CN115716859B - 一种脑甾醇中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种脑甾醇关键中间体胆甾‑5,24‑双烯‑3‑醋酸酯的制备方法。所述方法为：在可见光照射下，将如式（I）所示的24‑去氢胆固醇以及光催化剂溶于有机溶剂中，并在空气环境中进行光反应；待光反应结束后，向反应体系中加入醋酐、碱进行脱水/酰化反应，并经后处理得到如式（II）所示的脑甾醇中间体胆甾‑5,24‑双烯‑3‑醋酸酯。本发明反应以光能作为能量来源，具有反应条件温和，光敏剂廉价易得，反应选择性好、收率高等优点。反应式如下：
Description
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法。
背景技术
脑甾醇（Cerebrosterol）是一种主要在人类或动物大脑中合成的胆固醇的酶氧化产物。脑甾醇可以很容易穿透血脑屏障，在肝脏中进一步转化为胆汁酸及其硫酸盐或葡萄糖醛酸盐，从而从生物体中清除。它的形成有助于清除大脑中过量的胆固醇以维持胆固醇的稳态。脑甾醇在大脑中产生的量占人体总含量的80%，这使得该化合物可以作为大脑胆固醇代谢的标志物。脑甾醇含量的变化可用于监测与胆固醇代谢紊乱有关的神经变性疾病，如多发性硬化症、抑郁症以及阿尔茨海默病等。另外，该化合物也被证明可作为肝脏X受体（LXR）的配体，从而参与控制脑外胆固醇的代谢。
胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯是人工合成脑甾醇的重要中间体，可以从天然手指海绵中提取。如：Journal of Organic Chemistry, 2008；Tetrahedron, 1988, 44(5):1359-1362.在本发明以前，相关人工合成的方法还鲜有人报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便、高效、安全、环保的脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法。
所述的一种脑甾醇中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，具体包括如下步骤：
在可见光照射下，将式（I）所示的24-去氢胆固醇和光催化剂溶解于有机溶剂中，并在空气环境中以空气中的氧气作为氧化剂进行光化反应；待光反应完全后停止光照，并向反应体系中加入醋酐、碱进行脱水、酰化反应，反应结束后，经后处理得到式（II）所示的脑甾醇中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯，
其反应式如下：
。
进一步地，本发明还限定了光催化剂为有机染料Rose bengal或荧光素，优选为Rose bengal，光催化剂与式（I）所示的24-去氢胆固醇的物质的量之比为0.01～0.05:1。
进一步地，本发明还限定了光化反应及脱水、酰化反应的温度均为25～30℃，光化反应时间为0.5～6 h，脱水/酰化反应时间为1～8 h。
进一步地，本发明还限定了光化反应有机溶剂为下列之一：乙腈、乙酸乙酯、叔丁醇、四氢呋喃、1, 2-二氯乙烷、二氯甲烷，优选为乙腈，有机溶剂体积与24-去氢胆固醇的比例为5～30 mL/g。
进一步地，本发明还限定了可见光为蓝光或白光，优选为蓝光。
进一步地，本发明还限定了醋酐与24-去氢胆固醇的用量摩尔比1.8～3:1。
进一步地，本发明还限定了碱为三乙胺，其与24-去氢胆固醇的用量摩尔比2～3:1。
进一步地，本发明还限定了反应液体系后处理的步骤为：向反应液体系中加入饱和食盐水溶液及有机萃取剂进行萃取、分液；得到的有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂；浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液并蒸除溶剂，即得到式（II）所示的胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯。
进一步地，本发明还限定了有机萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
进一步地，本发明还限定了洗脱剂为体积比为30:1～40:1的石油醚与乙酸乙酯混合液。
通过采用限定的技术，本发明与现有技术相比较，有益效果体现在：
1）本发明采用光源作为能量来源，使反应更加绿色、安全；且以廉价的Rosebengal等有机染料作为光催化剂，避免了过渡金属催化剂的使用，以空气中的氧气作为氧化剂进行反应，大大降低了成本，减少了废弃物排放；
2）本发明通过采用限定的方法，具有反应底物易获得，反应条件温和，操作简便，产物收率高等特点，且反应更加绿色、高效，因此具有较好应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
在10 mL的舒伦克管中加入24-去氢胆固醇（0.5 mmol，213 mg），Rose bengal（0.007 mmol，7 mg），乙腈（4.0 mL），反应体系在空气环境下，用3 W蓝光照射下于室温反应0.5 h，待反应结束后，关闭光源，向体系中加入乙酸酐（1 mmol, 102 mg ），TEA（1 mmol，101 mg），在室温下继续搅拌1 h，待反应完全后，反应液经水洗、二氯甲烷萃取后分液，得到水层和有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去滤渣，得到的滤液经减压蒸馏浓缩后用柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯体积比为40：1的混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯178 mg，收率为80.9%，其化学结构式为： 。
表征数据：白色固体，熔点：161-162℃，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.68 (s，3H), 0.94-1.22 (m, 12H), 1.28-1.64 (m, 9H), 1.78-2.05 (m, 12H), 2.32-2.34 (m，2H), 2.57-2.78 (m，2H), 4.61 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.95 (s,1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 11.8, 17.7, 18.5, 19.3, 21.0, 21.4, 24.2,27.7, 28.1, 30.7, 31.8, 31.8, 34.3, 35.5, 36.5, 36.9, 38.1, 39.6, 42.3, 50.0,55.8, 56.6, 73.9, 122.6, 124.2, 139.6, 144.5, 170.5, 202.8.
实施例2
将体系中的光催化剂（Rose bengal）替换成同等摩尔量的荧光素，其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）的质量为96 mg，其收率为43.6%。
实施例3
将体系中的蓝光光源替换成同等功率的白光，其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）122 mg，收率为55.4%。
实施例4
将体系中的光催化剂（Rose bengal）用量增加到0.025 mmol（25 mg），其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）180 mg，收率为81.8%。
实施例5.
将体系中的光催化剂（Rose bengal）用量减少到0.005 mmol（5 mg），其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）156 mg，收率为70.89%。
实施例6
将体系中的溶剂换成同等体积的DCE，其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）的质量为146 mg，收率为66.3%。
实施例7
将体系中的溶剂换成同等体积的乙酸乙酯，其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）的质量为96 mg，收率为43.6%。
实施例8
将体系中的溶剂换成同等体积的THF，其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）的质量为123 mg，收率为55.9%。
实施例9
将体系中的溶剂换成同等体积的叔丁醇，其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）的质量为155 mg，收率为70.4%。
实施例10
将光反应的反应时间延长到6 h，其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）的质量为169 mg，收率为76.8%。
实施例11
将酰化反应的反应时间延长到8 h，其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）的质量为177 mg，收率为80.43%。
实施例12
将体系中的乙酸酐的用量增加至1.5 mmol（153 mg），其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）的质量为176 mg，收率为80%。
实施例13
将体系中的乙酸酐的用量减少至0.9 mmol（92 mg），其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）的质量为170 mg，收率为77.25%。
实施例14
将体系中的三乙胺的用量增加至1.5 mmol（151 mg），其他操作同实施例1，得到目标产物胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯（白色固体）的质量为163 mg，收率为74.1%。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (11)
1.一种脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：在可见光照射下，将式（I）所示的24-去氢胆固醇和光催化剂溶解于有机溶剂中，并在空气环境中以空气中的氧气作为氧化剂进行光化反应；待光反应完全后停止光照，并向反应体系中加入醋酐和碱进行脱水、酰化反应，反应结束后，经后处理得到式（II）所示的脑甾醇中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯，
其反应式如下：
，
光催化剂为有机染料Rose bengal或荧光素，光化反应及脱水、酰化反应的温度均为25～30℃，光化反应时间为0.5～6 h，脱水/酰化反应时间为1～8 h。
2. 根据权利要求1所述的脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，其特征在于光催化剂为Rose bengal，光催化剂与式（I）所示的24-去氢胆固醇的物质的量之比为0.01～0.05 : 1。
3. 根据权利要求1所述的脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，其特征在于光化反应有机溶剂为下列之一：乙腈、乙酸乙酯、叔丁醇、四氢呋喃、1, 2-二氯乙烷、二氯甲烷，有机溶剂体积与24-去氢胆固醇的比例为5～30 mL/g。
4.根据权利要求3所述的脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，其特征在于光化反应有机溶剂为乙腈。
5.根据权利要求1所述的脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，其特征在于可见光为蓝光或白光。
6.根据权利要求5所述的脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，其特征在于可见光为蓝光。
7.根据权利要求1所述的脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，其特征在于醋酐与24-去氢胆固醇的用量摩尔比1.8～3:1。
8.根据权利要求1所述的脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，其特征在于碱为三乙胺，其与24-去氢胆固醇的用量摩尔比2～3:1。
9.根据权利要求1-8任一项所述的脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，其特征在于反应液体系后处理的步骤为：向反应液体系中加入饱和食盐水溶液及有机萃取剂进行萃取、分液；得到的有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去溶剂；浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标产物的洗脱液并蒸除溶剂，即得到式（II）所示的胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯。
10.根据权利要求9所述的脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，其特征在于有机萃取剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
11.根据权利要求9所述的脑甾醇关键中间体胆甾-5,24-双烯-3-醋酸酯的制备方法，其特征在于洗脱剂为体积比为30:1～40:1的石油醚与乙酸乙酯混合液。
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| Oxazaborolidine-Catalyzed Enantioselective Reduction of r-Methylene Ketones to Allylic Alcohols;Jun-ichi Matsuo 等;《J. Org. Chem.》;第73卷(第17期);第6902-6904页 * |
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