．０μ２の範囲の量が好まし
い。しかし効果ある結果を得るにはキロ当り約０．５乃
至５μ２の服用針が通常は［史われる。本発明の化合物
をエアロゾルとして投与する場合噴霧させる液、例えは
水、エチルアルコール、ノクロロテトラフルオロエタ／
およびノクロロノフルオロメタンは式１■をもつ酸又は
その無毒アルカリ金属、アンモニウム又はアミン塩又は
エステルをｏ、ｏｏｓ〜０　、０５係含むのがよい。

以下に本発明の実施の態様例を実施例として記す１゜ 実施例　１ ２．２−ツメチル−４−［３’−（ｔ−プチルノメチル
ンリルオギン）−１′−オクテニルコンタクロ被ンタノ
ンの製法 １−アイオド−３−ｔ−プチルジメチルンリルオキ／ト
ランス−１−オクテン（ｎ＝５）（コーレイの、ｌＡＣ
３９，１，７２１０（１９７２’）に記載の方法で得た
。、　　）　（２，ｓ５ｙ、７．５ミリモル）にアルゴ
ンのもとで一７８℃でｔ−ＢｕＬ＋　（４１ａｔ　：　
０．７５モル）をす早く加えた３、 混合物をこの温度で２時間攪拌した。別にエーテル２Ｏ
ｒｎｌ中にＣｕＩ　（７１５〜、３．７５ミリモル）の
懸濁液にｎＢｕ３Ｐ　（ｌ　ｍｌ　）を加えた。１０分
後にこの透明液を−Ｆ記のビニル化合物の溶液に静かに
加えた。得た混合物を１時間攪拌すると淡訛Ｑ６懸濁液
となった。これに５．５−ツメチル−２−７りｏ　−ｅ
　ｙ　ｆ　／　／（７ゴスタのＪＡＣ’３．９３５５１
３（１９７］　）に記載の方法によって得た）を部側し
たつ液はすぐ暗褐色になった。−７８℃で加分攪拌した
後フラスコをＣＣｔ、／ドライアイス浴−トにお・き内
部温変を一語℃迄徐々に上げた。温度が一３’ｌ°乃至
−１５℃となった時液の色は次第に消えた。混合物を一
１５℃で加分攪拌した後Ｈｃｌ　（Ｉ　Ｎ　）を−１５
℃で加えて抽出しＩ・ＩＨ，Ｃ４液で洗い、エーテルを
濃縮し無色流動性シロツプを得た。

生成物を７リカグル上でクロマトグラフにかけ、石油エ
ーテル（３０〜６０°）で溶離し７て極性の小さい溶出
分（Ｂυ３Ｐ、副生成物である五記ビニル化合物）から
分離し、前記工程１の（２）で示される標題の化合物（
以下化合物（２）と記す）（１，５５９）を得た。この
ものは次の工程に使うのに、充分な純度を有していた。

一部分を分離用薄層クロマトグラフ法（以後１・’Ｉ’
１．（’：という）（石油主−テル、エーテル；４：ｌ
）で精製１７、式、 １ で表わされる標題の化合物を得た。

実施例　２ メチル−アイオド−シス−５−ヘプテノエートの製法 １”ｌ／　Ｃ５４（４００Ｉｎｇ）およびキノリ７（１
ｙ　）の存在のもとてメタノール５０　ｍｌ中でメチル
−７＝ヒドロキン−５−ヘプテノエート（３，’ｌ　９
　）を水素添加した。混合物を１過り、メタノールを濃
縮した後残留物をジクロロメタン中に溶かし２回水洗し
Ｉ′１７：燥し濃縮して得た生成物（３，８？、２４ミ
リモル）をＣ＋１２ｃ／＝２１０Ｍｒｒ　　（２０攬ｌ
、５履ｌ）中の（ｐｈｏ）３ｐｃＨ２＋　（＋２．Ｂ、
２７ミリモル）と室温で６時間攪拌した。有機層を水洗
（７た後乾燥濃縮し残留物をカラムクロマトグラフ上で
精製し石油エーテル（ｂ、ｐ、３（１〜印°）で溶離し
、標題のヨウ化物を得た。

実施例　３ １１−デオキ７−ｍ、１１１−ノメチルーゾロスタグラ
７ｒイ／Ｅ２メチルエステルの製法 ＴＨＦ　（１２ｍ１　）中のノイノゾロピルアミン（０
，６５ｍ１，４．３２ミリモル）に０℃でｎ−ＢｕＬｌ
（２，１６ｍ／！’、４．３２　ミＩＪモル）をす早く
加えた。混合物を０℃で１時間樽拌した後−７８℃に冷
却した。これに・Ｉ・）（Ｆ　２　ｍｌ中に実施例１で
得た前記式（４）の化合物（１，４７１？　、４．３２
ミリモル）の溶液を訓諭した。

−７８°Ｃで１時間攪拌した後実施例２で得たよう化物
（１，１６ｆ　、　４．３２　ミリモル）を加えた。混
合物をＣＣ６４／ドライアイス浴上におき−６０’Ｃ以
−ヒの温度に上ると変色した。史に１時間−刃℃乃至−
１５℃で攪拌した後−１５℃でＩ　Ｎ　ＨＣｔを加えた
。生成物をエーテルで抽出し洗い濃縮して無色残留物２
．０１１　ｆを得た。

一部ケＰ　’ｆ’　Ｌ、Ｃで精製し前記の工程ｌの（３
ａ）の式でＺが１１である化合物、純シリルエーテル（
聞〃ｌ、全収率２９係）を得た。

残りの粗／リル誘導体（１，７２４ｆ　）　ｆ　Ｂｕ、
ｌぐＦ（Ｉ（１ｍｌ、　１０　ミ’）モル）と処理し標
題の化合物。

（前記に桿１のｉ！；、　ｔ：（）でＺが１４である化
合物）の粗化合物（１，５２５２）を得た。これを’Ｉ
’Ｌ、Ｃ（１３プレート）で精製すると標題のメチルエ
ステル（工程ｌの式（３）に相当する化合物）が得られ
る。

実施例　４ ＋１−ｆオキ／−Ｉｎ、１０−ツメチル−プロスタグラ
ンディ７Ｆ、の製法 実施例３で得られたメチルエステルを水：　ｒ＋１ａ′
（１：ｌ）中で水酸化ナトリウム（２当量）を使って加
水分解すると標題の化合物が得られる。。

実施例　５ ２．２−ツメチル−３−（ｔ−プチルーノメチルンリル
オキ／）−４−［３’−（ｔ−ブチルツメチルノリルオ
キ／）−１’−オクテニル〕−ンクロベンタノンの製法 実施例１の方法において、５，５−ツメチル−２−／ク
ロー！！／テノ／の代りに５，５−ツメチル−４−ｔ−
ブチルツメチルシリルオキシ−２−／クロー２／タノン
（マツモトらのＢｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

、Ｉａｐ、；旦、　１１４０　（１９７２）の方法によ
って得だ）を使って１式、 で表わされる標題の化合物を得た。

実施例　６ Ｉｎ　、　＋（１−ツメチル−ゾロ子タダランディンＥ
２の製法 実施例３および実施例４の方法において、式（４）の化
合物の代りに、実施例５で得た前記中間体（５）を使っ
て、標題の化合物〔式ＩにおいてＺがＯＨ，Ｒがｎ−Ｃ
５１１よ□である化合物〕を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１式 ％式％ 〔式中、ＺはＨ又は曲であり、Ｒは炭素原子数：３〜７
   個のアルキル基である〕で示さ７Ｌる化合物。 ２、　　Ｚが１１であり、Ｒがｎ　−ｃ４Ｈ９である特
   許請求範囲第１項に記載の化合物。 ３．１１−デオキシ−Ｉｎ、１０−ツメチル−プロスタ
   グラ／ｆインド：２である特許請求の囲第２＠に記載の
   化合物。 ４、Ｚが（川であり、Ｒが【ム−Ｃ４Ｈ９である特許請
   求範囲第１．Ａに記載の化合物。 ５、　　＋（１，１０ツメチル−ｆロスタグラ／ジ／Ｅ
   ２である特許請求範囲第４項に記載の化合物。 ６、式： （式中、ＺはＨ％ＯＰ、　ＣＨ３、又はＣＨ２０Ｐを、
   ＰはＨ又は分子の残りに影響なく除去出来る保護基をそ
   れぞれ表わす）で示される化合物を、式゛ Ｐ （式中Ｐは前記の意味をムち、Ｒは炭素原子数３乃至７
   個をもつアルキル基を表わす）で表わされる鎖をもって
   いる銅錯塩と縮合させることにより、上記の鎖を導入し
   、得られる式： （式中、Ｚ、Ｒ，Ｐはそれぞれ前述り定義を有する）で
   表わされる化合物に、式： １／゛゛”′＼。□２／°”′騙２／ＣＨ，＼。。。。 Ｈ３（〜ｌで表わされる化合物を縮合させ、次いで、保
   護基［）をはずし、さらにエステル基を加水分解するこ
   とからなる式、 ｔｔ （式中のＺおよびＲは、前述の定義を有する）で表わさ
   れる化合物の製造法、。