CN109071406A - 制备曲前列环素的方法及用于其的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备高纯度曲前列环素的经济且高效的方法及用于该方法的中间体。

Description

制备曲前列环素的方法及用于其的中间体
技术领域
本发明涉及制备曲前列环素的方法及用于其的中间体。更具体地，本发明涉及制备高纯度曲前列环素的经济且高效的方法，及用于其的中间体。
背景技术
由下式I表示的曲前列环素，2-((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-5-基氧基)乙酸，是RemodulinTM、TyvasoTM和OrenitramTM的活性成分。
式(I)
美国专利No.4,306,075公开了使用如下的反应方案1中所示的分子内烷基化来制备曲前列环素的方法。
[反应方案1]
而且，Moriarty等也在J.Org.Chem.2004,69,1890-1902中描述了使用如下的反应方案2所示的Pauson-Khand环化作为关键反应来制备曲前列环素的方法。
[反应方案2]
然而，现有的制备方法包括大量的步骤和柱纯化，因此它们具有低产率并且不适合大规模生产。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供一种用于制备高纯度曲前列环素的经济且高效的方法。
本发明的另一个目的是提供一种在上述制备方法中使用的中间体。
技术方案
本发明的一个实施方式涉及制备下式(1)的化合物方法，其包括如下步骤：
(i)将下式(3)的烷基卤化物或烯基锡化合物转化为其铜酸盐，并将铜酸盐与下式(2)的α,β-不饱和酮进行立体选择性1,4-加成，以获得下式(4)的化合物；
(ii)将下式(4)的化合物的酮基进行亚甲基化，以获得下式(5)的化合物；
(iii)将下式(5)的化合物的二醇保护基进行脱保护，以获得下式(6)的化合物；
(iv)将下式(6)的化合物的二醇转化为环状碳酸酯，以获得下式(7)的化合物；
(v)将下式(7)的化合物的酚保护基进行脱保护，以获得下式(8)的化合物；
(vi)将下式(8)的化合物进行分子内傅-克(Friedel-Crafts)烯丙基烷基化，以获得下式(9)的化合物；
(vii)将下式(9)的化合物进行氢化，以获得下式(10)的化合物；
(viii)将下式(10)的化合物与下式(11)的化合物进行烷基化，以获得下式(12)的化合物；并且
(ix)使下式(12)的化合物的酯基进行水解：
式(1)
式(2)
式(3)
式(4)
式(5)
式(6)
式(7)
式(8)
式(9)
式(10)
式(11)
式(12)
其中，
表示在碳原子之间的单键或双键，
R1表示氢或卤素，
R2表示氢或羟基保护基，
R3表示C1-C6烷基，
PG1和PG2各自独立地或组合地表示羟基保护基；X表示卤素或Sn(R4)3，
R4表示C1-C6烷基，
Y表示α-OR5:β-H或α-H:β-OR5，
R5表示氢或羟基保护基，
Z表示C1-C6烷基，并且
X'表示卤素。
本文中使用时，术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，但不限于此。
在本发明的一个实施方式中，羟基保护基可以包括四氢吡喃基、苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等，但不限于此。
具体地，由PG1和PG2组合形成的羟基保护基可以是选自由环状缩醛、二叔丁基亚甲硅烷基、1,1,3,3-四异丙基二亚硅氧烷基(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxanylidene)、环状碳酸酯、环状磺酸酯和环状硼酸酯组成的组的二醇保护基。
在下文中，参考以下反应方案3更详细地描述本发明的制备方法。以下反应方案3中描述的方法仅表示典型实例，并且可以对试剂和反应条件进行各种改变，而不限于此。
[反应方案3]
步骤1：式(4)的化合物的合成
式(4)的化合物可以通过如下来获得：将式(3)的烷基卤化物或烯基锡转化成其铜酸盐，并将所述铜酸盐与式(2)的α,β-不饱和酮进行立体选择性1,4-加成。
将式(3)的烷基卤化物或烯基锡转化成其铜酸盐可以通过添加甲基锂(MeLi)或叔丁基锂和氰化铜(CuCN)来进行。
然后，通过添加式(2)的α,β-不饱和酮来进行1,4-加成。
1,4-加成优选地在-60℃或更低的低温下进行。
步骤2：式(5)的化合物的合成
式(5)的化合物可以通过将式(4)的化合物的酮基进行亚甲基化来获得。
亚甲基化可以通过现有技术中已知的方法例如Wittig反应、Tebbe反应和Nysted反应进行，但不限于此。具体地，纳斯特(Nysted)试剂是优选的。
步骤3：式(6)的化合物的合成
式(6)的化合物可以通过将式(5)的化合物的二醇保护基进行脱保护来获得。
脱保护可以在酸性条件下进行。具体地，可以使用对甲苯磺酸吡啶鎓、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸或三氟乙酸，但不限于此，并且三氟乙酸是优选的。
在脱保护中，如果Y的羟基保护基是四氢吡喃基或甲硅烷基，也可以将其脱保护。
步骤4：式(7)的化合物的合成
式(7)的化合物可以通过将式(6)的化合物的二醇转化为环状碳酸酯来获得。
转化可以使用尿素、1,1-羰基二咪唑(CDI)、光气、双光气、三光气等进行，但不限于此。具体地，1,1-羰基二咪唑是优选的。
转化可在存在或不存在碱的情况下进行。碱可以是4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)等，但不限于此。优选地，可以使用4-二甲基氨基吡啶。
步骤5：式(8)的化合物的合成
式(8)的化合物可以通过将式(7)的化合物的酚保护基进行脱保护来获得。
脱保护可以使用各种氟化物(F-)化合物，尤其是四正丁基氟化铵(TBAF)来进行。
步骤6：式(9)的化合物的合成
式(9)的化合物可以通过将式(8)的化合物进行分子内傅-克烯丙基烷基化来获得。
分子内傅-克烯丙基烷基化可以使用钯催化剂和配体来进行。
钯催化剂的示例可以包括四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、烯丙基钯(II)氯化物二聚体([Pd(C3H5)Cl]2)、双(二亚芐基丙酮)钯(0)(Pd(dba)2)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，但不限于此。具体地，双(二亚芐基丙酮)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)是优选的。
配体的示例可以包括三苯基膦(PPh3)、DACH-苯基trost配体、2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联萘(BINAP)、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEPhos)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、三(邻甲苯基)膦(P(邻甲苯基)3)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)、亚乙基双(二苯基膦)(dppe)、1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(dppf)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)，但不限于此。具体地，三苯基膦是优选的。
作为反应溶剂，可以使用甲苯、四氢呋喃、甲醇、二乙醚、1,4-二恶烷、乙腈、二氯甲烷等。具体地，甲苯是优选的。
反应优选在室温下进行。
步骤7：式(10)的化合物的合成
式(10)的化合物可以通过将式(9)的化合物进行氢化来获得。
氢化可以在碱性条件下使用Pd/C来进行。
作为碱性条件，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、三乙胺等。具体地，三乙胺是优选的。
作为反应溶剂，可以使用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等。具体地，甲醇是优选的。
在该步骤中，如果Y的羟基保护基是苄基，则可以将其同时进行脱保护。
步骤8：式(12)的化合物的合成
式(12)的化合物可以通过使式(10)的化合物与式(11)的化合物进行烷基化来获得。
烷基化可以在碱存在下进行。碱的实例可以包括氢化钠、碳酸铯和碳酸钾具体地，碳酸钾是优选的。
作为反应溶剂，可以使用二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮等。具体地，丙酮是优选的。
此外，烷基化优选地在50-60℃的温度下进行。
步骤9：式(1)的化合物的合成
式(1)的化合物可以通过使式(12)的化合物的酯基水解来获得。
水解可以在碱存在下进行。碱的实例可以包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。具体地，氢氧化钠是优选的。
作为反应溶剂，可以使用甲醇、乙醇或丙醇和水。具体地，乙醇和水是优选的。
本发明的一个实施方式涉及下式(8)的化合物，其是用于制备曲前列环素的中间体：
式(8)
其中，
表示在碳原子之间的单键或双键，具体地表示单键，
R1表示氢或卤素，具体地表示氯,
Y表示α-OR5:β-H或α-H:β-OR5，具体地表示α-OR5:β-H，
R5表示氢或羟基保护基，并且
Z表示C1-C6烷基，具体地表示正丁基。
本发明的一个实施方式涉及制备下式(8)的化合物的方法，其包括如下步骤：
(i)将下式(3)的烷基卤化物或烯基锡转化为其铜酸盐，并将所述铜酸盐与下式(2)的α,β-不饱和酮进行立体选择性1,4-加成，以获得下式(4)的化合物；
(ii)将下式(4)的化合物的酮基进行亚甲基化，以获得下式(5)的化合物；
(iii)将下式(5)的化合物的二醇保护基进行脱保护，以获得下式(6)的化合物；
(iv)将下式(6)的化合物的二醇转化为环状碳酸酯，以获得下式(7)的化合物；并且
(v)将下式(7)的化合物的酚保护基进行脱保护：
式(2)
式(3)
式(4)
式(5)
式(6)
式(7)
式(8)
其中，
表示在碳原子之间的单键或双键，
R1表示氢或卤素，
R2表示氢或羟基保护基，
PG1和PG2各自独立地或组合地表示羟基保护基；
X表示卤素或Sn(R4)3，
R4表示C1-C6烷基，
Y表示α-OR5:β-H或α-H:β-OR5，
R5表示氢或羟基保护基，并且
Z表示C1-C6烷基。
制备式(8)的化合物的方法包括与制备曲前列环素的上述方法中相同的步骤(i)至(v)，因此将省略其详细描述。
本发明的一个实施方式涉及下式(9)的化合物，其是用于制备曲前列环素的中间体：
式(9)
其中，
表示在碳原子之间的单键或双键，具体地表示单键，
R1表示氢或卤素，具体地表示氯，
Y表示α-OR5:β-H或α-H:β-OR5，具体地表示α-OR5:β-H，
R5表示氢或羟基保护基，并且
Z表示C1-C6烷基，具体地表示正丁基。
本发明的一个实施方式涉及制备式(9)的化合物的方法，其包括将式(8)的化合物进行分子内傅-克烯丙基烷基化的步骤。
制备式(9)的化合物的方法包括与制备曲前列环素的上述方法中相同的步骤(vi)，因此将省略其详细描述。
本发明的一个实施方式涉及制备式(10)的化合物的方法，其包括将式(9)的化合物进行氢化的步骤。
制备式(10)的化合物的方法包括与制备曲前列环素的上述方法中相同的步骤(vii)，因此将省略其详细描述。
有益效果
按照本发明的方法，通过使用分子内傅-克烯丙基烷基化，可以经济且高效地制备高纯度曲前列环素。因此，本发明的方法可以有效地用于曲前列环素的商业大规模生产。
具体实施方式
将通过以下实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施例仅用于说明本发明，并且本发明的范围不限于此。
实施例1：式(4a)的化合物的合成
将式(3a)的化合物(15.29g)溶解在二乙醚(230mL)中，冷却至-68℃，然后搅拌30分钟。在保持-60℃的内部温度的情况下，持续20分钟缓慢滴加叔丁基锂(45.65mL)，并且在保持低于-65℃的温度的情况下，将所得到的溶液搅拌30分钟。在-60℃或更低的温度下添加氰化铜(1.66g)，并且将所得到的溶液温热至-15℃，以观察到完全溶解，然后冷却低于-65℃。在保持-60℃或更低的温度的情况下，向所得到的溶液中，缓慢滴加溶解在二乙醚(120mL)中式(2a)的化合物(8.21g)。将所得到的溶液搅拌10分钟，然后温热至-10℃。向其中滴加以6:1比例混合饱和氯化铵水溶液和氨水而成的溶液(400mL)，然后搅拌30分钟。当水层的颜色变为深蓝色时，将有机层分离，并用硫酸钠干燥，然后过滤，并在减压下浓缩滤液。将所得剩余物进行色谱处理(乙酸乙酯:正己烷＝1:10)，得到式(4a)的化合物(9.52g,70.4％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm)：7.65-7.69(m,4H),7.34-7.44(m,6H),7.06(dd,J＝6.9Hz,1H),6.65-6.66(m,1H),6.59-6.62(m,2H),5.02-5.05(m,1H),4.43(d,J＝5.4Hz,1H),3.39(bs,2H),1.39(s,3H),1.33(s,3H),1.09(s,9H)。
实施例2：式(5a)的化合物的合成
在室温下，向THF(120mL)添加20％纳斯特试剂(26.36mL)，然后冷却至-20℃。向所得混合物中缓慢滴加溶解在二氯甲烷(60mL)中的式(4a)的化合物(8.53g)。所得到的溶液冷却至-60℃或更低温度，在保持低于-60℃的温度的情况下，向其中缓慢滴加1.0M四氯化钛(12mL)。将所得到的溶液温热至室温并搅拌2小时。向其中添加饱和的碳酸氢钠水溶液(400mL)。在所得到的溶液由黑色变为白色后，分离有机层，并用二氯甲烷(100mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后过滤，并在减压下浓缩。将所得剩余物进行色谱处理(乙酸乙酯:正己烷＝1:10)，得到式(5a)的化合物(7.94g,93.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm)：7.67-7.69(m,4H),7.32-7.45(m,6H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(d,J＝3.0Hz,1H),6.52(dd,J＝8.7Hz,1H),5.14(s,1H),4.82(s,1H),4.72(d,J＝6.0Hz,1H),4.26(d,J＝6.0Hz,1H),3.51(q,J＝4.5Hz,1H),2.79-2.92(m,2H),2.46(t,J＝7.8Hz,1H),1.73(t,J＝7.2Hz,1H),1.55(s,3H),1.20-1.30(m,15H),1.10(s,9H),0.86(m,12H)。
实施例3：式(6a)的化合物的合成
将式(5a)的化合物(7.9g)溶解在THF(24mL)中，然后冷却至0℃。向其中缓慢滴加90％三氟乙酸(63.52mL)。将所得到的溶液温热到室温后，向其添加6N氢氧化钠水溶液以调节pH至8-9。向其中添加乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，然后搅拌。随后，将有机层分离，并用硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将所得剩余物进行色谱处理(乙酸乙酯:正己烷＝2:1)，得到式(6a)的化合物(5.52g,86.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm)：7.68-7.71(m,4H),7.35-7.46(m,6H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.58-6.61(m,2H),5.12(s,1H),4.74(s,1H),4.21(t,J＝4.8Hz,1H),3.64(bs,1H),3.41(bs,1H),2.84-2.91(m,1H),2.55-2.62(m,1H),2.46(bs,1H),2.27-2.36(m,2H),1.53-1.59(m,1H),1.47(bs,1H),1.23-1.32(m,9H),1.09(s,9H),0.88(t,J＝6.3Hz,3H)。
实施例4：式(7a)的化合物的合成
将式(6a)的化合物(242mg)溶解在THF(3mL)中，并向其中添加CDI(127mg)和DMAP(95mg)，然后在室温下搅拌1小时30分钟。确认反应完成后，添加饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(30mL)并搅拌。将有机层分离并用硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将所得剩余物进行色谱处理(乙酸乙酯:正己烷＝1:2.5)，得到式(7a)的化合物(162mg,64.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm)：7.67-7.71(m,4H),7.34-7.45(m,6H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.55-6.61(m,2H),5.32(s,1H),5.14(d,J＝5.1Hz,1H)4.98(s,1H),4.66(dd,J＝7.2Hz,1H),3.42(bs,1H),2.63-2.80(m,2H),2.43-2.49(m,1H),2.03(s,1H),1.94-1.96(m,1H),1.54(s,1H),1.22-1.35(m,10H),1.10(s,9H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H)。
实施例5：式(8a)的化合物的合成
将式(7a)的化合物(95mg)溶解在THF(3mL)中，并冷却至0℃。向其中添加TBAF(47mL)，然后再搅拌30分钟。确认反应完成后，添加饱和氯化铵水溶液(20mL)和乙酸乙酯(40mL)，然后再搅拌30分钟。将有机层分离并用硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将所得剩余物进行色谱处理(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)，得到式(8a)的化合物(60mg,97.9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm)：7.85(s,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H)6.61-6.68(m,2H),5.41(s,1H),5.23(d,J＝7.2Hz,1H),5.10(s,1H),4.79(d,J＝6.9Hz,1H),3.51(bs,1H),2.79(bs,4H),2.13(bs,1H),2.05(s,1H),1.23-1.37(m,10H),0.87(t,J＝6.3Hz,3H)。
实施例6：式(9a)的化合物的合成
将式(8a)的化合物(60mg)溶解在甲苯(3.5mL)中，并向其中添加Pd(dba)2(4.48mg)和PPh3(4.59mg)，然后在室温下搅拌1小时。确认反应完成后，添加饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙酸乙酯(30mL)，然后再搅拌。将有机层分离并用硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将所得剩余物进行色谱处理(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)，得到式(9a)的化合物(34.7mg,64.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm)：6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.52(d,J＝8.7Hz,1H),5.45(s,1H),4.40(s,1H),3.51(m,1H),3.49(s,1H),3.33-3.42(m,2H),3.23-3.28(m,1H),2.19-2.24(m,2H),1.64-1.74(m,2H),1.49-1.61(m,3H),1.20-1.40(m,8H),0.84(t,J＝6.6Hz,3H)。
实施例7：式(10a)的化合物的合成
将式(9a)的化合物(34.7mg)溶解在甲醇(3mL)中，并向其中添加10％Pd/C(9mg)和三乙胺(10.7mg)，然后在氢气条件下搅拌15小时。确认反应完成后，将所得到的溶液用硅藻土(celite)垫过滤，并将滤液减压浓缩。将所得剩余物进行色谱处理(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)，得到式(10a)的化合物(20.5mg,65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm)：6.92(t,J＝7.5Hz,1H),6.64(d,J＝7.8Hz,2H),3.53-3.68(m,2H),2.45-2.74(m,4H),2.27-2.34(m,1H),2.06-2.12(m,1H),1.88-1.98(m,1H),1.05-1.24(m,14H),0.94(t,J＝6.6Hz,3H)。
实施例8：式(12a)的化合物的合成
向溶解在丙酮(4.0mL)中的式(10a)的化合物(440mg)中，添加碳酸钾(549mg)和式(11a)的化合物(405mg)。将所得到的溶液在50-60℃下搅拌10-16小时，并通过HPLC确认反应完成。将所得到的溶液冷却至15-25℃，过滤并浓缩。添加乙酸乙酯(4.5mL)和(5.0mL)，并搅拌。将有机层分离并用硫酸钠干燥(1.0g)，然后过滤并浓缩。将所得剩余物进行色谱处理(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)，得到式(12a)的化合物(400mg,74.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δppm)：7.07(t,J＝7.8,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),4.63(s,2H),3.79(s,3H),3.54-3.76(m,2H),2.88(dd,J＝14.7,5.7Hz,1H),2.76(dd,J＝14.1,6.0Hz,1H),2.42-2.59(m,2H),2.14-2.30(m,2H),1.85-1.94(m,1H),1.12-1.75(m,14H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3,δppm)：169.72,154.89,141.06,127.81,126.14,121.63,109.69,76.60,72.58,66.00,52.31,52.16,41.44,41.28,37.45,35.00,33.74,32.79,31.91,28.66,25.98,25.38,22.65,14.06。
实施例9：式(1a)的化合物的合成
向溶解在乙醇(2.0mL)中的式(12a)的化合物(0.38g)中，添加溶解在水(2.0mL)中的氢氧化钠(75mg)，然后搅拌3-5小时。通过HPLC确认反应完成。蒸发反应溶剂后，加入水(2.0mL)，然后搅拌。添加溶解在水(1.82mL)中的盐酸(0.21g)，以酸化至pH 3-4。添加乙酸乙酯(4.5mL)，并搅拌20-30分钟，并分离有机层。向分离的有机层中添加水(5.0mL)并搅拌20-30分钟，然后分离有机层。将盐水(5.0mL)加入到分离的有机层中，然后搅拌20-30分钟。将有机层分离，用硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，得到式(1a)的化合物(367mg,100％)。
1H NMR(300MHz,MeOD,δppm)：7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.52-3.67(m,2H),2.61-2.80(m,3H),2.50(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H),2.21-2.34(m,1H),1.86-2.12(m,2H),1.05-1.76(m,14H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,MeOD,δppm)：172.93,156.52,142.16,128.69,127.15,122.42,110.79,77.61,72.89,66.56,52.71,498.83,49.55,49.26,42.30,42.01,38.28,36.04,34.56,34.06,33.14,29.60,26.61,26.48,23.73,14.41。

Claims (18)

1.一种制备下式(1)的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)将下式(3)的烷基卤化物或烯基锡化合物转化为其铜酸盐，并将所述铜酸盐与下式(2)的α,β-不饱和酮进行立体选择性1,4-加成，以获得下式(4)的化合物；
(ii)将所述下式(4)的化合物的酮基进行亚甲基化，以获得下式(5)的化合物；
(iii)将所述下式(5)的化合物的二醇保护基进行脱保护，以获得下式(6)的化合物；
(iv)将所述下式(6)的化合物的二醇转化为环状碳酸酯，以获得下式(7)的化合物；
(v)将所述下式(7)的化合物的酚保护基进行脱保护，以获得下式(8)的化合物；
(vi)将所述下式(8)的化合物进行分子内傅-克烯丙基烷基化，以获得下式(9)的化合物；
(vii)将所述下式(9)的化合物进行氢化，以获得下式(10)的化合物；
(viii)将所述下式(10)的化合物与下式(11)的化合物进行烷基化，以获得下式(12)的化合物；并且
(ix)使所述下式(12)的化合物的酯基水解：
式(2)
式(3)
式(4)
式(5)
式(6)
式(7)
式(8)
式(9)
式(10)
式(11)
式(12)
式(1)
其中，
表示在碳原子之间的单键或双键，R1表示氢或卤素，
R2表示氢或羟基保护基，
R3表示C1-C6烷基，
PG1和PG2各自独立地或组合地表示羟基保护基，
X表示卤素或Sn(R4)3，
R4表示C1-C6烷基，
Y表示α-OR5:β-H或α-H:β-OR5，
R5表示氢或羟基保护基，
Z表示C1-C6烷基，并且
X'表示卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中将式(3)的烷基卤化物或烯基锡化合物转化成其铜酸盐是通过添加甲基锂(MeLi)或叔丁基锂和氰化铜(CuCN)来进行的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中的亚甲基化是使用纳斯特试剂进行的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中的所述脱保护是在酸性条件下进行的。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iv)中的所述转化是使用1,1-羰基二咪唑进行的。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(v)中的所述脱保护是使用氟化物(F-)的化合物进行的。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(vi)中的所述分子内傅-克烯丙基烷基化是使用钯催化剂和配体进行的。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述钯催化剂是双(二亚芐基丙酮)钯(0)，并且所述配体是三苯基膦。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(vii)中的所述氢化是在碱性条件下使用Pd/C进行的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(viii)中的所述烷基化是在碱存在下进行的。
11.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(ix)中的所述水解是在碱存在下进行的。
12.一种下式(8)的化合物：
式(8)
其中，
表示在碳原子之间的单键或双键，
R1表示氢或卤素，
Y表示α-OR5:β-H或α-H:β-OR5，
R5表示氢或羟基保护基，并且
Z表示C1-C6烷基。
13.根据权利要求12所述的式(8)的化合物，其中
表示在碳原子之间的单键，
R1表示氯，
Y表示α-OR5:β-H，
R5表示氢或羟基保护基，并且
Z表示正丁基。
14.一种制造下式(8)的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)将下式(3)的烷基卤化物或烯基锡化合物转化为其铜酸盐，并将所述铜酸盐与下式(2)的α,β-不饱和酮进行立体选择性1,4-加成，以获得下式(4)的化合物；
(ii)将所述下式(4)的化合物的酮基进行亚甲基化，以获得下式(5)的化合物；
(iii)将所述下式(5)的化合物的二醇保护基进行脱保护，以获得下式(6)的化合物；
(iv)将所述下式(6)的化合物的二醇转化为环状碳酸酯，以获得下式(7)的化合物；并且
(v)将所述下式(7)的化合物的酚保护基进行脱保护：
式(2)
式(3)
式(4)
式(5)
式(6)
式(7)
式(8)
其中，
表示在碳原子之间的单键或双键，
R1表示氢或卤素，
R2表示氢或羟基保护基，
PG1和PG2各自独立地或组合地表示羟基保护基，
X表示卤素或Sn(R4)3，
R4表示C1-C6烷基，
Y表示α-OR5:β-H或α-H:β-OR5，
R5表示氢或羟基保护基，并且
Z表示C1-C6烷基。
15.一种下式(9)的化合物：
式(9)
其中，
表示在碳原子之间的单键或双键，
R1表示氢或卤素，
Y表示α-OR5:β-H或α-H:β-OR5，
R5表示氢或羟基保护基，并且
Z表示C1-C6烷基。
16.根据权利要求15所述的式(9)的化合物，其中
表示在碳原子之间的单键，
R1表示氯，
Y表示α-OR5:β-H，
R5表示氢或羟基保护基，并且
Z表示正丁基。
17.一种制备下式(9)的化合物的方法，所述方法包括将下式(8)的化合物进行分子内傅-克烯丙基烷基化的步骤：
式(8)
式(9)
其中，
表示在碳原子之间的单键或双键，
R1表示氢或卤素，
Y表示α-OR5:β-H或α-H:β-OR5，
R5表示氢或羟基保护基，并且
Z表示C1-C6烷基。
18.一种制备下式(10)的化合物的方法，所述方法包括将下式(9)的化合物进行氢化的步骤：
式(9)
式(10)
其中，
表示在碳原子之间的单键或双键，
R1表示氢或卤素，
Y表示α-OR5:β-H或α-H:β-OR5，
R5表示氢或羟基保护基，并且
Z表示C1-C6烷基。
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