CN101891596A - 一种新化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种新化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101891596A
CN101891596A CN2009100517981A CN200910051798A CN101891596A CN 101891596 A CN101891596 A CN 101891596A CN 2009100517981 A CN2009100517981 A CN 2009100517981A CN 200910051798 A CN200910051798 A CN 200910051798A CN 101891596 A CN101891596 A CN 101891596A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound shown
preparation
suc
thp
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009100517981A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101891596B (zh
Inventor
唐志军
何兵明
李林
卓忠浩
郑云满
高霄梁
季晓铭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co Ltd
Priority to CN2009100517981A priority Critical patent/CN101891596B/zh
Publication of CN101891596A publication Critical patent/CN101891596A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101891596B publication Critical patent/CN101891596B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明公开了一种新的化合物及其制备方法和用途。所述的新化合物如式I所示:

Description

一种新化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学合成领域,尤其涉及一种新化合物及其在前列环素UT15或其中间体,即(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2,5-二醇的合成中的应用。
背景技术
前列环素UT15(Treprostinil)为新一类治疗肺动脉高血压的药物。其结构如式IV所示:
肺动脉高压(PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构为主要特征的一种疾病。肺小动脉的血管增生和重构导致肺血管阻力进行性增加,最终引起右心室功能衰竭和死亡。
依前列醇(Flolan)是美国食物药品管理局(FDA)批准第一种用于治疗PAH的前列环素类药物。依前列醇在循环中的半衰期约3~5min,需要静脉持续给药,且输注前要低温保存。
Treprostinil是依前列醇的类似物,在生理条件下该化合物稳定,是首次开发的持续皮下注射药物。与静脉用依前列醇相比,皮下注射treprostinil显得更安全、方便。
(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2,5-二醇是Treprostinil合成的重要中间体,其合成是由间羟甲基苯甲醚经13步化学反应制备(J.Org.Chem.2004,69,1890-1902,如图1所示)。其反应中,用到多种不常见的试剂,操作也比较复杂。
因此,本领域迫切需要提供一种操作简便、副产物少的制备Treprostinil及其中间体的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新化合物。
本发明的另一个目的是提供该新化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供该新化合物的用途。
本发明的第四个目的是提供一种新的前列环素中间体的制备方法。
本发明的第五个目的是提供一种新的前列环素UT15的制备方法。
本发明的第六个目的是提供一种前列环素UT15的用途。
本发明的第七个目的是提供一种含有前列环素UT15的药物组合物。
在本发明的第一方面,提供了一种如式I所示的化合物:
Figure B2009100517981D0000021
在本发明的第二方面,提供了一种如式I所示化合物的制备方法,所述的方法包括步骤:
如式A所示的化合物脱去保护基得到如式I所示的化合物;
Figure B2009100517981D0000022
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
在另一优选例中,R是THP。
在本发明的第三方面,提供了一种如式I所示化合物的用途,用于制备如式III所示的前列环素中间体:
Figure B2009100517981D0000031
在另一优选例中,所述如式I所示化合物用于制备如式IV所示的前列环素UT15:
Figure B2009100517981D0000032
在本发明的第四方面,提供了一种如式III所示的化合物(即前列环素中间体)的制备方法,所述的方法包括步骤:
(a)如式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物。
在另一优选例中,在步骤(a)中,所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃,更佳地,为10℃至30℃;压力为5psi至90psi,更佳地,为20至60psi。
在另一优选例中,在步骤(a)前还包括步骤:
如式A所示的化合物脱去保护基得到如式I所示的化合物;
Figure B2009100517981D0000033
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
在另一优选例中,将如式A所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合,脱去保护基得到如式I所示的化合物。
在另一优选例中,所述的混合温度为20℃至60℃,更佳地,为35℃至50℃。
在另一优选例中,R是THP。
在另一优选例中,所述如式III所示的化合物的制备方法包括步骤:
(1)如式A所示的化合物脱去保护基得到如式I所示的化合物;和
(2)如式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物;
Figure B2009100517981D0000041
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
在另一优选例中,步骤(1)中,将如式A所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合,脱去保护基得到如式I所示的化合物;所述的混合温度为20℃至60℃,更佳地,为35℃至50℃。
在另一优选例中,步骤(2)中,所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃,更佳地,为10℃至30℃;压力为5psi至90psi,更佳地,为20至60psi。
在另一优选例中,R是THP。
在本发明的第五方面,提供了一种如式IV所示的化合物(即前列环素UT15)的制备方法,所述的方法包括步骤:
(a)如式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物;和
(b)将如式III所示的化合物与氯乙腈缩合后,将腈基水解得到如式IV所示的化合物前列环素UT15;
Figure B2009100517981D0000051
在另一优选例中,步骤(a)中,所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃,更佳地,为10℃至30℃;压力为5psi至90psi,更佳地,为20至60psi。
在另一优选例中,步骤(b)中,与氯乙腈在碱性条件下缩合;将腈基在碱性水溶液下水解。
在另一优选例中,在步骤(a)前还包括步骤:
如式A所示的化合物脱去保护基得到如式I所示的化合物;
Figure B2009100517981D0000052
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
在另一优选例中,所述的R是THP。
在本发明的第六方面,提供了一种如上所述的制备方法得到的前列环素UT15的用途,用于制备药物。
在另一优选例中,所述的药物用于治疗肺动脉高血压。
在本发明的第七方面,提供了一种药物组合物,所述的组合物含有如上所述的制备方法得到的前列环素UT15和药学上可接受的载体。
据此,本发明提供了一种操作简便、副产物少的制备Treprostinil及其中间体的方法。
附图说明
图1显示了现有技术中前列环素UT15的合成路线。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究,发现了一种新化合物,同时发明人还发现了该新化合物在制备前列环素UT15或其中间体中的用途。
具体地,所述新化合物如式I所示:
Figure B2009100517981D0000061
所述式I化合物可以通过将式A所示的化合物脱去保护基得到:
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基;优选自THP或三乙基氯硅基。最佳地,R为THP。
在本发明的一个优选例中,是以式II所示的化合物为原料,用醋酸脱去THP保护得到式I所示的化合物:
Figure B2009100517981D0000071
更佳地,脱去THP保护基的反应温度为20℃至60℃,优选35℃至50℃,溶剂为醋酸,水和四氢呋喃的混合溶剂。
本发明提供的式I化合物可以用于制备前列环素UT15中间体,即(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2,5-二醇(式III化合物);所述的反应是将如式I所示的化合物氢化还原得到如式III所示的化合物:
Figure B2009100517981D0000072
可以使用本领域常规的方法进行还原,在本发明的一个实施例中式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物。所述钯碳氢化的反应温度为-20℃至50℃,优选10℃至30℃;压力为5psi至90psi,优选20至60psi。
本发明提供的式I化合物还可以用于制备前列环素UT15式IV化合物;所述的反应是将如式I所示的化合物氢化还原得到如式III所示的化合物后,与氯乙腈缩合,再将腈基水解得到如式IV所示的化合物:
Figure B2009100517981D0000073
可以使用本领域常规的方法进行还原,在本发明的一个实施例中式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物。所述钯碳氢化的反应温度为-20℃至50℃,优选10℃至30℃;压力为5psi至90psi,优选20至60psi。
本发明还提供了制备前列环素UT15中间体,即(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2,5-二醇(式III化合物)的方法。
将如式A所示的化合物脱去保护基得到如式I所示的化合物,然后将如式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物:
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基;优选自THP或三乙基氯硅基。最佳地,R为THP,即将式II所示的化合物脱去保护基得到式I化合物,然后式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物:
Figure B2009100517981D0000082
以式II所示的化合物为原料,用醋酸脱去THP保护得到式III所示的化合物;更佳地,脱去THP保护基的反应温度为20℃至60℃,优选35℃至50℃,溶剂为醋酸,水和四氢呋喃的混合溶剂。钯碳氢化的反应温度为-20℃至50℃,优选10℃至30℃;压力为5psi至90psi,优选20至60psi。
本发明还提供了制备前列环素UT15,即式IV化合物的方法。
将如式A所示的化合物脱去保护基得到如式I所示的化合物,如式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物后,与氯乙腈缩合,再将腈基水解得到如式IV所示的化合物:
Figure B2009100517981D0000091
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基;优选自THP或三乙基氯硅基。最佳地,R为THP,即将式II所示的化合物脱去保护基得到式I化合物,式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物后,与氯乙腈缩合,再将腈基水解得到如式IV所示的化合物:
Figure B2009100517981D0000092
在本发明的一个优选例中,所述钯碳氢化的反应温度为-20℃至50℃,更佳地,为10℃至30℃;压力为5psi至90psi,更佳地,为20至60psi。式I所示的化合物是用醋酸脱去THP保护得到式III所示的化合物;更佳地,脱去THP保护基的反应温度为20℃至60℃,更佳地,为35℃至50℃,溶剂为醋酸,水和四氢呋喃的混合溶剂。
用上述本发明提供的制备方法得到的前列环素UT15可用于制备治疗肺动脉高血压的药物,所述药物中含有有效量的前列环素UT15和药学上可接受的载体。
如本文所用,术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。
如本文所用,术语“基本上由……构成”指在组合物中,除了含有必要成分或必要组份之外,还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或杂质。例如,可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化,以及其他本领域常用的添加剂。
如本文所用,术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体,包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体:它们本身并不是必要的活性成分,且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体,如水、盐水、甘油和乙醇。另外,这些载体中还可能存在辅助性的物质,如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于:
1、首次获得了新化合物I。
2、通过新化合物I得到前列环素UT15中间体的过程操作简单,反应温和,副产物少(HPLC纯度99.6%以上)。
本发明下述实施例中有关前列环素UT15纯度的HPLC检测方法是:
色谱柱:ODS柱(4.6×250mm2),5μm;
流速:2.0mL/min;
流动相:水(60%)∶乙腈(40%)∶三氟乙酸(0.1%)
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的,例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
制备化合物I
将化合物II(2.80g)溶于四氢呋喃14ml,再加入水21ml和冰乙酸42ml,搅拌溶解。N2保护下,加热至45℃搅拌4h。慢慢冷至室温,加入半饱和盐水(120ml),乙酸乙酯(120ml)搅拌分层,水层用乙酸乙酯(60ml)反萃,合并乙酸乙酯层,饱和碳酸氢钠(300ml*2)洗涤,饱和氯化钠(100ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩干得无色油状化合物4,此油状物经硅胶柱层析纯化,得到化合物I(1.4g)。m/z:353.3(M+Na+)1H NMR(MeOD,500MHz)δ0.89(t,3H),1.1-2.30(m,17H),2.41-2.45(m,2H),2.64-2.78(m,2H),3.45-3.54(m,1H),3.55-3.81(m,1H),5.67(m,1H),5.69(m,1H),6.65(d,1H),6.73(d,1H),6.99(t,1H);13C NMRδ14.4,23.8,26.9,29.9,33.5,34.3,34.7,38.4,41.7,42.2,52.2,73.1,76.9,113.9,120.5,126.2,127.2,132.4,133.5,141.2,155.0。
实施例2
制备化合物III
将实施例1得到的化合物I溶于乙酸乙酯(56ml)于1L氢化摇瓶中,加入10%钯碳(0.18g),20-25℃,氢气压力为50-60Psi下振摇8h。加入少量硅藻土过滤,滤液减压浓缩干,得到化合物III(1.2g)。mp113-115℃;[a]25 D+50.8(c 0.324,MeOH).IR 3415,3060,2932,753,and 702cm-1;m/z:355.3(M+Na+);1H NMR(MeOD,500MHz)δ0.89(t,3H),1.1-2.30(m,15H),2.41-2.45(m,2H),2.64-2.78(m,2H),3.45-3.54(m,1H),3.55-3.81(m,1H),5.66-5.70(m,2H),6.65(d,1H),6.73(d,1H),6.99(t,1H);
13C NMR(MeOH,125MHz)δ14.7,24.0,26.8,26.9,29.9,33.5,34.5,34.9,36.4,38.6,42.3,42.7,52.9,73.2,77.9,114.1,120.8,126.4,127.3,142.2,155.5。
实施例3
制备化合物IV(UT-15)
将实施例2得到的化合物III(4.52g)溶于丙酮(200ml),搅拌下,依次加入氯乙腈(4.33g)、碳酸钾粉末(11.45g)和四丁基溴化铵(3.99g)。氮气保护下,反应液升温至回流8h,冷却至室温,加入正己烷(100ml),将反应液抽滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,滤液减压浓缩干后用硅胶柱层析,得到油状物。将此油状物溶于甲醇(70ml),室温下将30%氢氧化钾水溶液(18ml)滴入。升温回流3h,冷却至0℃,用3M盐酸调节PH值10-12,减压浓缩除去甲醇,加入水和乙酸乙酯各20ml,萃取,水层用3M盐酸调节pH至2-3,20℃用乙酸乙酯(20ml*2)萃取,有机层用水(20ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩干,用乙醇和水重结晶得到UT-15(4.3g).mp 126-127℃;[R]25 D=+52.6(c0.453,MeOH),.IR 3385,2928,2856,1739,1713,1585,and 779cm-1;1HNMR(CDCl3,500MHz)δ0.87(t,3H),1.21-1.86(m,13H),2.02-2.44(m,4H),3.42-3.76(m,3H),3.81(s,2H),3.82-3.94(m,1H),4.63-4.68(m,1H),4.88-4.92(m,1H),4.99-5.02(m,1H),5.92-6.06(m,1H),6.85(d,1H),7.20-7.27(m,1H),7.31-7.37(m,1H);13C NMR(MeOH,125MHz)δ13.1,22.4,25.1,25.3,28.3,31.8,32.7,33.2,34.7,36.9,40.7,41.0,51.3,65.2,71.6,76.3,109.5,121.1,125.8,127.4,140.8,155.2,171.5。
实施例4
将化合物A(R为三乙基氯硅烷)溶于四氢呋喃14ml,冷却至0℃,再加入四丁基氟化铵(3.0g),搅拌溶解。升至室温搅拌4h。加入半饱和盐水(120ml),乙酸乙酯(120ml)搅拌分层,水层用乙酸乙酯(60ml)反萃,合并乙酸乙酯层,饱和碳酸氢钠(300ml*2)洗涤,饱和氯化钠(100ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩干得无色油状化合物。此油状物经硅胶柱层析纯化,得到白色固体产物化合物I(1.1g)。
实施例5
将化合物A(R为乙酰基)溶于甲醇16ml,冷却至0℃,再加入2N氢氧化钠(7ml),搅拌溶解。升至室温搅拌4h。加入半饱和盐水(100ml),乙酸乙酯(100ml)搅拌分层,水层用乙酸乙酯(60ml)反萃,合并乙酸乙酯层,饱和碳酸氢钠(300ml*2)洗涤,饱和氯化钠(100ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩干得无色油状化合物。此油状物经硅胶柱层析纯化,得到白色固体产物化合物I(1.0g)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (23)

1.一种如式I所示的化合物:
Figure F2009100517981C0000011
2.一种如式I所示化合物的制备方法,其特征在于,所述的方法包括步骤:
如式A所示的化合物脱去保护基得到如式I所示的化合物;
Figure F2009100517981C0000012
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,R是THP。
4.一种如式I所示化合物的用途,其特征在于,用于制备如式III所示的前列环素中间体:
Figure F2009100517981C0000013
5.一种如式I所示化合物的用途,其特征在于,用于制备如式IV所示的前列环素UT15:
Figure F2009100517981C0000021
6.一种如式III所示的化合物的制备方法,其特征在于,所述的方法包括步骤:
(a)如式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,在步骤(a)中,所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃;优选10℃至30℃;压力为5psi至90psi;优选20至60psi。
8.如权利要求6或7任一所述的制备方法,其特征在于,在步骤(a)前还包括步骤:
如式A所示的化合物脱去保护基得到如式I所示的化合物;
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,将如式A所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合,脱去保护基得到如式I所示的化合物。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述的混合温度为20℃至60℃;优选35℃至50℃。
11.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,R是THP。
12.一种如式III所示的化合物的制备方法,其特征在于,所述的方法包括步骤:
(1)如式A所示的化合物脱去保护基得到如式I所示的化合物;和
(2)如式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物;
Figure F2009100517981C0000031
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
13.如权利要求12所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,将如式A所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合,脱去保护基得到如式I所示的化合物;所述的混合温度为20℃至60℃;优选35℃至50℃。
14.如权利要求12所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃;优选10℃至30℃;压力为5psi至90psi;优选20至60psi。
15.如权利要求12所述的制备方法,其特征在于,R是THP。
16.一种如式IV所示的化合物的制备方法,其特征在于,所述的方法包括步骤:
(a)如式I所示的化合物经钯碳氢化得到如式III所示的化合物;和
(b)将如式III所示的化合物与氯乙腈缩合后,将腈基水解得到如式IV所示的化合物前列环素UT15;
Figure F2009100517981C0000032
17.如权利要求16所述的制备方法,其特征在于,步骤(a)中,所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃;优选10℃至30℃;压力为5psi至90psi;优选20至60psi。
18.如权利要求16所述的制备方法,其特征在于,步骤(b)中,与氯乙腈在碱性条件下缩合;将腈基在碱性水溶液下水解。
19.如权利要求16-18任一所述的制备方法,其特征在于,在步骤(a)前还包括步骤:
如式A所示的化合物脱去保护基得到如式I所示的化合物;
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
20.如权利要求19所述的制备方法,其特征在于,所述的R是THP。
21.一种如权利要求16所述的制备方法得到的前列环素UT15的用途,其特征在于,用于制备药物。
22.如权利要求21所述的用途,其特征在于,所述的药物用于治疗肺动脉高血压。
23.一种药物组合物,其特征在于,所述的组合物含有如权利要求18所述的制备方法得到的前列环素UT15和药学上可接受的载体。
CN2009100517981A 2009-05-22 2009-05-22 一种化合物及其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN101891596B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009100517981A CN101891596B (zh) 2009-05-22 2009-05-22 一种化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2009100517981A CN101891596B (zh) 2009-05-22 2009-05-22 一种化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101891596A true CN101891596A (zh) 2010-11-24
CN101891596B CN101891596B (zh) 2013-12-11

Family

ID=43100976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009100517981A Expired - Fee Related CN101891596B (zh) 2009-05-22 2009-05-22 一种化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101891596B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8242305B2 (en) 2007-12-17 2012-08-14 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin
US8461393B2 (en) 2011-03-02 2013-06-11 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediate for treprostinil production
US8481782B2 (en) 2010-06-03 2013-07-09 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
JP2015083570A (ja) * 2011-08-24 2015-04-30 チャイロゲート インターナショナル インク.Chirogate International Inc. ベンゾインデンプロスタグランジンの合成のための中間体及びその製造法
CN104837806A (zh) * 2012-12-07 2015-08-12 开曼化学股份有限公司 前列环素类似物的合成方法
US9593061B2 (en) 2014-10-20 2017-03-14 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediates for producing prostacyclin derivatives
CN107118250A (zh) * 2017-06-01 2017-09-01 中国药科大学 一种no供体型齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途
WO2017188644A3 (ko) * 2016-04-28 2018-01-18 연성정밀화학(주) 트레프로스티닐의 제조방법 및 이를 위한 중간체
WO2022194195A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种曲前列环素衍生物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4306075A (en) * 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
CN1283184A (zh) * 1997-10-24 2001-02-07 联合治疗公司 前列环素衍生物的立体选择合成方法
CN1494524A (zh) * 2001-01-05 2004-05-05 �Ƹ��� 立体选择性合成前列腺环素衍生物的方法
CN1822826A (zh) * 2003-05-22 2006-08-23 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
CN1822817A (zh) * 2003-06-27 2006-08-23 默克专利股份有限公司 用于治疗肺性高血压的可吸入制剂及其使用方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4306075A (en) * 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
CN1283184A (zh) * 1997-10-24 2001-02-07 联合治疗公司 前列环素衍生物的立体选择合成方法
CN1494524A (zh) * 2001-01-05 2004-05-05 �Ƹ��� 立体选择性合成前列腺环素衍生物的方法
CN1822826A (zh) * 2003-05-22 2006-08-23 联合治疗公司 化合物和释放前列环素类似物的方法
CN1822817A (zh) * 2003-06-27 2006-08-23 默克专利股份有限公司 用于治疗肺性高血压的可吸入制剂及其使用方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PAUL A.ARISTOFF,ET AL.: ""SYNTHESIS OF BENZINDENE PROSTAGLANDINS: A NOVEL POTENT CLASS OF STABLE PRGSTACYCLIN ANALOGS"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
ROBERT M.MORIARTY,ET AL.: ""The Intramolecular Asymmetric Pauson-Khand Cyclization as a Novel and General Stereoselective Route to Benzindene Prostacyclins: Synthesis of UT-15 (Treprostinil)"", 《J.ORG.CHEM.》 *

Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9156786B2 (en) 2007-12-17 2015-10-13 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin®
US9593066B2 (en) 2007-12-17 2017-03-14 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin®
US10478410B2 (en) 2007-12-17 2019-11-19 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in Remodulin®
US8497393B2 (en) 2007-12-17 2013-07-30 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in Remodulin®
US10322099B2 (en) 2007-12-17 2019-06-18 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin®
US10548863B2 (en) 2007-12-17 2020-02-04 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in Remodulin®
US9604901B2 (en) 2007-12-17 2017-03-28 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in Remodulin®
US8242305B2 (en) 2007-12-17 2012-08-14 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin
US8748657B2 (en) 2007-12-17 2014-06-10 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil
US11723887B2 (en) 2007-12-17 2023-08-15 United Therapeutics Corporation Process to prepare treprostinil, the active ingredient in Remodulin®
US8940930B2 (en) 2010-06-03 2015-01-27 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
US8481782B2 (en) 2010-06-03 2013-07-09 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
US8461393B2 (en) 2011-03-02 2013-06-11 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediate for treprostinil production
US9611206B2 (en) 2011-03-02 2017-04-04 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediate for treprostinil production
US10077225B2 (en) 2011-03-02 2018-09-18 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediate for treprostinil production
JP2015083570A (ja) * 2011-08-24 2015-04-30 チャイロゲート インターナショナル インク.Chirogate International Inc. ベンゾインデンプロスタグランジンの合成のための中間体及びその製造法
CN104837806A (zh) * 2012-12-07 2015-08-12 开曼化学股份有限公司 前列环素类似物的合成方法
US10196342B2 (en) 2014-10-20 2019-02-05 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediates for producing prostacyclin derivatives
US10774027B2 (en) 2014-10-20 2020-09-15 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediates for producing prostacyclin derivatives
US11225452B2 (en) 2014-10-20 2022-01-18 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediates for producing prostacyclin derivatives
US9593061B2 (en) 2014-10-20 2017-03-14 United Therapeutics Corporation Synthesis of intermediates for producing prostacyclin derivatives
JP2019514911A (ja) * 2016-04-28 2019-06-06 ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー,リミテッド トレプロスチニルの製造方法及びそのための中間体
CN109071406A (zh) * 2016-04-28 2018-12-21 研成精密化学株式会社 制备曲前列环素的方法及用于其的中间体
WO2017188644A3 (ko) * 2016-04-28 2018-01-18 연성정밀화학(주) 트레프로스티닐의 제조방법 및 이를 위한 중간체
US10800737B2 (en) 2016-04-28 2020-10-13 Yonsung Fine Chemical Co., Ltd. Method for preparing treprostinil and intermediate therefor
CN109071406B (zh) * 2016-04-28 2021-05-04 研成精密化学株式会社 制备曲前列环素的方法及用于其的中间体
CN107118250A (zh) * 2017-06-01 2017-09-01 中国药科大学 一种no供体型齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途
WO2022194195A1 (zh) * 2021-03-16 2022-09-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种曲前列环素衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN101891596B (zh) 2013-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101891596B (zh) 一种化合物及其制备方法和用途
CN101891715B (zh) 一种化合物及其制备方法和用途
TWI240753B (en) Process for the preparation of dihydroxy esters and derivatives thereof
JP2022036968A (ja) 3-ヒドロキシ-3,6-ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン-2-オンおよびその誘導体の製造
CN106365986B (zh) 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN104755456A (zh) 光学活性的二环γ-氨基酸衍生物的制备方法
CN102947312B (zh) 生产啶南平衍生物的方法
CN108484536B (zh) 一种减肥药奥利司他中间体的合成方法
CN107573310A (zh) 一种科立内酯二醇的制备方法
CN105130999A (zh) 一种西格列汀杂质的合成方法
CN104582694B (zh) 二氢乳清酸去氢酶抑制剂
CN109761942A (zh) 一种科立内酯二醇的合成方法
HUE034834T2 (en) Procedure for Pregabalin Production and Intermediates
CN103288635A (zh) 玉米螟性信息素中12-十四碳烯醇乙酸酯的制备方法
CN109678818A (zh) 桃红颈天牛聚集信息素(e)-顺式-6,7-环氧-2-壬烯醛的合成方法
CN109574961B (zh) 制备索非布韦中间体的方法
CN107673964B (zh) 制备2-((5z,8z,11z,14z,17z)-二十碳-5,8,11,14,17-五烯基氧基)丁酸的方法
CN102363599B (zh) 一种西他列汀中间体手性拆分方法
CN103342707B (zh) 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法
CN103402973A (zh) 化合物及其生产方法,以及用于生产磷酸奥司他韦的方法
Li et al. First asymmetric synthesis of both enantiomers of andirolactone
CN101318896A (zh) 合成顺式α-烯丙基-β,γ-不饱和羧酸酯的方法
WO2007032375A1 (ja) 光学活性α-ヨノンの製造方法
CN107311862B (zh) 一种西他列汀中间体的制备方法
CN115716859B (zh) 一种脑甾醇中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20131211

Termination date: 20190522

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee