NO328015B1 - Nye hydronaftalenforbindelsen fremstilt ved rhodiumkatalysert ringapningsreaksjon i naervaer av fosfinligand, samt preparater som innbefatter slike forbindelser - Google Patents

Nye hydronaftalenforbindelsen fremstilt ved rhodiumkatalysert ringapningsreaksjon i naervaer av fosfinligand, samt preparater som innbefatter slike forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO328015B1
NO328015B1 NO20021968A NO20021968A NO328015B1 NO 328015 B1 NO328015 B1 NO 328015B1 NO 20021968 A NO20021968 A NO 20021968A NO 20021968 A NO20021968 A NO 20021968A NO 328015 B1 NO328015 B1 NO 328015B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
naphthalen
alkyl
mmol
compound
Prior art date
Application number
NO20021968A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021968D0 (no
NO20021968L (no
Inventor
Keith Fagnou
Mark Lautens
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20021968D0 publication Critical patent/NO20021968D0/no
Publication of NO20021968L publication Critical patent/NO20021968L/no
Publication of NO328015B1 publication Critical patent/NO328015B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/38—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. nitrodiphenyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/253—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/24—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or derivatives thereof with a carbon-to-oxygen ether bond, e.g. acetal, tetrahydrofuran
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremgangsmåter for kjemisk syntetisering av forbindelser som inneholder en hydronaftalenirngstruktur. Den innbefatter forbindelser fremstilt ved fremgangsmåtene og farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene.
Oppfinnelsens bakgrunn
Hydronaftalenstrukturen kan finnes i mange naturlige produkter og farmasøytiske midler. Disse inkluderer homochelidinon (struktur 1 nedenfor; Slavik, J., et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 30:3697 (1965); Spath, E., et al., Ber., 64:1123 (1931); Bersch, H.W., Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 2914:91 (1958)) en alkaloid isolert fra Chelidoniumplanter, dihydreksidin (struktur 2 nedenfor; Snyder, S.E., J. Med. Chem., 38:2395 (1995)) som viser antiparkinson karakter, etoposid (struktur 3 nedenfor; Kamal, A., et al., Tetrahedron Lett. 37:3359 (1996)) som benyttes i behandlingen av forslkjellige krefttyper, og SF-2315B (struktur 4 nedenfor; Kim, K., et al., J. Org. Chem. 60:6866 (1995)) som er en viral revers stranskriptaseinhibitor. I tillegg inneholder CNS-midler, irnmunregulatoriske midler og antibiotika variasjoner av denne skjelettstrukturen(Perrone, R., et al., Med. Chem. 38:942 (1995)).
Gitt det store antall av farmasøytisk nyttige forbindelser som inneholder dette kjerneskjelettet ville ny metodikk som gir funksjonaliserte hydronaftalen-skjelettstrukturer (struktur 1) åpenbart være verdifull.
Tidligere arbeid med oksabicycliske ringåpningsreaksjoner ledet til en katalytisk enantioselektiv vei til dihydronaftol (Lautens, M., et al., Tetrahedron 54:1107 (1998) som var et nøkkeltrinn i totalsyntesen av sertralin (Lautens, M. et al., J. Org. Chem. 63:5276 (1997). Lite er imidlertid kjent om ringåpningen av oksabenzonorbornadien eller liknende forbindelser ved inkorporeringen av nukleofiler under ringåpningstrinnet. Duan og Chen utviklet en metode for introdusering av arylgrupper ved anvendelse av katalytiske mengder av palladium (Duan, J.-P., et al., Tetrahedron Lett., 34:4019
(1993); Duan, J.-P., et al., Organometallics 14:1608 (1995)). Moinet et al. utviklet senere en enantioselektiv versjon av denne reaksjonen, men utbyttene var lave (Tetraheron Lett., 36:2051 (1995)).
Katalytiske organometalliske prosesser som danner karbon-heteroatom-bindinger er langt færre i antall enn de som danner karbon-karbon-bindinger. Wacker-prosessen (Henry, P. M., Paladium Catalysed Oxiddation of Hydrocarbons, vol. 2, Reidel, Boston,
(1980)), oksidative karbonyleringer av aminer og alkoholder (Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Comopounds: A Comprehensive Handbook in Two Vommes (eds.: B. Cornils, W.A. Herrmann), VCH, New York, (1984)) og dannelsen av arylaminer og aryletere (Hartwig, J.F., Agnew. Chem. Int. Ed. 37:2046 (1998); Widenhoefer, R.A., et al., J. Am. Chem. Soc. 119:6787 (1997)) er noen som hittil har blitt beskrevet.
Sammendrag av oppfinelsen
Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av en rhodiumkatalysert ringåpningsreaksjon av oksabenzonorbornadiener eller azabicycliske forbindelser for dannelse av en ny karbon-oksygen-binding via en intramolekylær reaksjon med forskjellige alkoholer. Denne reaksjonen foregår i gode utbytter med fullstendig regio-og diastereoselektivitet og utmerket enantioselektivitet (for eksempel eq. 1).
Sett i reaksjonene ovenfor Z er O eller NRa. Reaksjonen vil fungere når oksabenzonorbornadiener eller azabicycliske forbindelser omsettes med nitrogennukleofiler, karboksylatnukleofiler, karbonnukleofiler eller fenolnukleofiler. Oppfinnelsen omfatter ikke bare de kjemiske reaksjonene, men også forbindelsene fremstilt ved reaksjonene og farmasøytiske preparater med slike forbindelser til behandling av en rekke forskjellige sykdommer og tilstander.
Ifølge et første aspekt er oppfinnelsen rettet mot en forbindelse ifølge formel I:
hvor R er valgt fra gruppen bestående av :
(a) en Q.C 6 rettkjedet eller forgrenet alkyl; (b) en rettkjedet eller forgrenet C2-C6 alkenyl; (c) -(CH2)„Ri, hvor Ri er en C3-C6 aryl, eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: Cl; F; NO2; I; Br; en C1-C3 alkyl; og en C1-C3 alkoksy hvor n=0-3; (d) -C(0)R2, hvor R2 er valgt fra gruppen bestående av: H; -(CH2)nRi, hvor RI er som beskrevet ovenfor og n=0-3; og -{CH2)nC(0)R3, hvor R3 er en C1-C6 rettkjedet eller forgrenet alkyl og n=0-3; (e) -C(0)(CH2)p-C(0)-0-R4, hvor R4 er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6 alkyl og hvor p=0-3; (f) -Rd(CF3)j, hvor Rj er en C1-C3 rettkjedet eller forgrenet alkyl og j=l-3; (g) -(CH2)j-TMS, hvor TMS er trimetylsilyl, og j=1 -3;
X og Y er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H; NH2; F; Cl; Br; en C1-C3 alkyl; og en C1-C3 alkoksy;
eller hvor kombinasjonen XY eller YY sammen danner en C3-C6 karbocyclisk ring eller en C3-C6 heterocyclisk ring inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av : O; N; og S; og
hvor Z er valgt fra O eller NRa, hvor Ra er valgt fra:
(h) fenyl; (i) (O)C-O-Rb, hvor Rb er en rettkjedet eller forgrenet C1-C6 alkyl;
(j) -S02-Rc, hvor Rc er valgt fra gruppen bestående av
i) C1-C6 rettkjedet eller forgrenet alkyl;
ii) -(CH2)qRe, hvor q=0-3 og Rc er en C3-C6 aryl, eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: Cl; F; NO2;
CN; I; Br; en rettkjedet eller forgrenet C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy og -C(0)Rf hvor Rf er en C1-C3 alkyl; -(CH2)rCF3, hvor r=0-3;
iii) -Rg(CF)3)s, hvor Rg er en C1-C3 rettkjedet eller forgrenet alkyl og
s=l-3;
iv) -<CH2)S-TMS, hvor TMS = trimetylsilyl og s=l-3;
(k) -S02-(CH2)q-Si(CH3)3 hvor q er 1 -3.
Det er foretrukket at R i formel I er -(CH2)nRi og Ri er en C3-C6 aryl eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: Cl; F; NO2; I; Br; og en Ci-C3 alkoksy og hvor n=0-3. Når Z er NRa så er Ra fortrinnsvis fenyl; (0)C-0-C-(CH3)3; -S02(CH2)2-SI(CH3)3; eller -S02-Rc, hvor Rc er -(CH2)qRe, hvor q=0-3 og Re er en C3-C6 aryl, eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: Cl; F; NO2; CN; I; Br; en rettkjedet eller forgrenet C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; og
-C(0)Rof, hvor Rf er en C1-C3 alkyl; -(CH2)rCF0o3, hvor r=0-3.
Forbindelsene av formel I som er beskrevet ovenfor kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel ROH med en forbindelse av formel V:
hvor R, X, Y og Z er som definert ovenfor. Reaksjonen katalyseres av [Rh(COD)CL]2 i nærvær av en kiral fosfinligand, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av DPPF; (R)-
(S)-BPPFA; og (RHSJ-PPF-P^ifc. I foretrukne reaksjoner: (a) den fremstilte forbindelse er (IR<*>, 2R<*>)-edikksyre l-hydroksy-l,2-dihydronaftalen-2-yl ester og ROH er edikksyre; (b) den fremstilte forbindelsen er (IR<*>, 2R<*>)-propionsyre l-hydroksy-1,2-dihydronatfalen-2-yl ester og ROH er propionsyre; (c) den fremstilte forbindelsen er (IR, 2R)-benzosyre l-hydroksy-l,2-dihydronaftalen-2-yl-ester og ROH er benzosyre; (d) den fremstilte forbindelsen er (IR<*>, 2R<*>)-maursyre l-hydroksy-l,2-dihydronaftalen-2-yl-ester og ROH er maursyre; (e) den fremstilte forbindelsen er (IR<*>, 2R<*>)-2-metyl-akrylsyre l-hydroksy-l,2-dihydronaftalen-2-yl-ester og ROH er metakrylsyre; (f) den fremstilte forbindelsen er (IR<*>, 2R<*>)-malonsyre etylester (l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl) ester og ROH er etylmalonsyre; og (g) den fremstilte forbindelesn er (IR, 2R)-2-(4-bromfenoksy)-l,2-dihydronaftalen-l-ol og ROH er p-bromfenol; (h) den fremstilte forbindelsen er JV-[(1R, 2<S)-2-metoksy-l,2-dihydrohydro-l-naftalenyl]-4-metyl-benzen-sulfonamid og ROH er MeOH; (i) den fremstilte forbindelsen er 4-metyl-A^-flR, 2iS)-2-fenoksy-l,2-dihydrohydro-l-naftalenyl]benzensulfonamid og ROH er fenol; (j) den fremstilte forbindelsen er (IR, 2iS)-l-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-l,2-dihydro-hydro-2-fantalenylacetat og ROH er edikksyre; (k) den fremstilte forbindelsen er (IR, 2iS)-l-{[(4-metylfenyl)-sulfonyl]amino}-l,2-dihydro-2-naftalenylbenzoat og ROH er benzosyre; (1) den fremstilte forbindelsen er (IR, 2S)-l-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]-amino}-l,2-dihydro-2-naftalenylpivalat og ROH er pivalinsyre; (m) den fremstilte forbindelsen er AT-[(1E, lS)-2-metoksy-l,2-dihydro-l-naftalenyl]-2-(trimetylsilyl)-etansulfonamid og ROH er metanol.
Ifølge et annet aspekt er oppfinnelsen rettet mot en forbindelse ifølge formel II:
hvor R er valgt fra gruppen bestående av:
(a) en C1-C6 rettkjedet eller forgrenet alkyl; (b) -(CH2)qR5, hvor q=0-3 og R5 er en C3-C6 aryl eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: en rettkjedet eller forgrenet C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; Br; I; Cl; CN; F; N02; -(CH2)rCF3, hvor r=0-3; og -C(0)Ré, hvor Ré er en C1-C3 alkyl; (c) -R.7(CF3)s, hvor R7 er en C1-C3 rettkjedet eller forgrenet alkyl og s=l-3; (d) -(CH2))S-TMS, hvor TMS =trimetylsilyl og s= 1 -3;
X og Y er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H; NH2; F; Cl; Br; en C1-C3 alkyl; og en C1-C3 alkoksy;
eller hvor kombinasjonen XY eller YY sammen danner en C3-C6 karbocyclisk ring eller en C3-C6 heterocyclisk ring inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av: O; N; og S; og
hvor Z er valgt fra O eller NRa, hvor Ra er valgt fra:
(e) fenyl; (f) (O)C-O-Rb, hvor Rb er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6 alkyl;
(g) -S02-Rc, hvor Rc er valgt fra gruppen bestående av :
i) C1-C6 rettkjedet eller forgrenet alkyl;
ii) -(CH2)qRe, hvor q=0-3 og Re er en C3-C6 aryl, eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: Cl; F; N02;
CN; I; Br; en rettkjedet eller forgrenet C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy;
og -C(0)Rf, hvor Rf er en C1-C3 alkyl; -(CH2)rCF3, hvor r=0-3;
iii) -Rg(CF3)s, hvor Rg er en C1-C3 rettkjedet eller forgrenet alkyl og s=l-3;
iv) -(CH2)S, hvor Rg er en C1-C3 rettkjedet eller forgrenet alkyl og s=l-3;
(h) -S02(CH2)q-Si(CH3)3 hvor q=l-3.
Det er foretrukket at R i formel II er -(CH2)qRs hvor q=0-3 og R5 er en C3-C6 aryl eventuelt substituert med én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: en rettkjedet eller forgrenet C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; I; Cl; CN; F; N02; -(CH2)rCF3, hvor r=0-3; og
-C(0)R6, hvor Rfi er en Ci-C6 alkyl.
Forbindelsene av formel II beskrevet ovenfor kan fremstilles ved omsetting av en forbindelse av formel ROH med en forbindelse av formel V:
hvor R, X, Y, og Z er som definert ovenfor i forbindelse med formel II og hvor reaksjonen katalyseres av [Rh(COD)Cl]2 i nærvær av en kiral fosfinligand, fortrinnsvis (S)-
(R)-PPF-P<l>Bu2. I foretrukne reaksjoner: (a) den fremstilte forbindelsen er(lS, 2S)-2-metoksy-l,2-dihydronaftalen-l-ol, og ROH er metanol; (b) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(etoksy)-l,2-dihydronaftalen-l-ol, og ROH er etanol; (c) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-isopropksy)-l,2-dihydronatfalen-l-ol og ROH er isopropanol; (d) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-l-propenyloksy)-l,2-dihydronaftalen-l-ol, og ROH er allylaklohol; (e) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(2-trimetylsilyl-etoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol, og ROH er trimetylsilyletanol; (f) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-benzyloksy-l,2-dihydronatfalen-l-ol, og ROH er benzylalkohol; (g) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-4-metoksybenzyloksy-l,2-dihydronaftalen-l-ol, og ROH er anisylalkohol; (h) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(2,2,2-trifluoretoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol, og ROH er trifluoretanol; (i) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(2,2,2-trifluor-l-trifluormetyl-etoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og ROH er heksafluor-isopropanol; (j) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-6,7-difluor-2-metoksy-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og ROH er metanol; (k) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-6-metoksy-5,6-dihydro-nafto[2,3-d][l,3]dioksol-5-ol og ROH er metanol; (1) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-6,7-dibrom-2-metoksy-5,8-dimetyl-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og ROH er metanol; (m) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-fenoksy-l,2-dihydro-natfalen-l-ol og ROH er fenol; (n) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(4-nitrofenoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og ROH er 4-nitrofenol; (o) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(4-cyanofenoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og ROH er 4-cyanofenol; (p) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(4-acylfenoksy)-l,2,-dihydro-natfalen-l-ol og ROH er 4-hydroksyacetofenon; (q) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(4-trifluormetylfenoksy)-l,2,-dihydro-fantalen-l-ol og ROH er 4-trifluormetylfenyl; (r) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(4-fluor-fenoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og ROH er 4-fluorfenol; (s) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(4-klorfenoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og ROH er 4-klorfenol; (t) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(4-iodofenoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og ROH er 4-iodofenol; (u) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(4-metylfenoksy)-1,2-dihydro-naftalen-l-ol og ROH er p-cresol; (v) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2-(4-metoksyfenoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og ROH er 4-metoksyfenol; og (w) den fremstilte forbindelsen er (IS, 2S)-2(2-bromfenoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og ROH er 2-bromfenol. Når Z er NRa, så er R* fortrinnsvis fenyl; (0)C-0-C-(CH3)3;
Oppfinnelsen er også rettet mot en forbindelse ifølge formel III:
hvori TBDMSO er en tert-butyldimetylsiloksygruppe, og R, X, og Y er som definert ovenfor i forbindelse med formel I. Disse forbindelsene kan fremstilles ved dannelse av en forbindelse av formel I ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og deretter omsetting av den dannete forbindelsen med et salt av tert-butyldimetylsilylsyre. Den dannete forbindelsen er fortrinnsvis (IR<*>, 2R<*>)-malonsyre (1-tert-butyldimetylsiloksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl) ester etylester og ROH er tert-butyldimetylsilylsyre.
Ifølge et annet aspekt er oppfinnelsen rettet mot en forbindelse ifølge formel IV:
hvor
a) R8 er H eller CH3; b) t=0-3; c) R9 er en C3-C6 aryl eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra : en C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; Cl; F; NO; og CF3;
eller R9 danner sammen med N en ringstruktur valgt fra: en ptalamidring; en pyrrolidinring, en piperidinring; en tetrahydrokinolinring; og en indolring;
hvor nevnte ringstruktur eventuelt er substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; Cl; F; NO2; og CF3;
d) X og Y er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H; NH2; F; Cl; Br; en C1-C3 alkyl; og en C1-C3 alkoksy; eller hvor kombinasjonen XY eller YY
sammen danner en C3-C6 karbocyclisk ring eller en C3-C6 heterocyclisk ring
inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av: O;
N; og S;
e) Z er valgt fra O eller NRa hvor Ra er valgt fra:
(i) en rettkj edet eller forgrenet C i -C6 alkyl; (ii) fenyl; (iii) (O)C-O-Rb, hvor Rb er en rettkjedet eller forgrenet C1-C6 alkyl; (iv) -SO2-R0 hvor Rc er en usubstituert fenyl eller en fenyl substituert med en C1-C3 alkyl eller NO2; og
(v) -S02(CH2)q-Si(CH3)3 hvor q er 1-3; og
f) når Z er O, så er Rio H; når Z er NRq, så er Rio enten H eller CH3.
Det er foretrukket at R% i formel IV er H og R9 sammen med N danner en ring valgt fra
gruppen bestående av en ptalamidring; en pyrrolidinring; en piperidinring; en tetrahydrokinolinring; og en indolring; hvor ringen eventuelt er substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: en C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; Cl; F; NO2; og CF3. Når Z er NRa, så er Ra fortrinnsvis metyl;
Forbindelsen av formel IV som beskrevet ovenfor kan fremstilles ved omsetting av en forbindelse av formel R9-(CH2)tNHRg med en forbindelse av formel V hvor Ra, R.9, t, X, Y og Z er som definert ovenfor i forbindelse med forbindelesr av formel IV og reaksjonen katalyseres av [Rh(COD)CL]2 i nærvær av en kiral fosfinligand; fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av DPPF; (R)-(S)-BPPFA; og (R)-(S)-PPF-P<l>Bu2. Når Z er NR* så vil reaksjonen i et produkt hvor Rio er H. En etterfølgende reaksjon kan benyttes for å omdanne Rio til en metyl som angitt i eksempeldelen i det nedenstående. Mest typisk vil fremgangsmåten bli benyttet for fremstilling av produkter hvor R9 sammen med N danner en ring valgt fra gruppen bestående av : en ptalamidring; en pyrrolidinring; en piperidinring; en tetrahydrokinolinring; og en indolring; hvor nevnte ringstrukturer eventuelt er substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: en C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; Cl; F; NO2; og CF3. I foretrukne reaksjoner: (a) den fremstilte forbindelsen er (IR, 2R)-2-(l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl)isoindol-l,3-dion og R9-(CH2)SNHR8 er ptalimid; (b) den fremstilte forbindelsen er (IR<*>, 2R<*>)-2-pyrrolidin-l-yl-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og R9-(CH2)sNHRg er pyrrolidin; (c) den fremstilte forbindelsen er (IR<*>, 2R<*>)-2-piperidin-l-yl-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og R9-(CH2)sNHRg er piperidin; (d) den fremstilte forbindelsen er (IR, 2R)-2-(3,4-dihydro-2H-kuinolin-l-yl)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og R9-(CH2)sNHRg er tetrahydroisokin-olin; (e) den fremstilte forbindelsen er (IR, 2R)-2(metyl-fenyl-amino)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og R9-(CH2)sNHRg er N-metylanilin; (f) den fremstilte forbindelsen er (IR<*>, 2R<*>)-2-benzylamino-l,2-dihydro-natfalen-l-ol og R9(CH2)sNHRg er benzylamin; (g) den fremstilte forbindelsen er (IR<*>, 2R<*>) -2-(4-metoksy-benzylamino)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og R9(CH2)SNHR8 er p-metoksybenzylamin; og (h) den fremstilte forbindelsen er (IR, 2R)-2-indol-l-yl-l,2-dihydro-naftalen-l-ol og R9(CH2)SNHR8 er indol; (i) den fremstilte forbindelsener N-[lR,2r)-2(1 -pyrrolidinyl)-l ,2-dihydronatfalenyl]-4-metylbenzensulfonamid og R9-(CH2)tNHRs er pyrrolidin; (j) den fremstilte forbindelsen er N-[(IR, 2S)-2-(li/-indol-l-yl)-l,2-dihydro-l-naftalenyl]-4-metylbenzensulfonamid og R9-(CH2)tNHRg er indol; (k) den fremstilte forbindelsen er Ar-[(lR25)-2-(3,4-dihydro-2(l//)-isokinolinyl)-l,2-dihydro-naftalenyl]-4-metylbenzensulfonamid og R9-(CH2)tNHR8 er tetrahydroisokinolin; (1) den fremstilte forbindelsen er A^[(l/?,2S)-2-(3,4-dihydro-l(2/0-kinolinyl)-l,2-dihydro-l-naftalenyl]-4-metylbenzensulfonamid og R9-(CH2)tNHRg er tetrahydrokinolin; (m) den fremstilte forbindelsen er 4-metyl-iV-[(li?, 2S)-2-(l-piperidinyl)-l,2-dihydro-l-naftalenyl]-benzensulfonamid og R9-(CH2)tNHR8 er piperidin.
Oppfinnelsen innbefatter også syv andre fremgangsmåter. I den første blir (IS, 2S)-N-(l-hydroksy-l,2-dihydro-natfalen-2-yl)benzensulfonamid dannet ved omsetting av oksabenzonorbornadien medbenzensulfonamid. I den andre dannes (IS<*>, 2R<*>)-2-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl)malonsyre dimetyl ester ved omsetting av oksabenzonorbomadien med dimetyl malonat. Begge reaksjoner katalyseres av [Rh(COD)Cl]2 i nærvær av en fosfin ligand. I den tredje dannes forbindelse av formel VI ved omsetting av en forbindelse av formel IV, som fremstilles som beskrevet ovenfor i forbindelse med dannelsen av forbindelser av formel IV, med jodmetal. Foretrukne reaksjoner er den fremstilte forbindelsen N,4-dimetyl-N[(lR,2S)-2-(l-pyrrolidinyl)-l,2-dihydro-l-naftalenyl]benzensulfonamid. I den fjerde dannes forbindelsen av formel VII ved omsetting av en forbindelse av formel VI med hydrogen i nærvær av palladiumkatalysator. Den fremstilte forbindelsen er N,4-dimetyl-N-[(lR, 2S)-2-(l-pyrrolidinyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl]benzensulfonamid. I den femte dannes forbindelsen av formel VIII ved omsetting av forbindelsen av formel VII med natriumborhydrid. Den fremstilte forbindelsen ved bruk av denne reaksjonen er ( IR, 25)-A^metyl-2-(l-pyrrolidinyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin. I den sjette dannes forbindelsen av formel IX ved omsetning av en forbindelse av formel IV, som fremstilles som beskrevet ovenfor i forbindelse med dannelsen av forbindelser av formel IV, ved jodmetan. Forbindelsen som fremstilles ved bruk av denne reaksjonen er N-metyl-4-nitro-N-[( 1 R, 2S)-2-(l-pyrrolidinyl)-1,2-dihydro-1 -naftalenyl]benzensulfonamid. I den syvende dannes forbindelsen av formel X ved omsetting av en forbindelse av formel I, som fremstilles som beskrevet ovenfor i forbindelse med dannelsen av forbindelser av formel I, med jodmetan. Forbindelsen som fremstilles ved bruk av denne reaksjonen er ( IR, 25)-l-{metyl[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-l,2-dihydro-2-naftalenylacetat.
De mest foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen er:
a) (1 S,2S)-2-metoksy-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; b) (1 S,2S)-2-(etoksy)-1,2-dihydro-natfalen-1 -ol; . c) (lS,2S)-2-(isopropoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol; d) (1 S,2S)-2-(l-propenyloksy)-l,2-dihydro-naftalen-1 -ol; e) (1 S,2S)-2-(2-trimetylsilyl-etoksy) 1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; f) (1 S,2S)-2-(benzyloksy-1,2-dihydro-natfalen-1 -ol; g) (1 S,2S)-2-(4-metoksybenzyloksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; h) (1 S,2S)-2- (2,2,2-trifluor-etoksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; i) (1 S,2S)-2- (2,2,2-tirfluor-1 ,trifluormetyl-etoksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; j) (1 S,2S)-6,7-difluor-2-metoksy-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; k) (1 S,2S)-6-metoksy-5,6-dihydro-naftol[2,3-d][ 1,3]dioksol-5-ol; 1) (1 S,2S)-6,7-dibrom-2-metoksy-5,8-dimetyl-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; m) (lR<*>,2R<*>)-edikksyre l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl-ester; n) (lR<*>,2R<*>)-propionsyre 1 hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl-ester; o) (lR,2R)-benzosyre l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yI-ester; p) (lR<*>,2R<*>)-maursyre l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl-ester; q) (lR<*>,2R<*>)-2-metylakrylsyre l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl-ester; r) (lR<*>,2R<*>)-malonsyre etyl ester (l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl) ester; s) (lR<*>,2R<*>)-malonsyre (1 -tert-butylbimetylsiloksy-1,2-dihydro-naftalen-2-yl) etyl ester; t) (lS<*>,2S<*>)-4-tert-butyldimetylsiloksy-l,4-dihydro-naftalen-2-yl) edikksyre etyl ester; u) (lR,2R)-2-(l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl)-isoindol-l,3-dion; v) (lS,2S)-N-(l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl)benzen sulfonamid; w) (1 R* 2R*)-2-pyrrolidin-1 -yl-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; x) (IR*,2R*)-2-piperidin-1 -yl-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; y) (lR,2R)-2-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-yl)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol; z) (lR,2R)-2-(metyl-fenyl-amino)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; æ) (lR<*>,2R<*>)-2-benzylamino-l,2-dihydro-naftalen-l-ol; ø) (lR<*>,2R<*>)-2-(4-metoksy-benzylamino)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; å) (lR,2R)-2-indol-l-yl-l,2-dihydro-natfalen-l-ol; aa) (lS<*>,2S<*>)-2-(hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl)maIonsyre dimetyl ester; ee) (1 S,2S)-2-fenoksy-1,2-dihydro-natfalen-1 -ol; ff) (lS,2S)-2-(4-nitrofenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; gg) (lS,2S)-2(4-cyanofenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; hh) (lS,2S)-2-(4-acylfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; ii) (lS,2S)-2-4-trifluormetylfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; jj) (lS,2S)-2-(4-lfuorfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; kk) (1 S,2S)-2-(4-klorfenoksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; 11) (lS,2S)-2-(4-jodfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol;
mm) (lR,2R)-2-(f-brom-fenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; nn) (lS,2S)-2-(4-metylfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; oo) (lS,2S)-2-(4-metoksyfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; pp) (lS,2S)-2-(2-bromfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol;
qq) 4-metyl-A4(lÆ,2S)-2-( 1 -piperidinyl)-1,2-dihydro-1 -
naftalenyl]benzensulfonamid;
rr) M[(li?,25)-2-(3,4-dihydro-l(2/0-kinolinyl)- l,2-dihydro-naftalenyl]-4-metylbenzensulfonamid;
ss) M(li?,25)-2-(3,4-dihydro-2(l^-isokinolinyl)-l,2-dihydro-l-naftalenyl]-4-metylbenzensulfonamid;
tt) N[( lR, 2S)- 2-(\ H- mdo\-1 -yl)-1,2-dihydro-1 -naftalenyl]-4-metylbenzensulfonamid;
rr) (lÆ,2<S)-2-metoksy-iV-fenyl-1,2-dihydro-1 -naftalenamin;
ss) tert- butyl (li?,lS)-2-metoksy-l,2-dihydro-l-naftalenylkarbamat;
tt) N[(\Æ,2S)-2-metoksy-1,2-dihydro-1 -naftalenyl]-2-(trimetylsilyl)etansulfonamid; uu)iV,4-dimetyl-i\T-[(l^,25)-2-(l-pyrrolidinyl)-l,2,3,4-tetrahy(ko-l^
benzensulfonamid;
w) JV,4-dimetyl- N-[(\ R, 2S)- 2-( l -pyrrolidinyl)-1,2-dihydro-l -naftalenyl]-benzensulfonamid;
ww) AT-hydroksy-4-( {metyl[( 1 i?,25)-2-(pyrrolidinyl)-1,2-dihydro-1 -
naftalenylJaminoJsulfonyO-N-oksobenzenaminiu^
xx) Ar-metyl-4-rutro-tf-[( 1 R, 2S)- 2-( 1 -pyrrolidinyl)-1,2-dihydro-1 -natfalenyl] -
benzensulfonamid;
yy)(l^,25)-A^-metyl-2-(l-pyrrolidinyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-natfalenan^
zz) N[( 1 Æ,2S)-2-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyl] -4-metylbensulfonamid;
ææ) iV[(li?,25)-2-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl]-4-metylbenzensulfonamid;
øø) 4-metyl- iV[(li?,25)-2-fenoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyljbenzensulfonamid;
åå)(li?,2S)-l-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylacetat;
aaa) ( IR, 2S)-1 - {[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino} -1,2-dihydro-2-naftalenyl
benzoat;
bbb) (li?,25)-l-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-l,2-dihydro-2-naftalenyl
pivalat;
ccc) N-[( 1 Æ,2S)-1 -2-metoksy-1,2-dihydro-1 -naftalenyl] -2-(trimetylsilyl)etansulfonamid;
ddd) terf-butyl (1 Æ,2iS)-2-metoksy-1,2-dihydro-1 -naftalenylkarbamat; og eee) 4-nitro-iV-[( 1 R, 2S)- 2-( 1 -pyrrolidinyl)-1,2-dihydro-1 -
naftalenyljbenzensulfonamid.
Hvilke som helst av de ovenfor beskrevne forbindelser kan inkorporeres i et farmasøy-tisk preparat som administreres til en pasient i en mengde som er effektiv med hensyn til lindring av ett eller flere symptomer som er forbundet med en rekke forskjellige sykdommer og tilstander. Blandt sykdommene som kan behandles er Parkinsons sykdom, kreft og AIDS.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av en ny fremgangsmåte for dannelse av enantiomerisk anrikede forbindelser inneholdende hydronaftalenring-strukturen. Fremgangsmåten involverer omsetning av en asa- eller oksaenzonor-bornadienforbindelse med en nukleofil i nærvær av en rodiumkatalysator og en fosfinligand. Detaljerte prosedyrer for dannelsen av forløperforbindelser og deres anvendelse i reaksjoner er angitt i nedenstående eksempeldel. Foretrukne nukleofiler er alkoholer, fenoler, aminer og stabiliserte karbanioner slik som malonater og malonat-ekvivalenter. I tilfeller hvor enkle alifatiske aminer anvendes bør reaksjoner utføres i nærvær av et tertiært aminhydroklorid. Dette er ikke nødvendig for andre typer av aminer. Når karboksylsyrer benyttes bør reaksjoner utføres i nærvær av et tertiært amin, for eksempel trietylamin. Alternativt kan natrium- eller kaliumsalter av karboksylsyren omsettes i nærvær av hydrokloridet av et tertiært amin, for eksempel i nærvær av trietyl-aminhydroklorid. Det har blitt funnet at karboksylat-ringåpnete produkter kan fås til å gjennomgå en etterfølgende omdannelse til fremstillingav 1,4-disubstituerte dihydro-naftalener. Dette gjennomføres ved en Sn2' addisjon av nukleofiler under katalytiske eller ikke-katalytiske betingelser til dlylacetatfunksjonaliteten. For et eksempel på omdannelsen av (lR<*>,2R<*>)-malonsyre (l-tert-butyldemetylsilyoksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl) ester etyl ester til (lS<*>,2S<*>)-(4-tert-butyldimetylsiloksy-l,4-dihydro-naftalen-2-yl) eddiksyre etyl ester, så vises det til nedenstående eksempeldel.
Den foretrukne katalysatore er [Rh(COD)Cl2] og, avhengig av det spesielle produkt som ønskes, er foretrukne ligander DPPF eller en kiral analog av DPPF, (R)-(S)-BPPFA; (R)-(S)-PPF-P<l>Bu2 og (S)-(R)-PPF-P<l>Bu2. Ligandende kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte som er beskrevet i litteraturen (se for eksempel Togni et al., J. Am. Chem. Soc. 116:4062 (1994)). Reaksjoner kan utføres ved bruk av trifluoretanol (TFE) eller tetrahydrofuran (THF) som oppløsningsmidler under en intert atmosfære, fortrinnsvis av nitrogen. Reaksjonstemperaturen bør typisk være minst 60°C og fortrinnsvis ca. 80°C.
Forbindelsene som dannes kan inkorporeres i et farmasøytisk preparat og anvendes i behandlingen av en rekke forskjellige sykdommer og tilstander. Spesielt kan forbindelsene benyttes i behandlingen av Parkinsons sykdom, krefttyper og AIDS. Den totalte daglige doseringen av forbindelsen som administreres til en pasient bør være i det minste den mengde som er nødvendig for å redusere eller eliminere én eller flere symptomer som er forbundet ved den tilstanden som behandles. I for eksempel behandlingen av Parkinsons sykdom bør tilstrekkelig middel administres for å redusere alvor-ligheten eller hyppigheten av tremorer eller andre bevegelsesforstyrrelser som er forbundet med sykdommen. Ved behandling av krefttyper bør det typisk gis midler ved en dosering som er tilstrekkelig til å redusere tumorstørrelse eller ved en dosering som er tilstrekkelig til å redusere det totale antall av kankrøse celler i en pasient. Den aktuelle dosen som velges for en individuell pasient vil bli bestemt av den tilstedeværende lege basert å kliniske tilstander og anvendelse av metoder som er velkjent innen teknikken. Midler kan tilveiebringes i enten en enkelt- eller multippel- doseringskur, for eksempel kan en pasient administreres med forbindelser to ganger daglig.
Enhver adrninistrasjonsvei og doseringsform er kompatibel med foreliggende oppfinnelse, og terapeutiske midler kan administreres som enten den eneste aktive bestanddelen eller i kombinasjon med andre terapeutiske aktive legemidler. Avleveringsveier som er kompatible med oppfinnelsen inkluderer veier slik som parenteral, peroral, intern, pulmonal, rektal, nasal, vaginal, lingual, transdermal, intravenøs, intraarteriell, intra-muskulær, intraperitonial, intrakutan og subkutan. Spesifikke doseringsformer som kan benyttes inkluderer tabletter, piller, kapsler, pulvere, aerosoler, suppositorier, hud-plastre, parenteraler, og orale væsker, inkludert vandige oljesuspensjoner, oppløsninger og emulsjoner. Doseringsformer med vedvarende frigivnmgsvirkning kan også benyttes. Alle doseringsformer kan fremstilles ved bruk av metoder som er standard innen teknikken (se for eksempel Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. utgave, A. Oslo, utgiver, Easton PA (1980)).
Terapeutiske midler kan benyttes i forbindelse med hvilke som helst av vehiklene og eksipiensene som benyttes i farmasøytiske preparater, for eksempel talk, gummi arabikum, laktose, stivelse, magnesium stearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige oppløsningsmidler, oljer, parafinderivater, glucoler, osv. Farge- og smaksmidler kan også tilsettes til preparater som er beregnet for oral administrasjon. Oppløsninger kan fremstilles ved bruk av vann- eller fysiologisk kompatible organiske oppløsningsmidler slik sometanol, 1,2-propylen glykol, polyglykoler, dimetyl sufoksyd, fettalkoholer, triglycerider, partial estere av glycerin, og liknende. Parenterale preparater inneholdende forbindelser kan fremstilles ved anvendelse av konvensjonelle teknikker og inkluderer steril isotonisk saltoppløsning, vann, 1,3-butan dio, etanol, 1,2-propylen glycol, polyglycoler blandet med vann, Ringer's oppløsning, osv.
En pasient kan om ønskes innledningsvis gis en relativt lav dose av terapeutisk middel for å bestemme om eventuelle skadelige bivirkninger oppleves. Dette kan være særlig viktig i tilfeller der en pasient tar andre medikamenter eller har kliniske karakteristika som antyder at det kan være at de ikke er i stand til å tolerere høye legemiddeldoser-inger. Dersom uheldige bivirkninger ikke oppleves av en pasient så kan doseringen gradvis økes inntil en tilfredsstillende lindring av symptomene oppnås. Doseringen som gis til en pasient med AIDS kan for eksempel økes inntil blodtellinger returnerer til et normalt eller mer normalt nivå.
EKSEMPLER
I. Forbindelser fremstilt ved bruk av oksabenzonorbornadiener
Eksempel 1: Rodium katalysert syntese av enantiomerisk antrikede trans- 2-alkoksy-l,2-dihydronaftalen-l-oler
1 1973 rapporterte Hogeveen og Middelkoop en [Rh(CO)2Cl]2 katalysert ringåpningsreaksjon av 5 ved omsetning med metanol hvilket ga 6. (Hogeveen, H., et al., Tetrahedron Lett. 190:1 (1973)). Senere rapporterte Ashworth og Berchtold at stereokjemien for denne reaksjonen var cis som vist etter dannelsen av et Diels-Alder-addukt med 9 (reaksjonsskjema 1) (Ashworth, R. W., et al, Tetrahedron Lett. 339
(1977)). Denne stereokjemien er i overensstemmelse med observasjonen av exo-angrep av nukelofiler med andre oksabicycliske utgangsmaterialer (Lautens, M., Synlett 179
(1993)). Hogeveen og Middelkoop rapporterte også at reaksjonen var regioselektiv når kun én av brohodeposisjonene var substituert, dvs. 11 ga kun regioisomer 12.
Reaksjonsskjema 1
Da 13 (Stiles, M., et al., J. Am. Chem. Soc. 82:3802 (1960)) ble utsatt for Hogeveen- og Middelkoop-betingelsene ble ingen reaksjon observert. Ved endring av oppløsnings-middelsystemet til en 1:1 blanding av trifluoretanol (TFE) metanol og ved å øke temperaturen til 60°C ble imidlertid det ønskede produkt 14 isolert i et utbytte på 70%. Det var bemerkelsesverdig at stereokjemien til 14 var trans om påvist ved sammen-ligning med autentiske prøver av begge stereoisomerene av dunetoksytetrahydro-naftalen 15 (eq. 2) (Cis-isomeren av 15 ble fremstilt ved omsetning av 1,2-dihydro-naftalen med OSO4 fulgt av metylering med dimetylsulfat (DMS). Trans-isomeren ble fremstilt ved epoksidasjon av 1,2-dihydronaftalen fulgt av ringåpning med hydroksyd og dimetylering med DMS).
Gitt denne reaksjonens evne til å opprettholde to stereosentre med fullstendig regio- og stereokontroll, ble muligheten for å gjøre den assymetrisk undersøkt. En alvorlig ulempe med den eksisterende katalysatoren [Rh(CO)2)Cl]2 var imidlertid at tilsetning av fosfinligander fullstendig inhiberte reaksjonen. Ved endring til en rodiumkilde som var i besittelse av den mer labile COD-liganden, [Rh(CO)2)Cl]2, var det mulig å undersøke den katalytiske evnen til flere kirale fosfinligander. Ikke alle rodiumligandkombina-sjoner virket like godt. DPPE og BINAP ga ikke det ønskede produktet, og fosfitter resulterte i dårlige utbytter. DPPF var meget effektiv, men ga 14 i et utbytte på 88%. En fordel med DPPF er at en rekke kirale analoger har blitt fremstilt og kunne studeres for å bestemme enantioselektivitet. JOSIPHOS-ligander (Togni, A., et al., J. Am, Che. Soc. 116:4062 (1994)) var blant de undersøkte kirale ligander som ga de mest lovende resultatene. PPF-P^ 16 ga for eksempel 14 i et utbytte på 84% og 86% ee ved 60°C. Nevnte ee kunne betydelig forbedres til 97% da reaksjonstemperaturen ble øket med 20°C.
Disse reaksjonene ble typisk utført som en 1:1 blanding av MeOH:TFE under en nitrogenatmosfære hvilket ga 13 ledsaget av små mengder naftol. I ren trifluoretanol under en nitrogenatmosfære er naftol hovedproduktet med mindre enn 5% omdannelse til det trifuloretanol-ringåpnede produktet. Dette er bemerkelsesverdig nok ikke tilfelle når reaksjonen utføres under en karbonmonoksydatmosfære. I nærvær av CO gir reaksjonen med rent TFE det TFE-ringåpnede produktet 17 i et utbytte på 70% etter 3 timer. En fargeendring i oppløsningen fra gult til rødt ble observert, hvilket antyder at CO samvirket med rodiummetallet. Da reaksjonen ble utført under asymmetriske betingelser ved bruk av PPF-PlBu2, ble 17 oppnådd i 70% og 98% ee hvilket indikerer at liganden forblir bundet til metallet selv om CO-binding har forekommet (tabell 1).
Reaksjoner foretatt i alkoholer andre enn TFE forløp ved en mye langsommere hastig-het. Da oppløsningsmiddelet ble endret til THF virket reaksjonen like godt med et bredt område av alkoholer under racemiske og enantioselektive betingelser, og kun fem ekvivalenter av alkoholen var nødvendig. THF ga også adgang til bruk av meget lave katalysatorladninger, typiske i området 0,125 mol% av [Rh(CO)2)Cl]2 og 0,25 mol% av 16. Mens TFE bare ville addere til oppnåelse av 17 da reaksjonen ble utført under en CO-atmosfære i ren TFE, så var dette ikke tilfelle i THF. Da THF ble benyttet som oppløsningsmiddel adderte TFE på effektiv måte under en inert nitrogenatmosfære til oppnåelse av 17 i et utbytte på 70% og 98% ee. Selv meget svakt nukleofil heksafluor-isopropanol (HFI) adderte under disse reaksjonsbetingelse til oppnåelse av 23 i 90% utbytte og 93% ee (tabell 2).
For å undersøke effektene av substituenter på den aromatiske ringen i 13 ble difluor (24)-, metylendioksy (25)- og dimetyldibrom (26)-substrater fremstilt (Hart, H., Tetrahedron 43:5203 (1987)) og disse ble omsatt under standardbetingelsene. Alle ga de tilsvarende ringåpnede produktene i gode utbytter og utmerkede ee'er (diagram 1) hvilket indikerer at denne reaksjonen ikke er følsom overfor fjern substitusjon eller elektroniske effekter på den aromatiske ringen.
Diagram 1
Eksempel 2: Dannelse av l,4-epoksy-l,4-dihydronaftan!en (13)
Til furan (100 ml, 1,37 ml) i DME (100 ml) ved 50°C i en flammetørket trehalset kolbe med en tilbakeløpskjøler og to ytterligere festede trakter ble det samtidig i løpet av to timer tilsatt en oppløsing av antranilsyre (27,5 g, 200 mmol) i DME (100 ml) og en separat oppløsning av isoamylnitritt (40 ml, 298 mmol) i DME (50 ml). Ved fullføring av tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved 50°C i 30 min inntil ytterligere gass ikke ble utviklet. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og porsjonert mellom Et20 og mettet K2CO3 og det vandige laget ble ekstrahert tre ganger med Et20. Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgSCu og konsentrert. Kolbe til kolbe destillasjon ga 13 (18,5 g, 64%) som et hvitt fast stoff. Spektraldata tilsvarer godt litteraturdata 11.
Eksempel 3: Forbindelse dannet ved reaksjoner som involverer alkoholer
(lS,2S)-2-metoksy-l,2-dihydronaftalen-l-ol (14).Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (0,5 mg, 0,0009 mmol), (R)-(S)-PPF-P<l>Bu2 (1,0 mg, 0,0018 mmol) og 13 (27 mg, 0,187 mmol) fulgt av tilsetning av THF (0,5 ml) og metanol (0,5 ml). Blandingen ble oppvarmet i 15 timer og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renset ved flashkromatografi (20% etylacetat i hexaner) og dette ga 14, et hvitt krystallinsk fast stoff (31,7 mg, 96%). ee-verdien ble bestemt til å være 97% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD-kolonne, A.=486 nm. Retensjonstider i 4% isopropanol i heksaner var 10,1 min (major) og 11,1 min. Rt=0,29 på silicagel (10% etylacetat:heksaner); smp 86-87° (Et20); [a
]<25>d=-208c (c=10,l, CHCU); Rf=0,39 på silicagel (20% etylacetat:heksaner). IR (KBr, cm-<1>) 3277 (br), 2971 (m),1466(m), 1285(m), 1114(s), 1048(m), 979(m), 775(s);
■hNMR (400MHz, acetaon-d) 8 7,60-7,62 (1H, m),7,30-7,21 (1H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J=9,9,1,8 Hz), 6,04 (1H, dd, J=9,9,2,2 Hz), 4,85 (1H, dd, J=9,9,6,2 Hz), 3,50 (3H, s), 2,89 (1H, d, J=12,8 Hz); <13>C NMR (400 MHz, aceton-d) 8 138,5, 133,2,129,1,128,4,128,3, 26,8,126,3, 83,1, 73,0, 57,1. HRMS beregnet forDuHi202 (M<+>): 176,0837. Funnet: 176,0835.
(lS,2S)-2-(etoksy)-lr2-dihydro-naftalen-l-ol (16): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (2,1 mg, 0,043 mmol), (SJ-^-PPF-P^ (3,8 mg, 0,087 mmol) og 13 (500 mg, 3,47 mmol) fulgt av tilsetting av etanol (4 ml) og THF (4 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i fem timer og oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renset ved flashkromatografi (20% etylacetat i heksaner) og dette ga 16 som et hvitt krystallinsk fast stoff (533 mg, 84%). ee ble bestemt itl å være 97% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD-kolonne, X,=254 nm. Rentensjonstider i 1,5% isopropanol i heksaner var 13,6 min og 14,2 min (major). Rt=0,26 på silicagel (20% etylacetat:heksaner); smp. 33° (Et20); [a]<25>D=185,9° (c=9,6, CHCI3); IR (KBr, cm-<1>) 3601 (br), 3040 (m), 3977 (s), 1454 (s), 1396 (m), 1185 (s), 1104 (s); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,59-7,57 (1H, m), 7,27-7,20 (2H, m), 7,07-7,05 (1H, m), 6,43 (1H, dd, J=9,9,2,2 Hz),6,01 (1H, dd, J=9,9m 2,2 Hz), 4,90 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,18 (1H, ddd, J=10,6,2,2,2,2 Hz), 3,79 (1H, AB, dq, J=9,4, 6,9 Hz), 3,58 (1H, AB, dq, J=9,4, 6,9 Hz), 2,65 (1H, s), 1,27 (3H, t, J=6,9 Hz),; <13>C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 135,9,131,9,128,0,127,8, 127,8,126,1,124,9, 80,7, 72,5,64,6,15,5. HRMS beregnet for Ci2Hi402 (M<+>): 190,0994. Funnet: 190,0993.
(lS,2S)-2-(isopropoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol (18): Til en flammetørket rundtbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (3,5 mg, 0,007) mmol, (S)-(R)-PPF-P'Bu2 (7,5 mg, 0,014 mmol) og 13 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetting av THF (1,5 ml) og isopropanol (1,5 ml). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i to timer og oppløs-
ningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Den resulterende oljen ble renset ved flashkromatografi (10% etylacetat i heksaner) hvilket ga 18 som en fargeløs olje (133,7 mg, 94%). ee ble bestemt til å være 92% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X=4S6 nm. Retensjonstider i 1,5% isopropanol i heksaner var 9,7 min (major) og 10,7 min. RH),42 på silicagel (10% etylacetat:heksaner); [a]<25>D=+154,0°
(c=12,6, CHC13); IR (KBr, cm-<1>) 3435 (bf, 3038 (w), 2952 (s), 1454 (m), 1249 (s), 1087 (s); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,61-7,58 (1H, m), 7,27-7,19 (2H, m), 7,06-7,04 (1H, m) 6,40 (1H, dd, JJ=9,9,2,0 Hz), 5,95 (1H, dd, J=9,9,2,2 Hz), 4,87 (1H, d, J=10,8 Hz), 4,24 (1H, ddd, J=10,8, 2,2,2,2 Hz), 3,85 (1H, h, J=6,2 Hz), 2,98 (1H, s), 1,25 (6H, dd, J=8,8,6,2 Hz); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 136,2,132,3,129,6,128,0,127,9, 127,8,126,3,125,0, 78,9, 73,0, 71,1, 23,5,22,4. HRMS beregnet for Ci3Hi602 (M<+>): 204,1150. Funnet: 204,1150.
(lS,2S)-3-(l-propenyloksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol (19): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (9,2 mg, 0,018 mmol), (S)-(R)-PPF-P<l>BU2 (15 mg, 0,028 mmol) og 13 (1,06 g, 7,35 mmol) fulgt av tilsetting av THF (1,5 ml) og allylalkohol (2 ml, 29,4 mmol). Blandingen ble oppvarmet itl 80°C i to timer og THF-materialet ble fjernet i vakuum. Den resulterende oljen ble renset ved flashkromatografi (10% etylacetat i heksaner) og dette ga 19 som en fargeløs olje (898 mg, 60%) som størknet ved henstand, ee ble bestemt til å være >99% ved bruk av HPLC-analyse og en CHIRALCEL OD kolonne, X,=486 nm. Retensjonstider i 1,5 isopropanol i heksaner var 15,2 min og 16,3 min (major). Rf=0,17 på silicagel (10% etylacetat:-heksaner); smø. 25-26° (Et20); [a]<25>D=+195,l° (c=l 1,5, CHC13); IR (KBr, cm"1) 3435 (bf), 3037(m), 2857(s), 1454(s), 1165(s), 1083(s); <[>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,61-7,58 (1H, m), 7,27-7,20 (2H, m), 7,08-7,05 (1H, m), 6,44 (1H, dd, J=9,9, 2,0 Hz), 6,00 (1H, dd, J=9,9,2,4 Hz), 6,00-5,92 (1H, m), 5,32 (1H, ddd, J=17,2, 3,3,1,6 Hz), 5,21 (1H, ddd, J=10,4,2,9,1,3 Hz), 4,94 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,27 (1H, ddd, J=10,3, 2,2,2,2 Hz), 4,23 (1H, dddd, J=12,8, 5,5, 1,5, 1,5 Hz), 4,12 (1H, dddd, J=12,8, 5,9, 1,5, 1,5 Hz), 3,09 (1H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 135,8,134,5,131,8,128,1,127,7,127,6, 127,4,126,1,125,0,117,5, 80,1, 76,6, 72,4, 70,2. HMS beregnet for Ci4Hi402 (M<+>): 202,0994. Funnet: 202,0994. (lS,2S)-2-(trimetylsilyl-etoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol (20): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,0087 mmol), (S)-(R)-PPF-P'Bu2 (9,4 mg, 0,0174 mmol) og 13 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetting av THF (1,25 ml) og trimetylsilyletanol (1,25 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i to timer og THF ble fjernet i vakuum. Den resulterende oljen ble renset ved flashkromatografi (10% etylacetat i heksaner) og dette ga 20 som en fargeløs olje (84,7 mg, 53%). ee ble bestemt til å være 95% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X,=486 nm. Retensjonstider i 0,5% isopropanol i heksaner var 17,9 min og 18,5 min (major). Rof=0,25 på silicagel (10% etylacetatheksaner); [a]25o=+l 19,2° (c=13,0, CHC13); IR (KBr, cm"<1>) 3447 (Bf), 3037 (m), 2972 (s) 1454 (m), 1381 (m), 1118 (s), 1078 (s); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,59-7,57 (1H, m), 7,28-7,21 (2H, m), 7,08-7,06 (1H, m), 6,43 (1H, dd, J=9,9,2,0 Hz), 6,03 (1H, dd, J=9,9, 2,2 Hz), 4,89 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,18 (1H, ddd, J=10,6, 2,2,2,2 Hz), 3,85-3,78 (1H, m), 3,63-3,56 (2H, m), 2,79 (1H, s), 1,05-0,97 (2H, m), 0,36 (9H, m); <13>C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 135,9,132,0,127,9,127,9,127,8,127,6,126,1,124,9,80,4,72,6,66,5, 18,6,-1,4. HRMS beregnet for C15H2202Si(M<+>): 262,1389. Funnet: 262,1388.
(lS,2S)-2-benzyloksy-l,2-dihydro-naftalen-l-ol (21): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (9,0 mg, 0,018 mmol), (S),(R)-PPF-Pt<->Bu2 (19,0 mg, 0,035 mmol), og 13 (1,00 g, 6,94 mmol) fulgt av tilsetting av THF (1,8 ml) og benzylalkohol (3,6 ml, 34,7 mmol) og oppvarming til 80°C i 24 timer. THF ble deretter fjernet i vakuum og den resulterende oljen ble renset ved flashkromatografl (10% etylacetat i heksaner) og dette ga 21 som et krystallinsk fast stoff (1,22 g, 70%). ee ble bestemt til å være >98% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X =486 mn. Retensjonstider i 1,5% isopropanol i heksaner var 29,0 min og 32,5 min (major). Rf?0,34 på silicagel (20% etylacetat:heksaner); smp. 52-54° (EtøO); [a
]2V+167,3° (c=10,0, CHCU); IR (KBr, cm-<1>) 3305 (br), 3020 (s), 2876 (w), 1496 (m), 1352 (m), 1281 (m), 1169 (m), 1050 (s), 777 (s); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,58-7,56 (1H, m), 7,41-7,22 (7H, m), 7,22-7„07 (1H, m), 6,46 (1H, dd, J=9,9, 2,1 Hz), 6,05 (1H, dd, J=9,9,2,1 Hz), 4,98 (1H, d, J=10,4 Hz), 4,78 (1H, d, J=ll,7 Hz), 4,63 (1H, d, J=l 1,7 Hz), 4,33 (1H, ddd, J=10,4,2,2,2,2 Hz), 2,61 (1H, s); 13C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 138,0,135,9, 131,9,128,5,128,3,128,1,127,9,127,9,127,8,127,4,126,2, 125,1, 80,4, 72,6, 71,3. HRMS beregnet for Ci7H1602 (M<+>): 252,1150. Funnet: 252,1148.
(lS,2S)-2-(4-metoksybenzyloksy-l,2-dihydro-naftaIen-l-ol (22): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (6,0 mg, 0,012 mmol), (S), (R)-PPF-P<l>Bu2 (13,0 mg, 0,024 mmol), og 13 (693^mg, 4,81 mmol) fulgt av tilsetting av THF (1,5 ml) og anisylalkohol (3,0 ml, 24,1 mmol) og oppvarming til 80°C i 24 timer. THF ble deretter fjernet i vakuum og den resulterende oljen ble renset ved flashkromatografi (20% etylacetat i heksaner) hvilket ga 22 som et krystallinsk fast stoff (1,18 g, 87%). ee ble bestemt til å være 97% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, Å,=486 nm. Retensjonstider i 1,5% isopropanol i heksaner var 37,1 min og 42,1 min (major). Rof?0,53 på silicagel (30% etylacetatheksaner); smp. 63-64° (Et20); [a]<25>D=+138,5° (c=10,5, CHCI3); IR (KBr, cm<1>) 3435 (br), 3035 (m), 2836 (s), 1612 (s), 1513 (s), 1454 (m), 1249 (s), 1082 (s); <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 87,59-7,57 (1H, m), 7,32 (2H, ddd, J=8,7,2,8,1,9 Hz), 7,28-7,22 (1H, m), 6,90 (2H, ddd, J=8,7,2,8, 1,9 Hz), 6,46 (1H, dd, J=9,9,2,1 Hz), 6,04 (1H, dd, J=9,9,2,4 Hz), 4,96 (1H, d, J=10,l Hz), 4,64 (1H, dd, J=57,l, 11,4 Hz), 4,32 (1H, ddd, J=10,2, 2,2,2,2 Hz), 3,80 (1H, s), 2,96 (1H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 159,2,135,9,131,9,129,9,129,5, 128,1,127,8, 127,6,127,5,126,1,125,0,113,8, 80,0, 72,5, 70,9, 55,1. HRMS beregnet for Ci7H,602 (M<*>): 252,1150. Funnet: 252,1148. (lS^S)-2-(2,2v2-trifluor-etoksy)-l,2-dihydronaftalen-l-oI (17): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (2,1 mg, 0,043 mmol), (S)-(R)-PPF-P<4>Bu2 (3,8 mg, 0,087) og 13 (500 mg, 3,47) fulgt av tilsetting av trifluoretanol (4 ml) og THF (4 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i tre timer og oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renset ved flashkromatografi (10% etylacetat i heksaner) og dette ga 17 som et hvitt krystallinsk fast stoff (594 mg, 70%). ee ble beregnet til å være 98% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X.=254 nm. Retensjonstider i 4% isopropanol i heksaner var 11,3 min (major) og 13,3 min. Rf=0,41 på silicagel (20% etylacetatrheksaner); smp. 79-80° (Et20); [a]25D=145,4° (c=12,6, CHC13); IR (KBr, cm-<1>) 3354 (bf), 3036 (w), 2939 (w), 1275 (s), 1169 (s), 1050 (m), 977 (m); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,57-7,55 (1H, m), 7,30-7,23 (2H, m), 7,10-7,08 (1H, m), 6,48 (1H, dd, J=9,9,2,0 Hz), 5,94 (1H, dd, J=9,9,2,4 Hz), 4,96 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,38 (1H, ddd, J=9,9,2,4,2,2 Hz), 4,03 (2H, q, J<H->F = 8,6 Hz), 2,55 (1H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13= 8 135,5,131,7, 129,2, 128,3, 128,1,126,6,125,9,125,2, 122,4, 83,0, 72,8, 67,0 (q, J<c>-<F>= 34,4 (Hz). HRMS beregnet forCi2Hu02F3 (M<+>): 244,0711. Funnet: 244,0720.
(lS^S)-2-(2,2,2-trinuor-l-trilfuormeryI-etoksy)-lr2-dihydronaftalen-l-ol(23): Til
en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,003 mmol), (S)-(R)-PPF-P<t>Bu2 (3,8 mg, 0,007 mmol) og 13 (55 mg, 0,382 mmol) fulgt av tilsetting av THF (2,0 ml) og heksafluoirsopropanol (240 mg, 1,74 mmol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i to timer og oppløsningsmiddelet ble fjenet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renset ved flashkromatografi (10% etylacetat i heksaner) og dette ga 23 som et hvitt fast stoff (107,1 mg, 90%). ee ble bestemt til å være 93% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRACEL OD kolonne, Å.=486 nm. Retensjonstider i 1,5% isopropanol i heksaner var 11,3 min og 17,6 min (major); Rf=0,28 på silicagel (10% etylacetat:heksaner); smp. 88,5-90° (Et20); [a]25D=+101,8° (c=10,9, CHC13); IR (KBr, cm-<1>) 3191 (bf), 2937 (m), 1379 (s), 1280 (s), 1247 (s), 1194 (s), 1100 (s), 954 (s), 753 (m); lK NMR (400 MHz, CDC13= 8 7,55-7,53 (1H, m), 7,31-7,16 (2H, m), 7,11-7,09 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J=9,9, 2,1 Hz), 5,92 (1H, dd, J=9,9, 2,4 Hz), 5,07 (1H,
dd, J=9,7, 5,0 Hz), 4,63 (1H, ddd, J=9,9,1,5,1,5 Hz), 4,58 (1H, h, JH'F=6,1 Hz), 2,50 (1H, d, J=4,2 Hz); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 135,2,131,5, 129,m7, 128,5,128,3, 126,7,125,2,122,9,120,1, 85,4, 75,4 (h, J<C>_<F>= 32,2 Hz), 73,5. HRMS beregnet for Ci3H10O2F6 (M<+>): 312,0585. Funnet: 312.0574. 6,7-difluor-l,4-epoksy-l,4-dihydronaftalen (24). Til 3;4-difluor-l,2-dibrom-benzen (0,75 g, 2,78 mmol) og foran (lml, 14,7 mmol) i Et20 (15 ml) ved -78°C ble det dråpevis tilsatt BuLi (1,1 ml, 2,5M i heksaner, 2,75 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i to timer ved -78°C og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonen stoppet med dråpevis tilsetting av vann og ble deretter helt i vann. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ekstrahert tre ganger med Et20. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgSCU, konsentrert og kromatografert (25% etylacetat:heksaner) på silicagel og dette ga 24 (250 mg, 70%) som en fargeløs olje. Rf=0,21 på silicagel (20% etylacetat:heksaner); kp. 40°C @ 0,5 mmHg]; IR (ren, cm-<1>), 3017 (M), 1624 (s), 1465 (s), 1365 (s), 1253 (s), 1190 (m), 1040 (s), 857 (s). <*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,06 (2H, dd, JH F=7,7, 7,7 Hz), 7,01 (2H, s), 5,67 (2H, s); <l3>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 147,2 (33, J°<F>=247,9, 14,5 Hz), 145,1 (ddd, J°-<F>= 4,3,4,3 Hz), 143,1,110,8 (m), 82,1. HRMS beregnet for Ci0H6O(M<+>): 180,0387. Funnet: 180,0394.
5,8-epoksy-5,8-dihydronafto[2^3-d][13]dioksol (25). Til 3,4-dibrombenzo-l,3-dioksalan (1,54 g, 5,50 mmol) og furan (4 g, 58,8 mmol) i PhMe (55 ml) ved -78°C ble det dråpevis tilsatt BuLi (2,2 ml, 2,5M i heksaner, 5,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i to timer ved -78°C og fikk dermed oppvarmes til romtemperatur. Etter 3 timer, ble MeOH (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble helt i vann. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ekstrahert tre ganger med Et20. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgSC*4 og konsentrert.
Ornkrystallisering fra heksaner ga 25 (560 mg, 54%) som hvite krystaller. Rf=0,47 på silicagel (30% etylacetat:heksaner); smp. 111-112° (Et20); IR (KBr, cm<-1>) 2895,1455, 1292,1138,1038,1014, 848; <!>H NMR (400 MHz, CDC13= 8 7,02 (2H, dd, J=0,9, 0,9 Hz), 6,82 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=l,5 Hz), 5,87 (1H, d, J=l,5 Hz), 5,62 (2H, s); l3C NMR (400 Mhz, CDC13) 8 144,3,143,3,103,9,101,1, 82,4. HRMS beregnet for CnHg02(M<->): 188,0473. Funnet: 188,0463. 5,6-dibrom-4,7-dimetyl-l,4-epoksy-l,4-dihydronaftalen (26): Til tetrabrom-para-zylen (2,1 g, 5,0 mmol) og furan (4 g, 58,8 mmol) i PhMe (55 ml) ved -78°C ble det dråpevis tilsatt BuLi (2,2 ml, 2,5M iheksaner, 5,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i to timer ved -78°C og fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 3 timer ble MeOH (2 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble helt i vann. Det organiske lage ble separert og det vandige laget ekstrahert tre ganger med Et20. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgSC«4 og konsentrert. Flashkromatografi på silicagel ga 26 (185 mg, 50%) som et hvitt fast stoff. Spektral-dataene korrelerer godt med literaturverdiene.<22>
(lS,2S)-6,7-difluor-2-metoksy-l,2-dihydro-naftalen-l-ol (27): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol), (S)-(R)-PPF-P'Bu2 (5,4 mg, 0,010 mmol) og 24 (72 mg, 0,040) fulgt av tilsetting av THF (1,0 ml) og metanol (1,0 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Oppløsnings-midlene ble deretter fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renest ved flashkromatografi (20% etylacetat i heksaner) og dette ga 27 som et hvitt krystallinsk fast stoff (74,9 mg, 88%). ee ble beregnet til å være 96,4% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X=4S6 nm. Retensjonstiden i 4% isopropoanol i heksaner var 8,9 min og 10,1 min (major). Rf=0,27 på silicagel (30% etylacetat:-heksaner); smp. 129-131° (Et20); [a]25D=+134,4° (c=9,3, CHC13); IR (KBr, cm"<1>) 3269
(bf), 2937 (w), 1597 (m), 1503 (s), 1306 (s), 1103 (s), 893 (s); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,40 (1H, ddd, J<H>'<F>= 10,8, 7,8 Hz, J<H-H>=0,6 Hz), 6,85 (1H, dd, JH F=10,9, 7,8 Hz), 6,31 (1H, dd, J=10,0,2,0 Hz), 6,05 (1H, dd, J=10,0,2,0 Hz), 4,79 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,05 (1H, ddd, J=l 1,0, 2,0, 2,0 Hz), 3,49 (3H, s), 2,94 (1H, d, J=2,2 Hz); <13>C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 151,0 (d, jH F=12,5 Hz), 148,5 (dd, J<H>_<F>=12,5,2,9 Hz), 133,2 (dd, JH_<F>=5,2, 3,6 Hz), 128,9 (dd, J<H-F>=6,6,4,4 Hz), 128,0 (d, JH"F=2,2 Hz), 126,5 dd, J<H>" <F>=2,2,1,5 Hz), 115,1 (d, J<H-F>=18,3 Hz),114,8 (d, J<H>'<F>= 19,8 Hz), 82,3, 72,0, 57,0. HRMS beregnet for CnHio02F2 (M<*>): 212,0649. Funnet: 212,0658.
(lS,2S)-6-metoksy-5,6-dihydro-nafto[23][13]dioksol-5-ol (28): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mmol), (S)-(R)-PPF-P'Bu2 (3,8 mg, 0,0069 mmol) og 25 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetting av THF (1,0 ml) og metanol (1,0 ml) og oppvarming til tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsnings-midlene ble deretter fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renset ved flashkromatografi (30% etylacetat i heksaner) og dette ga 28 som et hvitt krystallinsk fast stoff (127,5 mg, 90%). ee ble bestemt til å være 95% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, A.=486 nm. Retensjonstider i 4% isopropanol i heksaner var 19,2 min (major) og 22,6 min. Rf=0,24 på silica (30% etylacetat:heksaner); smp. 117-119° (Et20); [a]<25>D=+298,7° (c=l 1,1, CHCL3=; IR (KBr, cm'<1>) 3248 (br), 2926 (s), 1600 (m), 1483 (s), 1260 (s), 1113 (s), 941 (s), 876 (s); <*>H NMR (400 MHz, aceton-d) 8 7,06 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,35 (1H, dd, J=10,0,2,0 Hz), 5,94 (2H, dd, J=9,8,1,0 Hz), 5,91 (1H, dd, J=10,+, 2,5 Hz), 4,72 (1H, dt, J=9,9 Hz),4,02 (1H, dt, J=10,3, 2,2 Hz), 3,48 (3H, s), 2,87 (1H, d, J=13,2 Hz); <13>C NMR (400 MHz, aceton-d) 8 147,8, 147,6, 133,0,128,1,127,2,127,2,107,5,107,5,101,9, 82,1, 73,0, 57,0. HRMS beregnet for Ci2Hi204 (M<*>): 220,0736. Funnet: 220,0684.
(lS,2S)-6,7-dibrora-2-metoksy-5,8-dimetyl-U-dihydro-naftalen-l-ol (29): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,5 mg, 0,0029 mmol), (R)-(S)-PPF-P<l>Bu2 (3,2 mg, 0,0059 mmol) og 26 (195 mg, 059 mmol) fulgt av tilsetting av trifluormetanol (1,0 ml) og metanol (1,0 ml). Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løp i 20 timer. Oppløsningsmidlene ble deretter fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renset ved flashkromatografi (50% etylacetat i hekxaner) hvilket ga 29 som et hvitt krystallinsk fast stoff (171,6 mg, 79%). ee ble bestemt til å være 97% ved bruk av HPLC-analyse på en CHRIRALCEL OD kolonne, Å.=486 nm. Rentensjonstider i 4% isopropanol i heksaner var 16,8 min (major) og 19,3 min. Rf=0,39 på silicagel (50% etylacetat:heksaner); smp. 114-116° (Et20); [a]<25>D=-197,1° (c=10,0, CHC13); IR (Kbr, cm'<1>) 3349 (s), 2901 (m), 1700 (w), 1532 (s), 1404 (m), 1258 (m), 1801 (s), 936 (s); <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 6,96-6,93 (!H, m), 6,23-6,19 (1H, m), 4,89 (1H, s), 3,96-3,90 (1H, m), 3,38-3,35 (3H, m), 2,61-2,57 (3H, m), 2,54 (3H, s), 1,82-1,54 (1H, m); <l3>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 137,3,134,4,133,2,129,7,129,5,129,0,128,1, 125,3, 75,3, 66,6, 56,6,21,0,20,6. HRMS beregnet for Ci3H,602Br2 (M<+>): 361,9518. Funnet: 361,9335.
Eksempel 4: Forbindelser dannet fra reaksjoner som involverer
karboksyla tnukleofiler
(lR<*>,2R<*>)-edikksyre l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl-ester (2): Til en flamme-tørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,008 mmol), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmol), 1 (50 mg, 1,39 mmol) og natriumacetat (142 mg, 1,74 mmol) fulgt av tilsetting av THF (2 ml) og trietylamin hydroklorid (239 mg, 1,74 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Dem resulterende blanding ble renset ved flashkromatografi (30% etylacetat i heksaner) Dg dette ga 2 som et krystallinsk fast stoff (41 mg, 63%). Rf==0,26 på silicagel (20% etylacetat:heksaner; smp. 67-68° (Et20); IR (KBr, cm"<1>) <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,54-7,53 (1H, m), 7,29-7,24 (2H, m), 7,10-7,08 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J=3,9,1,3 Hz), 5,85 (1H, dd, J=9,9,3,1 Hz), 5,59 (1H, ddd, J=9,0,2,8,1,9 Hz), 4,92 (1H, d, J=9,0 Hz),
2,64 (1H, s), 2,12 (3H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 5 171,3,135,2, 131,5,129,5, 128,3,126,7, 126,0,125,4, 75,3, 71,7,21,2. HRMS beregnet for Ci2Hi203 (M+): 204,0786. Funnet: 204,0791. (IR<*>, 2R<*>)-propionsyre l-hydroksy-l,2-dihydro-naftaIen-2-yl etster (e): ): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,0087 mmol), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmol) og 1 (50 mg, 0,347 mmol) fulgt av tilsetting va THF (2,5 ml), trietylamin (242 ul, 1,735 mmol) pg propionsyre (130 ul, 1,735 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og opplsingsmidlene ble fjernet i vakuum. Den resulterende blanding ble renset ved flashkromatografi (20% etylacetat i heksaner) og dette 3 som et hvitt krystallinsk fast stoff (50 mg, 66%). Rf-0,24 på silicagel (20% etylacetat:heksaner); smp. 55-56° (Et20); IR (KBr, cm'<1>) 3491 (br), 3048 (w), 2984 (w), 2984 (w), 1739 (s), 1454 (m), 1363 (s), 1182 (s), 1083 (m). <[>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,55-752 (1H, m), 7,29-7,24 (2H, m), 7,11-7,08 (1H, m), 6,50 (1H, dd, J=10,0,2,0 Hz), 5,85 (1H, dd, J=12,8,2,8 Hx), 5,61 (1H, ddd, J=9,2,2,8,2,0 Hz), 4,93 (1H, d, J=9,2 Hz), 2,40 (2H, qd, J=7,6,1,2 Hz), 1,16 (3H, t, J=7,6 Hz); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 174,8, 135,3, 131,5,129,4, 128,3, 128,3,126,7,125,9, 75,2, 71,9,27,7, 9,0. HRMS beregnet for Ci3Hi403(M<+>): 218,0943. Funnet 218,0938.
(lR^R)-benzosyre l-jydroksy-l^-dihydronaftalen-2-yl-ester (4): Til en flamme-tørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,0087 mmol), (R)-(S)-BPPFA (9,6 mg, 0,017 mmol) og 1 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetting av THF (4 ml), trietylamin (483 ul, 3,47 mmol) og benzosyre (424 mg, 3,47 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum.
Den resulterende ble renset ved flashkromatografi (20% etylacetat i heksaner) og dette ga 4 som et hvitt krystallinsk fast stoff (129 mg, 70%). ee ble bestemt til å være 76% ved HPLC-analyse på en CHIRACEL OD kolonne, 10% isopropanol i heksaner, X.=254 nm. Retensjonstider var 10,0 min (major) og 12,9 min. Rf=0,3 på silicagel (10% etylacetat:heksaner); smp. 107-109° (Et20); [a]<25>D=-298,4° (c=ll,3, CHC13); IR (KBr, cm"<1>) 3619 (br), 3071 (w), 2977 (w), 1724 (s), 1451 (m), 1324 (m), 1265 (s), 1110 (s).
<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,10 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,64-7,59 (2H, m), 7,48-7,45 (2H, m), 7,34-7,23 (2H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=10,0 Hz), 5,97 (1H, dd, J=9,8,2,9 Hz), 5,86 (1H, ddd, J=9,8,2,0,2,0 Hz), 5,11 (1H, d, J=9,0 Hz), 2,84 (1H, s); <I3>CNMR(400MHz,CDCl3)8 166,9, 135,3,133,3,131,6,129,9,129,8,129,7,128,4, 128,4,128,4, 126,8, 126,1,125,5, 76,1,71,9. HRMS beregnet for Ci7Hi403 (M4): 266,0943. Funnet: 266,0938.
(IR<*>, 2R<*>)-maursyre l-hydroksy-l,2-dihydro-naftaIen-2-yl-ester (5): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,0087 mmol) ;DPPF (9,6 mg, 0,017 mmol), 1 (100 mg, 0,694 mmol), og ammoniumformiat (219 mg, 3,47 mmol), fulgt av tilsetting av THF (5 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Den resulterende blanding ble renset ved flashkromatografi (30% etylacetat i heksaner) og dette ga 5 av et hvitt krystallinsk fast stoff (84 mg, 64%). Rf=0,25 på silicagel (30% etylacetat:heksaner); smp. 133-135° (Et20); IR (KBr, cm<1>) 3146 (br), 2935 (w), 1720 (s), 1482 (w), 1186 (s), 1049 (m), 968 (m); <J>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,17 (1H, d, J=0,8 Hz), 7,52-7,50 (1H, m), 7,29-7,27 (2H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J=9,6,1,6 Hz), 5,88 (1H, dd, J=9,6,2,8 Hz), 5,71-5,68 (1H, m), 4,96 (1H, d, J=8,8 Hz), 2,8 (1H, s); 13C NMR (400 MHz, CDC13) 8 160,9,134,8,131,4,130,0,128,5,126,9,126,1,124,6,74,8, 71,4. HRMS beregnet for CiiHi0O3(M<4>): 190,0630. Funnet: 190,0625. (lR<*>,2R<*>)-metyl akrylsyre l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-ylester (6): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,0087 mmol), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmol) og 1 (50 mg, 0,347 mmol) fulgt av tilsetting av THF (2,5 ml) trietylamin (242 ul, 1,735 mmol) og metakrylsyre (147 ul, 1,735 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Den resulterende blanding ble renset ved flashkromatografi (30% etylacetat i heksaner) og dette ga 6 som et hvitt krystallinsk fast stoff (50 mg, 63%). Rf=0,34 på silicagel (20% etylacetat:heksaner); smp. 80-82° (Et20); IR (KBr, cm-<1>) 3450 (br), 3030 (w), 2928 (w), 1722 (s), 1637 (m), 1454 (m), 1289 (m), 1163 (s); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,56-7,55 (1H, m), 7,29-7,24 (2H, m), 7,10-7,09 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J=9,9, 1,9 Hz), 6,15 (1H, s), 5,87 (1H, dd, J=9,9, 3,0 Hz), 5,67 (1H, ddd, J=9,3,2,1, 2,1 Hz), 5,61 (1H, s), 5,01 (1H, dd, J=9,0, 5,7 Hz), 2,74 (1H, d, J=6,l Hz) 1,96 (3H, s); <l3>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 167,6,135,9,135,3,131,5,129,4, 128,3,128,2,126,6, 126,4, 125,8,125,5, 75,9, 71,9,18,3. HRMS beregnet for Ci4Hi202 (M^O): 212,0837. Funnet: 212,0831.
(IR<*>, 2R<*>)-malonsyre etylester (l-hydroksy-l^-dihydro-naftalen-2-yl) ester (7): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (8,6 mg, 0,017 mmol) DPPF (19,2 mg, 0,035 mmol), 1 (200 mg, 1,39 mmol), etyl malonat kaliumsalt (590 mg, 3,47 mmol) og trietylamin hydroklorid (478 mg, 3,47 mmol) fulgt av tilsetting av THF (8 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer og oppløsnings-midlene ble fjernet i vakuum. Den resulterende blanding ble renset ved flashkromatografi (30% etylacetat i heksaner) og dette ga 7 som en fargeløs olje (300mg, 79%). Rr0,29 på silicagel (30% etylacetat:heksaner); IR (KBr, cm"<1>) 3470 (br), 2983 (w), 1731 (s), 1453 (w), 1370 (m), 1150 (s), 1031 (m); <[>H NMR (400 MHs, CDC13) 8 7,56-7,54 (1H, m), 7,27-7,21 (2H, m), 7,08-7,06 (1H, m), 6,48 (1H, dd, J=9,9,2,1 Hz), 5,83 (1H, dd, J=9,7,2,8 Hz), 5,70 (1H, ddd, J=9,7,2,5, 2,2 Hz), 4,97 (1H, d, J=9,5 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,2 Hz),3,43 (2H, dd, J=23,6,15,9 Hz), 3,21 (1H, s), 1,25 (3H, t, J=7,l Hz); <13>C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 167,1, 135,0,131,5, 129,6, 128,3,128,1,126,6,
125,6,125,1, 77,0, 71,6, 61,9,41,6,14,0. HRMS beregnet for C15H14O4 (M^O): 258,0892. Funnet: 258,0899. (lR*2R*)-malonsyre (l-tert-butyldimerylsiloksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl) ester etylester (8): Til en tørket rundbundet kolbe ble 7 (270 mg, 0,98 mmol), imidazol (134, mg, 1,96 mmol), dimetylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol) oppløst i diklormetan (4 ml). Tert-butyldimetylsilyl kloridd (222 mg, 1,47 mmol) ble deretter tilsatt porsjonsvis og fikk reagere i 24 timer. Reaksjonen ble deretter stoppet med vann, og reaksjonsblandingen ekstrahert med diklormetan, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum. Flashkromatografi (10% etylacetat i heksaner) ga en fargeløs olje 8 (343 mg, 90%). Rp0,48 på silicagel (10% etylacetat:heksaner), IR (KBr, cm-<1>) 2983 (w), 1731 (s), 1453 (w), 1370 (m), 1150 (s), 1031 (m); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,41-7,39 (1H, m), 7,24-7,22 (2H, m), 7,07-7,05 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J=9,9,1,8 Hz), 5,83 (1H, dd, J=9,7, 2,7 Hz), 5,60 (1H, ddd, J=9,3,2,9,2,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J=9,3, 0,5 Hz), 4,22-4,15 (2H, m), 3,40 (2H, dd, J=19,6,16,0 Hz), 1,57 (1H, s), 1,25 (3H, t, J=7,l Hz), 0,92 (9H, s), 0,13 (3H, s), 0,09 (3H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 166,3,166,2,136,2,132,1, 129,4,128,0,127,9,126,5,125,9,125,7, 76,4, 71,6, 61,6,41,7,25,8,18,1,14,0, -4,3, - 4,5. HRMS beregnet for Ci7H2iOsSi(M<+->C4H9): 333,1158. Funnet: 133,1149.
(lS<*>^S<*>)-(4-tert-butyIdimet<y>lsiloks<y>-l,4-dihydro-naftalen-2-yl) edikksyre
etylester (9): Til en tørket rundbundet kolbe, ble 8 (100 mg, 0,256 mmol) oppløst i THF (4 ml). Kalium hydrid (11,3, mg, 0,28 mmol) ble deretter tilsatt porsjonsvis og fikk reagere i tem minutter ved romtemperatur. Trifenylfosfin (34,1 mg, 0,13 mmol)
ble deretter tilsatt fulgt av Pd(PP3>4 (14,8 mg, 0,013 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i to timer. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum og den resulterende oljen renset ved flashkromatografi (5% etylacetat i heksaner) hvilket ga 9 som en fargeløs olje (54 mg, 61%). Rf=0,27 på silicagel (5% etylacetatrheksaner); IR (KBr, cm-<1>) 3036 (w), 2956 (s), 1735 (s), 1472 (m), 1257 (s), 1077 (s); <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,54-7,52 (1H, m), 7,30-7,23 (3H, m), 6,09 (1H, ddd, J=2,4,4,6,10,2 Hz), 6,02 (1H, ddd, J=10,2,2,0, 0,5 Hz), 5,22-5,21 (1H, m), 4,15 (2H, q, J=7,2 Hz), 3,92-3,87 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J=15,7, 5,7 Hz), 2,39 (1H, dd, J=15,2,9,0 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz), 0,98 (9H, s), 0,21 (3H, s), 0,15 (3H, s); 13C NMR (400 MHz, CDCI3) 5 171,7,138,3,136,1,131,8,128,2,1272,2,127,0,126,9, 126,6, 65,3, 60,5,42,7, 36,5,25,9,18,2,14,2, -4,2, -4,5. HRMS beregnet for Ci8H2i05Si (M<+->C4H9): 289,1260. Funnet: 289,1257.
Eksempel 5: Forbindelser dannet i reaksjoner som involverer nitrogennukleofiler
(lRr2R)-2-(l-hydroksy-l^-dihydro-naftalen-2-yI)-isoindol-13-dion (2): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (5,4 mg, 0,011 mmol); (R)-(S)-BPPRA (12,2 mg, 0,022 mmol),ptalamid (510 mg, 3,47 mmol) og 1 (100 mg, 0,69 mmol). THF (4 ml) ble deretter tilsatt fulgt av oppvarming til 80°C i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert og vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renest ved flashkromatografi (30% etylacetat i heksaner) og dette ga 2 som et hvitt krystallinsk fast stoff (103,5 mg, 52%). ee ble bestemt til å være 74% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, Å,=486 nm. Rentensjonstider i 10% isopropanol i heksaner var 21,1 min (major) og 29,1 min. Rf=0,36 på silicagel (30% etylacetat:heksaner); smp. 175-176°
(dekomp.) [a]25D=-6,l° (c=12,9, CHCI3); IR (KBr, cm-<1>) 3536 (br), 3067 (w), 2921 (w), 1772 (m), 1693 (s), 1388 (s), 1084 (m), 955 (m), 719 (s); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,78-7,75 (2H, m), 7,68-7,64 (2H, m), 7,57-7,55 (1H, m), 7,26-7,22 (2H, m), 7,09-7,07 (1H, m), 6,51 (1H, dd, J=9,7,2,7 Hz), 5,84 (1H, ddd, J=9,7,2,7,2,2 Hz), 5,48 (1H, d, J=12,8 Hz), 5,12 (1H, ddd, J=12,8,2,5,2,4 Hz), 2,82 (1H, s); <13>C NMR (400 MHz,
CDC13) 8 168,6,137,3,134,2,132,6,132,1,128,7,128,2,128,1,126,9,126,5,124,4, 123,5,70,9,55,3. HRMS beregnet for Ci8HiiN02 (Nf-IfcO): 273,2939. Funnet: 273,0793. (lS,2S)-N-(l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl)-beiizen sulfonamid (3): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,0087 mmol), (2)-(4)-PPF-P<t>Bu2 (9,4 mg, 0,0173 mmol), bensensulfonamid (545 mg, 3,47 mmol) og 1 (100 mg, 0,69 mmol). THF (2 ml) ble deretter tilsatt fulgt av oppvarming til 80°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renset ved flashkromatografi (30% etylacetat i eksaner) og dette ga 3 som et hvitt krystallinsk fast stoff (223 mg, 96%). ee ble bestemt til å være 95% ved Mosher's esterdannelse og HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X,=486 nm. Retensjonstider i 10% isopronaol i heksaner var 26,6 min (major) og 39,4 min. Rf=0,22 på silicagel (30% etylacetatheksaner); smp. 128-130° (dekomp.); [a]<25>D=70° (c=8,3, CHC13); IR (KBr, cm-<1>) 3462 (br), 3200 (m), 2956 (w), 1447 (m), 1329 (m), 1329 (m), 1164 (s), 1093 (m). <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,91-7,90 (2H, m), 7,62-7,58 (1H, m), 7,54-7,50 (2H, m), 7,47-7,45 (1H, m), 7,27-7,23 (2H, m), 6,40 (1H, dd, J=9,7,1,7 Hz), 5,55 (1H, dd, J=9,7, 3,1 Hz), 5,26 (1H, s9,4,77 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,13-4,07 (1H, m), 2,91 (1H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 140,2,134,9,132,9,131,3,129,5,129,2,128,4,128,4, 127,1,126,4,126,0, 72,0,56,3. HRMS beregnet for Ci6Hi5N03s(M<+>): 301,0773. Funnet: 301,0769.
(lR<*>v2R<*>)-2-pyrrolidin-l-yI-l,2-dihydro-naftalen-l-ol (4): Til en flammetørket
rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,009 mmol), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmol), pyrrolidin (146 mg, 3,47 mmol), trietylamin hydroklorid (478 mg, 3,47 mmol) og 1 (125 mg, 0,865 mmol) fulgt av tilsetting av THF (3 ml) og oppvarming til
tilbakeløp i 8 timer. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum og den resulterende blanding renset ved flashkromatografi (10% metanol i aceton) og dette ga 4 som et hvitt krystallinsk fast stoff (119 mg, 80%). Rr0,14 på silicagel (10% metanol i aceton); smp. 97-98° (Et20); IR (KBr, cm<1>) 3496 (br), 3035 (m), 2967 (s), 1454 (m), 1193 (s), 1117 (m), 1048 (s). <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,56 (1H, d, J=7,l Hz), 7,29-7,21 (2H, m), 7,08-7,06 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J=9,9,2,4 Hz), 6,05 (1H, dd, J=9,9,2,4 Hz), 4,83 (1H, d, J=l 1,3 Hz), 3,66 (1H, ddd, J=l 1,3,2,4,2,4 Hz), 3,57 (1H, s), 2,81-2,79 (2H, m), 2,73-2,71 (1H, m), 1,84-1,80 (4H, m); <13>C NMR (400 MHz, CDC13= 8 136,9, 131,8, 129,6,127,7,127,3,126,1,125,4, 124,7, 69,8, 63,3,48,7,23,8. HRMS beregnet for Ci4Hi7NO(M+): 215,1310. Funnet: 215,1314.
(IR<*>, 2R*)-2-pipeirdin-l-yl-l,2-dihydro-naftalen-l-ol: Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,0087 mmol), DPPF (9,6 mg, 0,0173 mmol), piperidin hydroklorid (422 mg, 3,47 mmol), trietylamin (350 ul, 2,51 mmol) og 1 (100 mg, 0,69 mmol) fulgt av THF (3 ml) og oppvarming til 80°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum og renset ved flashkromatografi (50% etylacetat, 48% heksaner, 2% metanol) og dette ga 5 som et hvitt krystallinsk fast stoff (130 mg, 82%). Rf=0,24 på silicagel (50% etylacetat, 48% heksaner, 2% metanol); smp. 62-64° (Et20); ffi. (KBr, cm-<1>) 3482 (br), 3036 (w), 2937 (s), 2853 (m), 1453 (s), 1193 (s), 1109 (s), 1046 (s). <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,57 (1H, d, J=7,l Hz), 7,27-7,18 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J=6,9,0,9 Hz), 6,49 (1H, dd, J=9,9, 2,6 (Hz), 6,12 (1H, dd, J=9,9,2,4 Hz), 4,87 (1H, d, J=12,2 Hz), 3,58 (1H, s), 3,47 (1H, ddd, J=12,2,2,4,2,4 Hz), 2,79-2,73 (2H, m), 2,48 (2H, m), 1,67-1,57 (4H, m), 1,56-1,46 (2H, m); <13>CNMR (400 MHz, CDC13) 8 137,4,131,8,128,8,127,1,125,9, 125,2,124,4,68,2, 67,6, 50,4,26,5,24,6. HRMS beregnet for Ci5H18NO (M+-H): 228,1388. Funnet: 228,1318. (lR^R)-2-(3,4-dihydro-2H,kinolin-l-yl)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol: ): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,0087 mmol), (R)-(S)-BPPFA (9,6 mg, 0,0173 mmol), tetrahydroisokinolin (231 mg, 1,735 mmol), 1 (60 mg, 0,416 mmol) og THF (2,5 ml) fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum og den resulterende oljen renset ved flashkromatografi (5% etylacetat i heksaner) og dette ga 6 som en fargeløs olje (114,1 mg, 98%). ee ble bestemt til å være 65% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X.=254 nm. Rentensjonstider i 10% isopropanol i heksaner var 10,3 min (major) og 11,2 min. Rf=0,30 på silicagel (10% etylacetat:heksaner); [a ]<25>d=-30,0° (c=13,8, CHC13); IR (KBr, cm'<1>) 3588 (bf), 3037 (w), 2932 (w), 1601 (s), 1495 (m), 1190 (m). <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,54-7,52 (1H, m), 7,31-7,29 (2H, m), 7,17-7,14 (1H,), 7,10-7,09 (1H, m), 7,06-7,04 (1H, m), 6,94-6,93 (1H, m), 6,68-6,67 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J=9,4,2,2 Hz), 5,96 (1H, dd, J=9,9, 3,3 Hz), 5,13 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,78 (1H, ddd, J=8,8,2,5,2,5 Hz), 3,31-3,26 (1H, m), 3,14-3,08 (1H, m), 2,81-2,80 (2H, m), 2,30 (1H, s), 1,95-1,89 (2H, m); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 145,1,136,5,131,9,129,7,129,5,128,0,128,0,128,0,127,9,127,0,126,5,125,9, 124,0,116,8,112,2,69,5, 60,9,44,1,28,1,22,5. HRMS beregnet for C19H19NO (M+): 277,1467. Funnet: 277,1463.
(lR^R)-2-(metyl-fenyl-amino)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol (7): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (3,5 mg, 0,007 mmol), (R)-(S)-BPPFA (7,7 mg, 0,014 mmol), N-metylanilin (372 mg, 3,47 mmol), 1 (105 mg, 0,728 mmol) og THF (3 ml) fulgt av oppvarming til tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum og den resulterende oljen renset ved flashkromatografi (5% etylacetat i heksaner) og dette ga 7 som et hvitt krystallinsk fast stoff (176,3 mg, 96%). ee ble bestemt til å være 74% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X=254 nm. Retensjonstider i 10% isopropanol i heksaner var 11,1 min (major) og 13,3 min. Rf=0,41 på silicagel (20% etylacetat:heksaner); smp. 55-56° (Et20);
[a]<25>D=50,4° (c=l 1,8, CHCI3); IR (KBr, cm-<1>) 3594 (br), 3037 (m), 2884 (m), 1596 (s), 1503 (s), 1463 (m), 1186 (m), 935 (m). <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,57-7,55 (1H, m),7,31-7,26 (4H, m), 7,15-7,13 (1H, m), 6,99-6,97 (2H, m), 6,84-6,81 (1H, m), 6,61 (1H, dd, J=9,8,2,6 Hz), 5,94 (1H, dd, J=9,7,2,9 Hz), 5,11 (1H, d, J=9,8 Hz), 4,76 (1H,
ddd, J=9,7,2,6,2,6 Hz), 2,85 (3H, s), 2,50 (1H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 150,1,136,4,131,9,129,6, 129,2,128,0,127,8,127,7,126,4,125,5,118,0,114,5, 70,0, 63,3,33,3. HRMS beregnet for Ci7HnNO(M+): 251,1310. Funnet: 251,1307. (lR<*>v2R<*>)-2-benzylamino-l,2-dUiydro-naftalen-l-ol (8): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,009 mmol), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmol), benzylamin hydroklorid (279 mg, 1,74 mmol), trietylamin (242 ul, 1,74 mmol) og 1 (50 mg, 0,347 mmol) fulgt av tilsetting av THF (3 ml) og oppvarming til tilbakeløp i 3 dager. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og den resulterende blanding renset ved flashkromatografi (50% etylacetat i heksaner) og dette ga 8 som et hvitt krystallinsk fast stoff (26,9 mg, 31%). Rf=0,44 på silicagel (50% etylacetat, 48% heksaner, 2% metanol); smp. 115-117° (dekomp.) (Et20); IR (KBr, cm"<1>) 3528 (bf), 3030 (w), 2849 (w), 1455 (s), 1190 (m), 1112 (m), 1048 (m). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,47-7,45 (1H, m), 7,29-7,24 (4H, m), 7,24-7,17 (3H, m), 7,02-7,01 (1H, m), 6,41 (1H, dd, J09,7,2,0 Hz), 6,00 (1H, dd, J=9,7,2,5 Hz), 4,64 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,94 (1H, AB, J=13,0 Hz), 3,75 (1H, AB, J=13,0 Hz), 3,42 (1H, ddd, J=l 1,0,2,4,2,4 Hz), 2,44 (1H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 139,8,136,6,132,1,128,8,128,5,128,2, 127,9,127,8,127,6,127,2,126,1,124,9, 72,1, 59,7, 50,7. HRMS beregnet til CnHnNO^^l.BlO. Funnet: 251,1316.
(lR<*>v2R<*>)-2-(4-metoksy-benzylamino)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol (9): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,009 mmol), DPPF (9,6 mg, 0,017 mmol), p-metoksybenzylamin (238 mg, 1,74 mmol), trietylamin hydroklorid (239 mg, 1,74 mmol) og 1 (50 mg, 0,728 mmol) fulgt av tilsetting av THF (3 ml) og oppvarming til tilbakeløp i 3 dager. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet i
vakuum og den resulterende blanding renset ved flashkromatografi (50% etylacetat i heksaner) og dette ga 9 som et hvitt krystallinsk fast stoff (43 mg, 44%). Rf=0,27 på silicagel (50% etylacetat, 48% heksaner, 2% metanol); smp. 96-98° (dekomp.) (Et20); IR (KBr, cm"<1>) 3528 (br), 3033 (w), 2835 (m), 1612 (m), 1512 (s), 1455 (m),1248 (s), 1040 (m). lU NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,52-7,50 (1H, m), 7,26-7,22 (4H, m), 7,08-7,06 (1H, m), 6,85 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,47 (1H, dd, J=9,7,2,0 Hz), 6,05 (1H, dd, J=9,9, 2,6 Hz), 4,68 (1H, d, J=l 1,0 Hz), 3,95 (1H, d, J=12,9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,75 (1H, d, J=2,9 Hz), 3,46 (1H, ddd, J=l 1,0,2,4, 2,4 Hz), 3,0-2,0 (2H, s (bf)); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 158,7,136,7,132,1,131,9, 129,4,128,9,127,9,127,7,127,5,126,0, 124,9, 113,9, 72,1, 59,6, 55,2, 50,1. HRMS beregnet til C18H19N02 (M<*>):281,1416. Funnet: 281,1403.
(lR,2R)-2-indol-l-yl-l,2-dihydro-naftaIen-l-ol (10): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (4,3 mg, 0,009 mmol); (R)-(S)-BPPRA (9,6 mg, 0,017 mmol), indol (407 mg, 3,47 mmol) og 1 (lOOmg, 0,69 mmol). THF (4ml) ble deretter tilsatt, fulgt av oppvarming til 80°C i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble renset ved flashkromatografi (30% etylacetat i heksaner) og dette ga 10 som en fargeløs olje (147 mg, 81%). ee ble bestemt til å være 79% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X =254 nm. Retensjonstider i 10% isopropanol i heksaner var 28,5 min (major) og 30,1 min. Rf =0,26 på silicagel (30%etylacetat:heksaner); [a]<25>o=-46,7° (c=l 1,3, CHC13); IR (KBr, cm-<1>) 3485 (br), 3059 (m), 1592 (m), 1455 (s), 1414 (s), 1245 (m), 1091 (m), 908 (m); <l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8,13 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,34-7,19 (6H, m), 6,85 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,69 (1H, dd, J=9,5, 2,0 Hz), 6,20 (1H, dd, J=9,5,3,8 Hz), 5,06 (1H, d, J=7,9 Hz), 4,12-4,08 (lHm, m), 2,35 (1H, s); <l3>C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 136,5,135,9,132,5,130,1,128,0,127,7,126,9,126,5, 126,4, 126,2, 122,6,122,0,119,3,119,2, 113,9,111,4, 72,7,41,0. HRMS beregnet til C19H15NO (M<+>): 261,1154. Funnet: 261,1141. Eksempel 6: Forbindelser dannet i reaksjoner som involverer karbonnukleofiler
(lS*,2R*)-2-(hydrolcsy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl)malonsyre dimetyl ester (2):
Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (8,6 mg, 0,0174 mmol), DPPF (19,2 mg, 0,0347 mmol), dimetyl malonat (137 mg, 1,041 mmol) og 1 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetting av THF (1,5 ml) og oppvarming til 80°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vann og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske lagene ble kombinert og vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum. Den resulterende oljen ble renset ved flashkromatografi (20% etylacetat i heksaner deretter øket til 50% etylacetat i heksaner) og dette ga 2 som en fargeløs olje som krystalliserte ved henstand (124,3 mg, 65%). Rf =0,27 på silicagel (50%etylacetat:heksaner); smp. 65-67° (Et20); IR (ren, cm-<1>) 3490 (br), 3024 (m), 2954 (s), 1744 (s), 1436 (s), 1159 (s), 1026 (s), 913 (m), 783 (s); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,40-7,38 (1H, m), 7,30-7,24 (2H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 6,57 (1H, dd, J=9,7,1,5 Hz), 5,97 (1H, dd, J=9,7,4,2 Hz), 4,70 (1H, dd, J=6,2,6,2 Hz), 3,73 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,52 (1H, d, J=7,6 Hz), 3,37-3,35 (1H, m), 2,09 (1H, d, J=6,2 Hz); 13C NMR (400 MHz, CDC13) 8 168,6,168,3,135,4, 131,9,128,3,128,1, 126,8, 126,7, 70,3, 52,6, 52,6, 52,5,42,3. HRMS beregnet for Ci5Hi605 (M<*>): 276, 0998. Funnet: 276,0104. Eksempel 7: Forbindelser danner i reaksjoner som involverer fenolnukleofiler
(lS,2S)-2-fenoksy-l,2-dihydro-naftalen-l-ol (2): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mmol), (S)-(R)-PPF-P<t>Bu2 (3,8 mg,
0,0069 mmol) og 1 (100 mg, 0,694 mmol). THF (2 ml) og fenol (327 mg, 3,47 mmol) ble deretter tilsatt fulgt av oppvarming til 80°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i eter og vasket tre ganger med 5% vandig NaOH. De vandige lagene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger med eter. De organiske lagene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over Na2SC>4 og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renset ved flashkromatografi (20% etylacetat i heksaner) og dette ga 2 som et hvitt krystallinsk fast stoff (130,7 mg, 83%). ee ble bestemt til å være 99,2% ved bruk av HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, k=486 nm. Retensjonstider i 4% isopropanol i heksaner var 15,2 (major) og 17,8 min. Fr = 0,26 på silicagel (10%etylacetat:heksaner); smp. 109-110°C (Et20); [a]<25>D=-+204,7° (c=10,l, CHC13); IR (KBr, cm-<1>) 3337 (br), 3029 (w), 2866 (w), 1600 (m), 1496 (s), 1249 (s), 1062 (s); lK NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,65-7,63 (1H, m), 7,33-7,25 (4H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 7,01-6,95 (3H, m), 6,51 (1H, dd, J=9,9,1,6 Hz), 6,02 (1H, dd, J=9,9,2,2 Hz), 5,19 (1H, d, J=10,4 Hz), 5,11 (1H, ddd, J=10,4, 2,0, 2,0 Hz), 2,66 (1H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 157,4, 135,5,131,9,129,7,129,0, 128,2,128,0,126,4, 126,1, 125,2, 121,5, 115,9, 79,1, 72,4. HRMS beregnet for Ci6H1402 (M<*>): 238,0994. Funnet: 238,0984.
(lS,2S)-2-(4-nitrofenoksy)-U-dihydro-naftalen-l-ol (3): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mmol), (S)-(R)-PPF-P'Bu2 (3,8 mg, 0,0069 mmol) og 1 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetting av THF (2,5 ml) og 4-nitrofenol (483 mg, 3,47 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 45 minutter, deretter helt i dietyleter og ekstrahert 3 ganger med 10% vandig natrium-hydroksydoppløsning. De vandige ekstraktene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinderte eterekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket med vandig natriumsulfat. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkromatografi på silicagel (30% etylacetat i heksaner) og dette et hvitt krystallinsk fast stoff 3 (184 mg, 94%). ee ble bestemt til å være 97% ved dannelse av Mosher's ester. Fr = 0,43 på silica (30%etylacetat:heksaner); smp. 123-125°C (dekomp.) [a]<25>D=-169,9° (c=ll,3, CHC13); IR (KBr, cm<-1>) 3351 (br), 3113 (w), 3071 (w), 2884 (w), 2843 (w), 1591 (s), 1503 (s), 1342 (s), 1295 (m), 110 (m), 896 (w); <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,18 (2H, d, J=9,2 Hz), 7,62-7,60 (1H, m), 7,31-7,29 (2H, m), 7,15-7,13 (1H, m), 6,99 (2H, d, J=9,2 Hz), 6,57 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,94 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,20 (2H, s), 2,61 (1H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 5 162,6, 141,8,135,0,131,5, 130,2,128,5,128,4,126,8,126,0,125,5,124,5,124,1,115,4, 79,6, 72.0. (1S,2S) -2-(4-cyanofenoksy)-l^-dihydro-naftaIen-l-ol (4): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mmol), (S)-(R)-PPF-P<4>Bu2 (3,8 mg, 0,0069 mmol) og 1 (100 mg, 0,694) fulgt av tilsetting av THF (2,5 ml) og 4-cyanofenol (413 mg, 3,47 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 5 timer, deretter helt i dietyleter og ekstrahert 3 ganger med 10% vandig natrium hydroksyd-oppløsning. De vandige ekstraktene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger med dietyl eter. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og dette ga et fast stoff som ble renset ved flashkromatografi på silicagel (30 etylacetat i heksaner) og dette ga et hvitt krystallinsk fast stoff 4 (160 mg, 88%). ee ble bestemt til å være 97% ved HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, *=256 nm. Retensjonstider i 3% isopropanol i heksaner var 35,3 min og 37,7 min (major). Fr=0,40 på silica (30% etylacetat i heksan); smp. 140-141°C (Et20);[a]<25>D=-+182,3° (c=l 1,2, CHCI3); IR (KBr, cm'<1>) 3303 (b) 3050 (w) 2210 (m) 1598 (s) 1503 (s) 1238 (s) 1025 (m) 859 (m) 778 (m); <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,62-7,57 (3H, m), 7,33-7,27 (3H, m), 7,14-7,12 (1H, m), 6,56 (1H, dd, J=l,4, 9,7 Hz), 5,93 (1H, dd, J=l,4,9,7 Hz), 5,20-5,13 (2H, m), 2,25 (1H, s). <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 160,8,135,0,134,2, 131,5,130,0, 128,5,128,3,126,7, 125,4,124,4, 119,0,116,2,104,6, 79,2, 72,0. HRMS beregnet for (M-H20)+(CnHiiON): 245,0841. Funnet: 245,0845. (lS,2S)-2-(4-akylfenoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol (5): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mmol), (S)-(R)-PPF-P<l>Bu2 (3,8 mg, 0,0069 mmol) og 1 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetting av THF (2,5 ml) og 4-hydroksyacetonfenon (472 mg, 3,47 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2,5 timer, deretter helt i deetyleter og ekstrahert 3 ganger med 10% vandig natrium-hydroksydoppløsning. De vandige ekstraktene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved vakuum hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkromatografi på silicagel (30% etylacetat i eksaner) og dette ga et hvitt krystallinsk fast stoff 5 (177 mg, 91%). ee ble bestemt til å være >99% ved dannelse av Mosher's ester; Rp0,28 på silica (30% etylacetat i heksaner); smp. 124-126°C C (Et20);[a]25D=-+153° (c=9,8, CHC13); IR (KBr, cm<-1>) 3367 (b), 3069 (w), 2916 (s), 1668 (s), 1601 (s), 1265 (s), 1053 (m), 835 (m), 779 (m); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,66-7,64 (1H, m), 7,34-7,27 (2H, m), 7,16-7,14 (1H, m), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,57 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,99 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,21 (2H, s), 2,85 (1H, s), 2,56 (3H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 196,8, 161,4, 135,3,131,7, 130,7, 130,6, 129,6,128,3,128,1, 126,6, 125,4, 125,0, 115,2, 79,0, 72,0,26,3. HRMS beregnet for (M-H20)+ (Ci8Hi402): 262,0994. Funnet: 262,0989. (lS,2S)-2-(f-trifluormetylfenoksy)-l^-dihydro-naftalen-l-ol(6): Til en flamme-tørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mmol), (S)-(R)-PPF-P<l>BU2 (3,8 mg, 0,0069 mmol) og 1 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetting av THF (2,5 ml) og 4-trifluormetylfenyl (563 mg, 3,47 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 8 timer, deretter helt i dietyleter og ekstrahert 3 ganger med 10% vandig natrium hydroksydoppløsning. De vandige ekstraktene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkromatografi på silicagel (10% etylacetat i heksaner) og dette ga et hvitt krystallinsk fast stoff 6 (184 mg, 87%). ee ble bestemt til å være 95% ved HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X=4S6 nm. Retensjonstider i 4% isopropanol i heksaner var 14,8 min og 17,3 min (major). Rt=0,46 på silica (20% etylacetat i heksaner); smp. 118-119°C C (Et20); [a]25D=-+178° (c=9,6, CHC13); IR (KBr, cm<-1>) 3360 (br), 3061 (s), 2874 (s), 1617 (m), 1518 (m), 1326 (s), 1103 (s), 1051 (m), 839 (m), 782 (m), 745 (w); <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,63-7,54 (1H, m), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33-7,24 (2H, m), 7,14-7,12 (1H, m), 7,01 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,55 (1H, dd, J=l,6,9,9 Hz), 5,97 (1H, dd, J=2,0, 9,9 Hz), 5,21-5,13 (2H, m), 2,47 (1H, d, J=3,6 Hz);13C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 159,9, 135,2, 131,7,129,6,128,4,128,2,127,1 (a, J<CF>=3,6 Hz), 126,6,125,4,124,9,123,4, (d, f- ?=33, 0 Hz), 115,6, 79,1, 72,1. HRMS beregnet for (M<+>) (Ci7Hi302F3): 306,0868. Funnet: 306,0852.
(lS^S)-2-(4-lfuorfenoksy)-lv2-dihydro-naftalen-l-ol (7): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mmol), (S)-(R)-PPF-P'Bu2 (3,8 mg, 0,0069 mmol) og 1 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetting av THF (2,5 ml) og 4-fluorfenol (389 mg, 3,47 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 5 tiemr, deretter helt i dietyleter og ekstrahert 3 ganger med 10% vandig natrium-hydroksydoppløsning. De vandige ekstraktene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum og dette ga et fast stoff som ble renset ved flashkromatografi på silicagel (10% etylacetat i heksaner) hvilket ga et hvitt krystallinsk fast stoff 7 (163 mg, 92%). ee ble bestemt til å være 97% ved HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X=486 nm. Retensjonstider i 1,5% isopropanol i heksaner var 28,1 min (major) og 29,5 min. Rf=0,39 på silica (20% etylacetat i heksaner); smp. 127-129°C C (Et20); [a]<25>D=-+216°
(c=9,5, CHCI3); IR (KBr, cm-<1>) 3309 (b), 3071 (w), 2864 (w), 1504 (s), 1284 (m), 1052 (s), 781 (s), 692 (m); <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,63-7,61 (1H, m), 7,31-7,26 (2H, m), 7,12-7,10 (1H, m), 7,00-6,95 (2H, m), 6,92-6,88 (2H, m), 6,51 (1H, dd, J=2,l, 9,9 Hz), 5,98 (1H, dd, J=2,2, 9,9 Hz), 5,15 (1H, dd, J=3,6,10,0 Hz), 5,01 (1H, ddd, J=2,l, 2,1,10,1 Hz), 2,54 (1H, d, J=3,8 Hz);13C NMR (400 MHz, CDC13) 8 157,6 (d, J<C_F>=239 Hz), 156,4,153,4,135,4,131,8,129,1,128,2,126,5,125,7, 125,2,117,5 (d, J<C>'<F>=8 Hz),
116,1 (d, J<C>'<F>=23,5 Hz); HRMS beregnet for (M<4>) (Ci6Hi302F): 256,0810. Funnet: 256,0911. (lSv2S)-2-(4-klorfenoksy)-l,2,-dihydro-naftalen-l-ol (8): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mmol), (S)-(R)-PPF-P'BU2 (3,8 mg, 0,0069 mmol) og 1 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetting av THF (2,5 ml) og 4-klorfenol (446 mg, 3,47 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer, deretter helt i dietyleter og ekstrahert 3 ganger med 10% vandig natrium-hydroksydoppløsning. De vandige ekstraktene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger med dietyl eter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkromatografi på silicagel (5% etylacetat i heksaner) og dette ga et hvitt krystallinsk fast stoff 8 (169 mg, 89%). ee ble bestemt til å være 92% ved dannelse av Mosher's ester. Rf=0,47 på silica (20% etylacetat i heksaner); smp. 125-125,5°C (Et20); [a]25D=+150° (c=10,6 CHC13). IR (KBr, cm'<1>) 3302 (br), 3064 (s), 2874 (w), 1590 (m), 1489 (s), 1362 (w), 1230 (s), 1052 (m), 890 (w), 846 (m), 778 (s), 663 (m); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,65-7,64 (1H, m), 7,33-7,26 (4H, m), 7,16-7,13 (1H, m), 6,91 (1H, ddd, J=2,0, 2,0, 8,9 Hz), 6,55 (1H, dd, J=l,8, 9,9 Hz), 5,99 (1H, dd, J=2,2,9,9 Hz), 5,19 (1H, dd, J=3,8,10,0 Hz), 5,07 (1H, ddd, J=2,0,2,0,10,1 Hz), 2,56 (1H, d, J=4,0 Hz); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 155,8, 135,2,131,7, 129,5,129,3, 128,2, 128,1,126,5, 126,2, 125,3,125,2, 116,9, 79,2, 72,1. HRMS beregnet for (M-H20)+(Ci6Hi,Ocl): 254,0498. Funnet: 254,0499.
(lS,2S)-2-(4-jodfenoksy)-l,2-dihydro-iiaftaIen-l-ol (9): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mmol), (S)-(R)-PPF-P<t>Bu2
(3,8 mg, 0,0069 mmol) og 1 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetting av THF (2,5 ml) og 4-jodfenol (763 mg, 3,47 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 12 timer, deretter helt i etyleter og ekstrahert 3 ganger med 10% vandig natriumhydroksydopp-løsning. De vandige ekstraktene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum, hvilket ga et fast stoff som ble renst ved flashkromatografi på silicagel (10% etylacetat i heksaner) som et hvitt krystallinsk fast stoff 9 (193 mg, 73%). ee ble bestemt ved deiodering av 9 (40 mg, 0,11 mmol) ved omsetning med t-BuLi (0,32 ml, 1,7M) i dietyleter (2 ml) ved -78°C fulgt av at reaksjonen ble stoppet med isopropanol. Ekstraksjon med eter fra vann, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlene i vakuum ga et hvitt krystallinsk fast stoff (24 mg, 92%). ee ble bestemt til å være 98% ved HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, A=256 nm. Retensjonstider i 4% isopropanol i heksaner var 15,2 min (major) og 17,9 min; Rf=0,44 på silica (20% etylacetat i heksaner); smp. 160-162°C (Et2O);[a]<25>D=-+107° (c=9,7, CHC13); IR (KBr, cm-<1>) 3264 (br), 3050 (w), 2926 (w), 2843 (w), 1581 (m), 1485 (s), 1388 (w), 1279 (m), 1246 (s), 1046 (m), 824 (m), 780 (m), 571 (w); <!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,63-7,61 (1H, m), 7,58-7,55 (2H, m), 7,30-7,27 (2H, m), 7,13-7,11 (1H, m), 6,73 (2H, ddd, J=2,2,2,2, 9,0 Hz), 6,52 (1H, dd, J=l,8,9,8 Hz), 5,96 (1H, dd, J=2,2,9,8 Hz), 5,16 (1H, d, J=10,0 Hz), 5,05 (1H, ddd, J=2,0,2,0,10,0 Hz), 2,54 (1H, s); 13C NMR (400 MHz, CDC13) 8 157,3,138,5,135,3,131,7,129,4,128,3,128,1, 126,6,125,3, 125,3,118,1, 83,6,79,2, 72,2. HRMS beregnet for (M-H20)<+> (Ci6HnOI): 345,9855. Funnet: 345,9849.
(lR^R)-2-(4-brom-fenoksy)-l,2-dihydro-naftalen-l-ol: Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (2,1 mg, 0,0043 mmol), (R)-(S)-PPF-P<t>Bu2 (4,6 mg, 0,0085 mmol), og 1 (122 mg, 0,85 mmol). THF (2ml) og p-bromfenol (734 mg, 4,245 mmol) ble tilsatt fulgt av oppvarming til 80°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i eter og vasket tre ganger med 5% vandig NaOH. De vandige lagene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger med eter. De organiske lagene ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04, og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble renset ved flashkromatografi (10% etylacetat i
heksaner) hvilket ga 10 som et hvitt krystallinsk fast stoff (239,7 mg, 90%). ee ble bestemt ved debromering av 10 (44 mg, 0,139 mmol) ved omsetning ved t-BuLi (0,2 ml, 1,7M) i eter (2 ml) ved -78°C fulgt av at reaksjonen ble stoppet med isopropanol. Ekstraksjon med eter fra vann, vasking med saltoppløsning, tørket over Na2S04 og konsentering ga et hvitt krystallinsk fast stoff 2 (31,5 mg, 95%). ee ble bestemt til å være 96,8% ved HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X=486 nm. Retensjonstider i 4% isopropanol i heksaner var 15,2 min og 17,5 min (major). Rf=0,26 på silica (10% etylacetat:heksaner); smp. 145-145° (Et20);[a]<25>D=-135,7o (c=10,2, CHC13); IR (KBr, cm'<1>); 3290 (br), 3060 (m), 2870 (w), 1583 (m), 1484 (s), 1227 (s), 1052 (m), 980 (s), 776 (s); <!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,70-7,65 (1H, m), 7,44-7,42 (2H, m), 7,35-7,32 (2H, m), 7,18-7,16 (1H, m), 6,88-6,86 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J=10,0, 2,0 Hz), 6,00 (1H, dd, J=9,7, 2,2 Hz), 5,20 (1H, dd, J=9,7, 3,6 Hz), 5,09 (1H, ddd, J=10,0,2,0,2,0 Hz), 2,70 (1H, d, J=3,9 Hz); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 156,5, 134,3, 132,5,131,7, 129,3, 128,3,128,1, 126,5,125,3,117,6, 113,7, 79,4, 72,2. HRMS beregnet for Ci6HnObr(M-H20)+297,9994. Funnet: 297,995.
(lS^S)-2-(4-metylfenoksy)-l,2,-dihydro-naftalen-l-ol (11): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mol), (S)-(R)-PPF-P<t>Bu2 (3,8 mg, 0,00669 mmol) og 1 (50 mg, 0,347 mmol) fulgt av tilsetning av THF (2,5 ml) og p-kresol (188 mg, 1,74 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 24 timer, deretter helt i dietyleter og ekstrahert 3 ganger med 10% vandig natriurnhydroksyd-oppløsning. De vandige ekstraktene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger med dietyl eter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkromatografi på silicagel (5% etylacetat i heksaner) og dette ga et hvitt krystallinsk fast stoff 11 (57 mg, 65%). ee ble bestemt til å være 91% ved HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, A=256 nm. Retensjonstider i 1% isopropanol i heksaner var 33,8 min (major) og 37,1 min. Rf=0,49 på silica (20% etylacetat i heksaner); smp. 80-81°C (Et20);[a]25D=-+145° (c=12,l CHC13); IR (KBr, cm'<1>) 3303 (br), 3050 (w), 2210 (m), 1598 (s), 1503 (s), 1238 (s), 1025 (m), 859 (m), 778 (m); <l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,67-7,65 (1H, m), 7,33-7,28 (2H, m), 7,14-7,11 (3H, m), 6,88 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,51 (1H, dd, J=l,8, 9,9 Hz), 6,04 (1H, dd, J=2,0,
9,9 Hz), 5,20 (1H, dd, J=l,6,10,2 Hz), 5,09 (1H, ddd, J=l,8,1,8,10,2 Hz), 2,87 (1H, d, J=2,7 Hz), 2,33 (3H, s). <l3>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 155,0, 135,4, 131,8, 130,7, 130,1,128,8, 128,1,127,9,126,4,126,2,125,1,115,6, 79,0, 72„ 20,5. HRMS beregnet til (M1") (Ci7Hi602): 252,1150. Funnet: 252,1140.
(lS^S)-2-(4-metoksyfenoksy)-l,2,-dihydro-naftalen-l-ol (12): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mmol), (S)-(R)-PPF-?<t>Bu2 (3,8 mg, 0,0069 mmol) og 1 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetning av THF (2,5 ml) og 4-metoksyfenol (431 mg, 3,47 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer, deretter helt i dietyleter og ekstrahert 3 ganger med 10% vandig natrium hydroksydoppoløsning. De vandige ekstraktene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkromatografi på silicagel (10% etylacetat i heksaner) som et hvitt krystallinsk vast stoff 12 (159 mg, 85%). ee ble bestemt til å være 95% ved HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X=256 nm. Retensjonstider i 4% isopropanol i heksaner var 22,1 min (major) og 25,9 min. Rf=0,33 på silica (20% etylacetat i heksaner); smp. 91-92°C (Et20);[a]25D=-+129° (c=9,9, CHCI3); IR (KBr, cm'<1>) 3349 (bf), 3050 (w), 2822 (w), 1508 (s), 1233 (s), 1046 (m), 825 (m), 751 (m), 695 (w); <X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,66-7,64 (1H, m), 7,30-7,27 (2H, m), 7,12-7,10 (1H, m), 6,91 (2H, ddd, J=2,3,2,3,9,1 Hz), 6,84 (2H, ddd, J=2,4, 2,4, 9,2 Hz), 6,49 (1H, dd, J=2,0,9,9 Hz), 6,02 (1H, dd, J=2,4,9,9 Hz), 5,17 (1H, dd, J=3,3,10,1 Hz), 5,02 (1H, ddd, J=2,0,2,0,10,3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,12 (1H, d, J=3,4 Hz). <13>C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 154,3,151,2, 135,5,131,9,128,7,128,1,127,9, 126,4,126,3,125,2, 117,2, 114,8, 80,0, 72,4, 55,7. HRMS beregnet for (M<4>) (C17H14Q2): 250,0994. Funnet: 250,1006.
(lS,2S)-2-(2-bromfenoksy)-l,2,-dihydro-naftalen-l-ol (13): Til en flammetørket rundbundet kolbe ble det tilsatt [Rh(COD)Cl]2 (1,7 mg, 0,0035 mmol), (S)-(R)-PPF-P'Bu2 (3,8 mg, 0,0069 mmol) og 1 (100 mg, 0,694 mmol) fulgt av tilsetning av THF (2,5 ml) og 2-bromfenol (0,40 ml, 3,47 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 24 timer, deretter helt i dietyleter og ekstrahert tre ganger med 10% vandig natrium-hydroksydoppløsning. De vandige ekstraktene ble kombinert og tilbakeekstrahert tre ganger i dietyleter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum hvilket ga et fast stoff som ble renset ved flashkromatografi på silicagel (5% etylacetat i heksaner) som et hvitt krystallinsk fast stoff 13 (75 mg, 37%). ee ble bestemt til å være 81% ved HPLC-analyse på en CHIRALCEL OD kolonne, X=4S6 nm. Retensjonstider i 1,5% isopropanol i heksaner var 22,8 min og 32,1 min (major). Rf=0,44 på silica (20% etylacetat i heksaner); smp. 120-122<o>C(Et2O);[a]<25>D=-+254° (c=9,2, CHC13); IR (KBr, cm-<1>) 3341 (br), 3071 (w), 2884 (w), 1581 (m), 1472 (s), 1358 (m), 1237 (s), 1028 (s), 987 (s), 780 (s), 689 (m), 569 (m); 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,67 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J=l,5,7,9 Hz), 7,33-7,23 (3H, m), 7,14-7,12 (1H, m), 6,95 (1H, dd, 1=1,1, 8,2 Hz), 6,92-6,87 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J=2,0,2,0,11,0 Hz), 2,85 (1H, d, J=3,2 Hz). <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 154,3,135,4, 133,6,131,8,129,1, 128,6,128,3, 128,0,126,4,124,9,122,9,115,6, 113,5, 82,2, 72,5. HRMS beregnet for (M-H20)<+>
(Ci6HnObr): 297,9993. Funnet: 297,9976.
Q. Forbindelser fremstilt ved bruk av azabicycliske forbindelser Eksempel 8: Azabicycliske utgangsmaterialer:
Eksempel 9: Forbindelser dannet i reaksjoner som >nvolverer alkoholer
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 1 (44 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 005 mmol), og DPPF (5,5 mg, 0,01 mol). THF (1 ml) og MeOH (1 ml) ble deretter tilsatt og oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og kromatografert og dette ga 6 (28 mg, 56%) som en fargeløs olje. <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,35 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,28-7,13 (4H, m), 6,76-6,68 (4H, m), 6,64 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,11 (1H, dd, J=4,0,9,7 Hz), 5,73 (1H, d, J=6,0 Hz), 4,21 (1H, dd, J=4,3,4,3 Hz), 3,82 (1H, s), 3,42 (3H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 5 147,1,135,2,132,0,129,9,129,4,129,3,128,4,128,3,128,1,127,0,126,5,126,5, 75,8, 56,1,55,8. HRMS beregnet for Ci7Hi7NO(M<+>): 251,1310. Funnet: 251,1315.
Til en rundbundet kolbe ble 2 (49 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol), og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol) tilsatt. THF (1 ml) og MeOH (1 mol) ble deretter tilsatt og oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og kromatografert (10% etylacetat:heksaner) hvilket ga 7 (41 mg, 74%) et hvitt fast stoff. Regiokjemien og den relative stereokjemien ble bekreftet ved røntgen-krystaldiffraksjon. Rf=0,25 på silicagel (10% etylacetat:heksaner); <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,35-7,34 (1H, m), 7,25-7,20 (2H, m), 7,10-7,08 (1H, m), 6,58 (2H, d, J=9,7 Hz), 6,07 (1H, dd, J=4,3, 9,7 Hz), 4,98 (1H, dd, J=5,5, 8,0 Hz), 4,61 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,00 (1H, dd, J=4,6,4,6 Hz), 3,45 (3H, s), 1,44 (9H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 155,3,134,1,131,9,130,0,130,0,128,3,128,3,127,0,125,9, 79,6, 56,3, 51,3, 28,4. HRMS beregnet for Ci6H21N03(M<+>): 275,1521. Funnet: 275,1518.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 3 (60 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 005 mmol), og DDPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (1 ml) og MeOH (1 ml) ble deretter tilsatt og oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp i 9 timer (merk: 3 og 8 nesten ko-flekk ved TLC men 8 farger rødt med permanganat mens 3 farger hvitt). Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og kromatografert hvilket ga 8 (60 mg, 91%) et krystallinsk fast stoff. smp. 128-129°C; <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,78 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,25-7,18 (1H, m), 7,11-7,04 (2H, m), 6,80 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,60 (1H, dd, J=5,l, 9,2 Hz), 4,50 (2H, s (br)), 3,98 (1H, s), 2,29 (3H, s), 2,47 (3H, s); <l3>C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 144,9,137,2,132,4,131,7,130,3,129,6, 128,8,128,4, 127,3,124,9, 772,35,5; 54,1,21,6. Anal", beregnet for C"i8Hi9N03S: C, 65,63; H, 5,81; N,4,25. Funnet: C, 65,74; H, 5,89; N, 4,19.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 5 (61 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (1 ml) og MeOH (1 ml) ble deretter tilsatt og oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og kromatografert hvilket ga 9 (53, mg, 78%) en fargeløs olje. <l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,51-7,47 (1H, m), 7,30-7,24 (2H, m), 7,14-7,10 (1H, m), 6,59 (1H, d, J=9,9, Hz), 6,10 (1H, dd, J=3,7,9,9 Hz), 5,41 (1H, dd, J=8,8, 8,8 Hz), 4,55 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,06 (1H, dd, J=3,6,6,9 Hz), 3,45 (3H, s), 3,04-2,95 (2H, m), 1,07-0,85 (2H, m), 0,03 (6H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 133,7, 131,9,129,9, 128,7,128,4, 127,7,127,2, 125,5, 77,3, 56,5, 55,5, 50,2,10,5, -2,0. HRMS ble beregnet for Ci6H25N02Ssi (M<4>): 339,1324. Funnet: 339,1327.
Eksempel 10: Forbindelser dannet i reaksjoner som involverer fenolnukleofiler
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 3 (60 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (2 ml) og PhOH (94 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og kromatografert og dette ga 10 (63 mg, 81%) et krystallinsk fast stoff. <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,72 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30-7,20 (5H, m), 7,14-7,09 (2H, m), 6,98-6,92 (1H, m), 6,87 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,64 (1H, d, J=10,2 Hz), 6,06 (1H, dd, J=4,6,9,2 Hz), 5,00 (1H, dd, J=4,7,4,7 Hz), 4,71-4,64 (2H m), 2,44 (3H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 156,8,143,6,137,5,132,5,131,7, 130,9,129,7,129,5,128,9,128,6,128,2, 127,4,127,4,124,2,121,4,115,9, 73,2, 54,4, 21,57 Anal", beregnet for C23H21NO3S: C, 70,56; H„ 5,41; N, 3,58. Funnet: C, 70,58; H, 5,43; N, 4,18.
Eksempel 11: Forbindelser dannet ved reaksjoner som involverer nitrogen- og karbonnukleofiler
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 3 (60 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (2 ml) og N-metylanilin (107 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og kromatografert og dette ga 11 (72 mg, 89%) et krystallinsk fast stoff. Smp. 136-142°C; lU NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,62 (2H, d, J=8,l Hz), 7,26-7,18 (4H, m), 7,14-7,08 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,80-6,68 (4H, m), 5,86 (1H, dd, J=4,6, 9,9 Hz), 4,73-4,53 (2H, m), 2,42 (3H, s, 2,34 (3H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 148,9, 143,4,137,5,133,7, 132,2,130,4,129,6,129,2,128,7,128,4, 127,7,127,3,127,0,126,0,117,6,113,8, 58,9, 54,6, 32,3,21,5. Anal. beregnet for C24H24N2O2S: C, 71,26; H, 5,98; N, 6,93. Funnet: C, 71,32; H, 6,01; N, 4,16.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 3 (60 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (2 ml) og tetrahydrokinolin (133 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og kromatografert og dette ga 12 (63 mg, 73%) et krystallinsk fast stoff. Smp. 135-137°C; <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,63 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,20 (1H, m), 7,18 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,11-7,00 (3H, m), 6,90 (1H, d, J=6,4 Hz), 6,83 (2H, d, J=7,9 Hz), 6,71 (1H, d, J=9,7 Hz), 6,64-6,58 (1H, m), 5,84 (1H, dd, J=5,0, 9,7 Hz), 4,83 (1H, d, J=8,l Hz), 4,66 (1H, dd, J=4,6,4,6 Hz), 4,58 (1H, dd, J=4,7, 7,8 Hz), 3,00-2,94 (1H, m), 2,62-2,40 (3H, m), 2,41 (3H, s), 1,60-1,52 (2H, m); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 144,3, 143,2, 137,7,133,8,132,2,130,7, 129,5,129,5, 128,6,128,2, 127,8,127,1,127,1,127,0,125,8,123,3,116,4,111,7, 57,1, 53,9,43,0, 28,0, 22,2, 21,5. Anal. beregnet til C26H26N2O2S: C, 72,53; H, 6,09; N, 6,51.
Funnet: C, 72,55; H, 6,11; N, 6,50.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 3 (60 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (2 ml) og indol (117 mg, 1,0 mmol) ble tilsatt og oppløsningen oppvarmet til tilbakeløp il 1 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og kromatografert og dette ga 13 (75 mg, 91%) et hvitt fast stoff. Smp. 132-135°C 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,84 (1H, s), 7,70-7,64 (3H, m), 7,24-7,07 (7H, m), 6,95-6,89 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=9,7 Hz), 6,57 (lh, D, j=2,4 Hz), 6,50 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,09 (1H, dd, J=5,l, 9,5 Hz), 4,99 (1H, d, J=2,9, 7,7 Hz), 4,26-4,22 (1H, m), 2,38 (3H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 143,2,136,5,132,4, 132,2,132,2, 129,5,128,9,128,7,128,6,127,7,127,1,127,0,126,4,126,3,122,5,122,0,119,5, 119,0,112,2,111,2, 56,0, 38,8, 21,5. HRMS beregnet for C22H22N2O2S (M*): 414,1402. Funnet: 414.1407.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 3 (60 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (2 ml) ble deretter tilsatt fulgt av trietylaminklorid (138 mg, 1,0 mmol) og pyrrolidin (83 ul, 1,0 mmol). Den resulterende heterogene blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 14 timer. Ved fullføring ble reaksjonsblandingen konsentrert og kromatografert og dette ga 14 (70 mg, 96%) et hvitt fast stoff. Regiokjemien og den relative stereokjemien ble bekreftet ved røntgen-diffraksjon. <L>H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,74 (2H, d, j=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,22-7,17 (1H, m), 7,08-7,02 (2H, m), 6,84 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,61 (1H, d, J=9,7 Hz), 5,93 (1H, dd, J=4,9, 9,7 Hz), 4,70 (1H, br s), 4,45 (1H, d, J=3,7 Hz), 3,89 (1H, dd, J=4,2,4,2 Hz), 2,58-2,49 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,36-2,29 (2H, m), 1,63-1,5 (4H, m); Anal. beregnet for C21H24N2O2S: C, 68,45; H, 6,56; N, 7,60. Funnet: C, 68,51; H, 6,62; N, 7,55.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 4 (66 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (2 ml) ble deretter tilsatt fulgt av dietylamin hydroklorid (138 mg, 1,0 mmol) og pyrrolidin (8,3 ml, 1,0 mmol). Den resulterende heterogene blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Ved full-endelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert og kromatografert og dette ga 15 (67 mg, 84%) et hvitt fast stoff. Smp. 142-145°C. <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,30 (2H, d, J=8,8 Hz) 7,99 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,24-7,18 (1H, M), 7,10-7,04 (2H, m), 6,95-6,90 (1H, m), 6,63 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,93 (lH, dd, J=4,7, 9,7 Hz), 5,20-4,80 (1H, br s), 4,60 (1H, d, J=3,8 Hz), 3,40-3,35 (1H, m), 2,58-2,50 (2H, m), 2,43-2,34 (2H, m), 1,64-1,57 (4H, m); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 149,8, 147,1,132,8,131,9,129,7, 128,8,128,2,128,1,128,0, 127,1,125,0,124,1, 61,4, 54,4, 50,0,23,4. Anal. beregnet for C29H21N3O4S: C, 60,13; H, 5,30; N, 10,52. Funnet: C, 60,16; H, 5,33; N, 10,50. Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 3 (60 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (2 ml) ble deretter tilsatt fulgt av trietylamin (140 ul, 1,0 mmol) og piperidin hydroklorid (121 ml, 1,0 mmol). Den resulterende heterogene blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 14 timer. Ved fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert og kromatografert og dette ga 16 (73 mg, 94%) et hvitt fast stoff. Smp. 116-117°C; <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,75 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,21-7,18 (1H, m), 7,10-7,05 (1H, m), 7,04 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,61 (1H, d, J=1,0, 97 Hz), 5,91 (1H, dd, J=4,8,9,7 Hz), 4,82 (1H, s (br)), 4,53 (1H, d, J=4,4 Hz), 3,38-3,35 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,41-2,34 (2H, m), 2,16-2,09 (2H, m), 2,16-2,09 (2H, m), 1,40-1,26 (6H, m); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 5 143,3, 137,7,134,2,132,2, 129,6,129,4,128,2,128,0,127,7,127,2,126,6,125,0, 64,2, 50,9, 49,6,26,2,24,3,12,5. HRMS beregnet for C22H26N2S (M1"): 382,1715.
Funnet: 381,713.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 3 (60 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (2 ml) ble deretter tilsatt fulgt av trietylamin hydroklorid (138 mg, 1,0 mmol) og tetrahydroisokinolin (125 jxl, 1,0 mmol). Den resulterende heterogene blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 timer. Ved fullføring ble reaksjonsblandingen konsentrert og kromatografert og dette ga 17 (70 mg, 81%) et hvitt fast stoff. Smp. 142-146°C; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26-7,18 (3H, m), 7,12-6,98 (5H, m), 6,90 (1H, d, J=8,l Hz), 6,80 (1H, d, J=6,8 Hz), 6,67 (1H, d, J=9,7 Hz), 5,95 (1H, dd, J=4,7, 9,7 Hz), 4,80 (1H, s), 4,62 (1H, s), 3,68 (1H, AB, d, J=15,0 Hz), 3,63 (1H, dd, J=4,5, 4,5 Hz), 3,40 (1H, AB, d, J=15,0 Hz), 2,68-2,56 (4H, m), 2,40 (3H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 143,4,137,7, 137,7,134,1,133,8,132,2,129,9, 128,6,128,5,128,3,127,9,127,2,126,8, 126,5, 125,9,125,4,124,6. Anal. beregnet for C26H26N2O2S: C, 72,53; H, 6,09; N, 6,51. Funnet: C, 72,56; H, 6,12; N, 6,50.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 3 (60 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (2 ml) ble deretter tilsatt fulgt av trietylamin hydroklorid (138 mg, 1,0 mmol) og kaliumacetat (98 ml, 1,0 mmol). Den resulterende heterogene blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 timer. Ved fullføring ble reaksjonsblandingen konsentrert og kromatografert og dette ga 18 (63 mg, 88%) et hvitt fast stoff. <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27-7,22 (1H, m), 7,19-7,07 (3H, m), 6,54 (1H, d, J=10,2 Hz), 5,88 (1H, dd, J=3,7,10,2 Hz), 5,48-5,44 (1H, m), 4,90 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,74-4,69 (1H, m), 2,44 (3H, s), 1,78 (3H, s); <13>CNMR (400 MHz, CDC13) 8 170,6,143,4,138,2, 132,8,131,9, 130,3,129,7, 128,7,128,5, 127,4, 127,1, 127,1,125,0, 71,0, 55,7, 21,5, 20,7. Anal. beregnet for Ci9H19N04S: C, 63,85; H, 5,36; N, 3,92. Funnet: C, 63,88; H, 5,40; N, 3,81.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 3 (60 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (1 ml) ble deretter tilsatt fulgt av trietylamin (140 ul, 1,0 mmol) og benzosyre (122 ml, 1,0 mmol). Den resulterende homogene oppløsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 timer. Ved fullføring ble reaksjonsblandingen konsentrert og kromatografert og dette ga 19 (73 mg, 87%) et hvitt fast stoff. Smp. 158-162°C; <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,77 (2H, d, J=7,l Hz), 7,65 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,56-7,50 (lh, M), 7,40-7,32 (3H, m), 7,30-7,22 (2H, m), 7,11 (1H, dd, J=l,3, 7,2 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,l Hz), 6,56 (1H, dd, J=l,3, 9,9 Hz), 5,93 (1H, dd, J=3,3, 9,7 Hz), 5,79 (1H, ddd, J=l,7, 3,3, 9,2 Hz), 5,12 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,90 (1H, dd, J=8,8, 8,8 Hz), 2,19 (3H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 166,4,143,3, 138,0,133,4, 133,3,132,3,130,4,130,0,129,7,128,8,128,8,128,3,127,5,127,2,126,9,125,7, 72,3, 56,8,21,6. HRMS beregnet for C24H2IN04S (M<*>): 419,1191. Funnet: 418,1997.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 3 (60 mg, 0,2 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (2,5 mg, 0,005 mmol) og DPPF (5,5 mg, 0,01 mmol). THF (1 ml) ble deretter tilsatt fulgt av trietylamin (140 ul, 1,0 mmol) og pivalinsyre (102 ml, 1,0 mmol). Den resulterende homogene oppløsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 timer. Ved fullføring ble reaksjonsblandingen konsentrert og kromatografert og dette ga 20 (61 mg, 77%) et hvitt fast stoff. <!>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,75 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,16-7,00 (3H, m), 6,85 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,55 (1H, d, J=9,7 Hz), 5,91 (1H, dd, J=4,l, 9,7 z), 5,34 (1H, dd, J=5,9, 5,9 Hz), 4,98 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,70 (1H, dd, J=7,3, 7,3 Hz), 2,42 (3H, s), 1,07 (9H, s). HRMS beregnet for C22H25NO4S (M<4>): 399,1504. Funnet: 399,1507.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 21 (100 mg, 0,27 mmol), og kaliumkarbonat (112 mg, 0,081 mmol). Aceton (3 ml) ble så tilsatt fulgt av jodmetan (18 ul, 0,28 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med vann. Ekstraksjon med etylacetat, kombinasjon av de organiske fraksjonene og konsentrerting ga et lysegult fast stoff. Kromatografi ga ren 21 (101 mg, 98%) et hvitt krystallinsk fast stoff. Smp. 109-111°C; lK NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,86 (2H, d, J=8,0 Hz),7,31 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,26-7,12 (3H, m), 7,06 (1H, d, J=6,9 Hz), 6,58 (1H, d, J=9,7 Hz), 5,95 (1H, dd, J=4,6, 9,9 Hz), 5,35 (1H, d, J=4,5 Hz), 3,42 (1H, dd, J=4,5, 4,5 Hz), 2,62-2,48 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,45 (3H, s), 1,70-1,63 (4H, m); 13C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 143,0, 137,7,133,6, 132,1, 129,5, 129,1, 1289, 128,2, 128,1, 127,4,126,5,125,9, 58,2, 56,5,48,6,29,6, 23,5,21,5. Anal. beregnet for C22H26N202S: C, 69,08; H, 6,85; N, 7,32. Funnet: C, 69,14; H, 6,91; N, 7,30.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 21 (100 mg, 0,26 mmol), og etylacetat (2 ml) og palladium på karbon (5 mg). Hydrogen ble tilsatt over denne heterogene blandingen via ballong i 15 timer. Ved fullføring ble blandingen filtrert gjennom celit og konsentrert og dette ga 22 et hvitt fast stoff. En <l>H NMR viste at dette råproduktet var >95% rent. Ytterligere rensing kunne oppnås ved kromatografi ved oppnåelse av ren 22 (98 mg, 98%) Smp. 109-110°C; <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,99 (2H, d, J=8,l Hz), 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,15-7,02 (4H, m), 5,29 (1H, d, J=8,l Hz), 3,03-2,67 (5H, m), 2,65-2,52 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,05-1,96 (1H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,72-1,64 (4H, m); <13>C NMR (400 MHz, CDC13) 8 142,8,138,5,137,5,133,9, 129,2,128,5, 127,7,127,1,126,4, 60,0, 59,3, 48,7, 30,3, 27,9,23,6, 21,5, 21,4. Anal. beregnet for C22H28N2O2S: C, 68,72; H, 7,34; N, 7,29. Funnet: C, 68,79; H, 7,37; N, 7,22.
Til et kvartsrør ble det tilsatt 22 (80 mg, 0,2 mmol), 1,4-dimetoksybenzen (110 mg, 0,8 mmol) og natrium borhydrid (76 mg, 2,0 mmol) fulgt av 90% vandig etanoloppløsning (3 ml). Blandingen ble bestrålt med 254 nm i en rayonet-reaktor i 2,5 timer. Råbland-ingen ble konsentrert azeotropt med etanol og deretter kromatografert (90% aceton, 9% MeOH, 1% trietylamin) og dette ga 23 (42 mg, 91%). Spektraldata var idetiske med litteraturdataene.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 16 (100 mg, 0,25 mmol), og kaliumkarbonat (112 mg, 0,81 mmol). Aceton (3 ml) ble deretter tilsatt fulgt av jodmetan (18 ul, 0,28 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med vann. Ekstraksjon med etylacetat, kombinasjon av de organiske fraksjonene og konsentrering ga et lysegult fast stoff. Kromatografi ga ren 24 (101 mg,
98%) som et hvitt krystallinsk fast stoff. Smp. 139-141°C; <l>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,35 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,22 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,28-7,22 (3H, m), 7,09 (1H, d, J=6,2 Hz), 6,60 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,95 (1H, dd, J=4,0,9,9 Hz), 5,43 (1H, d, J=6,6 Hz), 3,54-3,49 (1H, m), 2,62 (3H, s),2,60-2,54 (4H, m), 1,72-1,66 (4H, m); <13>C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 149,8,146,6,133,6,131,6, 129,5,128,6,128,3,128,0,126,8,125,3,124,0,
58,4, 58,0,48,5,29,8, 23,7. Anal. beregnet for C21H23N3O4S: C, 61,00; H, 5,61; N, 10,16. Funnet: C, 61,11; H, 5,65; N, 10,12.
Til en rundbundet kolbe ble det tilsatt 18 (70 mg, 0,20 mmol), og kaliumkarbonat (110 mg, 0,80 mmol). Aceton 2,5 ml) ble deretter tilsatt fulgt av jodmetan (15 ul, 0,24 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter ble reaksjonen stoppet med vann. Ekstraksjon med etylacetat, kombinasjon av de organiske fraksjonene og konsentrering ga et lysegult fast stoff. Kromatografi ga ren 25 (67 mg, 91%) som et hvitt krystallinsk fast stoff. Smp. 113-116°C; <*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,78 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,25-7,17 (2H, m), 7,13-6,98 (2H, m), 6,46 (1H, dd, J=l,8, 9,9 Hz), 5,85 (1H, dd, J=2,9, 9,9 Hz), 5,71 (1H, ddd, J=2,0, 2,6, 10,1 Hz), 6,50 (1H, d, J=10,l Hz), 2,69 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,90 (3H, s); <13>C NMR (400 MHz, CDCI3) 8 170,2, 143,4,137,3,133,2,131,4,129,6,129,2,128,4,128,3, 127,1,126,7,126,4, 69,7,60,0,29,5,21,4,20,8. Anal. beregnet for C20H21NO4S: C, 64,67; H, 5,70; N, 3,77. Funnet: C, 64,75; H, 5,77; N, 3,72.
Forkortelser

Claims (19)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I: hvor R er valgt fra gruppen bestående av : (a) en Ci-C 6 rettkjedet eller forgrenet alkyl; (b) en rettkjedet eller forgrenet C2-C6 alkenyl; (c) -(CH2)nRi, hvor Ri er en C3-C6 aryl, eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: Cl; F; NO2; I; Br; en C1-C3 alkyl; og en C1-C3 alkoksy hvor n=0-3; (d) -C(0)R2, hvor R2 er valgt fra gruppen bestående av: H; -(CH2)nRi, hvor RI er som beskrevet ovenfor og n=0-3; og -{CH2)nC(0)R3, hvor R3 er en Ci-Cé rettkjedet eller forgrenet alkyl og n=0-3; (e) -C(0)(CH2)p-C(0)-0-R4, hvor R4 er en rettkjedet eller forgrenet CrC6 alkyl oghvorp=0-3; (f) -Rd(CF3)j, hvor Rj er en C1-C3 rettkjedet eller forgrenet alkyl og j=l-3; (g) -(CH2)j-TMS, hvor TMS er trimetylsilyl, og j=l-3; hvor X og Y uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H; NH2; F; Cl; Br; en Ci-C3 alkyl; og en C1-C3 alkoksy; eller hvor kombinasjonen XY eller YY sammen danner en C3-C6 karbocyclisk ring eller en C3-C6 heterocyclisk ring inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av: O; N; og S; og hvor Z er valgt fra 0 eller NRa, hvor Ra er valgt fra: (h) fenyl; (i) (O)C-O-Rb, hvor Rb er en rettkjedet eller forgrenet C1-C6 alkyl; 0) -S02-Rc, hvor Rc er valgt fra gruppen bestående av i) C1-C6 rettkjedet eller forgrenet alkyl; ii) -(CH2)qRe, hvor q=0-3 og Rc er en C3-C6 aryl, eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: Cl; F; N02; CN; I; Br; en rettkjedet eller forgrenet C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy og -C(0)Rf hvor Rf er en C1-C3 alkyl; -(CH2)rCF3, hvor r=0-3; iii) -Rg(CF3)s, hvor Rg er en C1-C3 rettkjedet eller forgrenet alkyl og s=l-3; iv) -(CH2)S-TMS, hvor TMS = trimetylsilyl og s= 1 -3; (k) -S02-(CH2)q-Si(CH3)3 hvor q er 1-3.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er - (CH2)nRi og Ri er en C3-C6 aryl eventuelt substituert med én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: Cl; F; NQ2; I; Br en C1-C3 alkyl; og en Ci-C3 alkoksy hvor n=0-3.
3. Forbindelse karakterisert ved at ved at den har formel II: hvor R er valgt fra gruppen bestående av: (a) en C1-C6 rettkjedet eller forgrenet alkyl; (b) -(CH2)qR5, hvor q=0-3 og R5 er en C3-C6 aryl eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra en rettkjedet eller forgrenet C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; Br; I; Cl; CN; F; NCh; -(CH2),CF3, hvor r=0-3; og -C(0)R<;, hvor Rg er en C1-C3 alkyl; (c) -R7(CF3)S, hvor R7 er en Ci-C3 rettkjedet eller forgrenet alkyl og s=l-3; (d) -(CH2))s-TMS, hvor TMS =trimetylsilyl og s=l-3; hvor X og Y uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H; NH2; F; Cl; Br; en Ci-C3 alkyl; og en C1-C3 alkoksy; eller hvor kombinasjonen XY eller YY sammen danner en C3-C6 karbocyclisk ring eller en C3-C6 heterocyclisk ring inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av: O; N; og S; og hvor Z er valgt fra O eller NRa, hvor Ra er valgt fra: (e) fenyl; (f) (O)C-O-Rb, hvor Rb er en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6 alkyl; (g) -SO2-R0 hvor Re er valgt fra gruppen bestående av : i) C1-C6 rettkjedet eller forgrenet alkyl; ii) -(CH2)qRe, hvor q=0-3 og Re er en C3-C6 aryl, eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: Cl; F; N02; CN; I; Br; en rettkjedet eller forgrenet d-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; og -C(0)Rf, hvor Rf er en d-C3 alkyl; -(CH2)rCF3, hvor r=0-3; iii) -Rg(CF3)s, hvor Rg er en C1-C3 rettkjedet eller forgrenet alkyl og s=l-3; iv) -(CH2JS, hvor Rg er en C1-C3 rettkjedet eller forgrenet alkyl ogs=l-3; (h) -S02(CH2)q-Si(CH3)3 hvor q=l-3.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R er - (CH2)qRs hvor q=0-3 og R5 er en C3-Cé aryl eventuelt ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: en rettkjedet eller forgrenet C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; I; Cl; CN; F; N02; -(CH2)rCF3, hvor r=0-3; og -C(0)R6, hvor Re er en Ci-C6 alkyl.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel III: hvor TBDMSO er en tert-butyldimetylsiloksygruppe, og R, X, og Y er som definert i krav 1.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel IV: hvor: a) Rg er H eller CH3; b) t=0-3; c) R9 er en C3-C6 aryl eventuelt substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra : en C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; Cl; F; NO; og CF3; eller R9 danner sammen med N en ringstruktur valgt fra: en ptalamidring; en pyrrolidinring, en piperidinring; en tetrahydrokinolinring; og en indolring; hvor nevnte rmgstruktur eventuelt er substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; Cl; F; NO2; og CF3; d) X og Y er uavhengig valgt fra gruppen bestående av H; NH2; F; Cl; Br; en C1-C3 alkyl; og en C1-C3 alkoksy; eller hvor kombinasjonen XY eller YY sammen danner en C3-C6 karbocyclisk ring eller en C3-C6 heterocyclisk ring inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av: O; N; ogS; e) Z er valgt fra O eller NRa hvor Ra er valgt fra: (i) en rettkjedet eller forgrenet C1-C6 alkyl; (ii) fenyl; (iii) (O)C-O-Rb, hvor Rb er en rettkjedet eller forgrenet CpC6 alkyl; (iv) -S02-Rc, hvor Rc er en usubstituert fenyl eller en fenyl substituert med en Ci-C3 alkyl eller NO2; og (v) -S02(CH2)q-Si(CH3)3 hvor q er 1-3; og f) når Z er O, så er Rio H; når Z er NRq, så er Rio enten H eller CH3.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at Rg er H og R9 sammen med N danner en ring valgt fra gruppen bestående av en ptalamidring; en pyrrolidinring; en piperidinring; en tetrahydrokinolinring; og en indolring; hvor nevnte ringstruktur eventuelt er substituert ved en eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: en C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; Cl; F; N02; og CF3.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at X=H og Y=H.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 3, 5 eller 6.
10. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (1 S,2S)-2-metoksy-1,2-dihydro-natfalen-1 -ol; (1 S,2S)-2-(etoksy)-1,2-dihydro-natfalen-1 -ol; (1 S,2S)-2-(isopropoksy)-1,2-dihydro-natfalen-1 -ol; (1 S,2 S)-2-( 1 -propenyloksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 S,2S)-2-(2-trimetylsilyl-etoksy) 1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 S,2S)-2-(benzyloksy-1,2-dihydro-natfalen-1 -ol; (1 S,2S)-2-(4-metoksybenzyloksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 S,2S)-2- (2,2,2-trifluor-etoksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 S,2S)-2- (2,2,2-trifluor-l ,trifluormetyl-etoksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 S,2S)-6,7-difluor-2-metoksy-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 S,2S)-6-metoksy-5,6-dihydro-natfol[2,3-d] [ 1,3]dioksol-5-ol; (1 S,2S)-6,7-dibrom-2-metoksy-5,8-dimetyl-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (lR*,2R*)-edikksyre l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl-ester; (lR<*>,2R<*>)-propionsyre 1 hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl-ester; (1 R,2R)-benzosyre 1 -hydroksy-1,2-dihydro-naftalen-2-yl-ester; (lR<*>,2R<*>)-maursyre 1-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl-ester; (1 R*,2R*)-2-metylakrylsyre 1 -hydroksy-1,2-dihydro-naftalen-2-yl-ester; (lR<*>,2R<*>)-malonsyre etyl ester (1-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl) ester; (IR* ,2R*)-malonsyre (1 -tert-butylbimetylsiloksy-1,2-dihydro-naftalen-2-yl) etylester; (lS*,2S*)-4-tert-butyldimetylsiloksy-l,4-dihydro-naftalen-2-yl) edikksyre etyl ester; (lR,2R)-2-(l-hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl)-isoindoM^ (1 S,2S)-N-(l-hydroksy-l ,2-dihydro-naftalen-2-yl)benzen sulfonamid; (1 R*,2R*)-2-pyrrolidin-1 -yl-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 R*,2R*)-2-piperidin-1 -yl-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 R,2R)-2-(3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -yl)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (lR,2R)-2-(metyl-fenyl-amino)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; (1 R* ,2R*)-2-benzylamino-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 R*,2R*)-2-(4-metoksy-benzylamino)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 R,2R)-2-indol-1 -yl-1,2-dihydro-natfalen-1 -ol; (lS*,2S*)-2-(hydroksy-l,2-dihydro-naftalen-2-yl)malonsyre dimetyl ester; (1 S,2S)-2-fenoksy-1,2-dihydro-natfalen-1 -ol; (1 S,2S)-2-(4-nitrofenoksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 S,2S)-2(4-cyanofenoksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (lS,2S)-2-(4-acylfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; (lS,2S)-2-4-trifluormetylfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; (1 S,2S)-2-(4-fluorfenoksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (1 S,2S)-2-(4-klorfenoksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (lS,2S)-2-(4-jodfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; (1 R,2R)-2-(f-brom-fenoksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; (lS,2S)-2-(4-metylfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; (lS,2S)-2-(4-metoksyfenoksy)- 1,2-dihydro-naftalen-l-ol; (1 S,2S)-2-(2-bromfenoksy)-1,2-dihydro-naftalen-1 -ol; 4-metyl-A^ [(1 Æ,2S)-2-( 1-piperidmyl)-^ iV-[(li?,2^-2-(3,4-dmydro-l(2//)-kinolinyl)- 1,2-dihydro-natfalenyl]-4metylbenzensulfonamid; A^(l^,25)-2-(3,4-dihydro-2(l//)-isokinolinyl)-l,2-dihydro-l-natfalenyl]-4metylbenzensulfonamid; N[( lR, 2S)- 2-( 1 i/-indol-1 -yl)-1,2-dihydro-1 -naftalenyl]-4-metylbenzensulfonamid; (1 J?,2S)-2-metoksy-Af-fenyl-1,2-dihydro-1 -naftalenamin; terf-butyl ( IR, 15)-2-metoksy-l ,2-dihydro-1 -naftalenylkarbamat; N[(\ R, 2S)- 2- metoksy-1,2-dihydro-1 -naftalenyl] -2-(trimetylsilyl)etansulfonamid; iV,4-dimetyl- N-[( 1 R, 2S)- 2-( 1 -pyrrolidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyl]-benzensulfonamid; AT,4-dimetyl-A^-[(li?,25)-2-(l-pyrrolidinyl)-l,2-dihydro-l-natfalenyl]-benzensulfonamid; AT-hydroksy-4-( {metyl[( lÆ,2S)-2-(pyrrolidinyl)-1,2-dihydro-1 - naftalenyl] amino} sulfonyl)-iV-oksobenzenaminium; Ar-metyl-4-nitro-iV-[( 1 Æ,2S)-2-(l -pyrrolidinyl)-1,2-dihydro-1 -naftalenyl ]-benzensulfonamid; (1 Æ,2S)-Af-metyl-2-( 1 -pyrrolidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenamin; N[( 1 Æ,2<S)-2-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyl] -4-metylbensulfonamid; N[( 1 Æ,2S)-2-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyl] -4-metylbenzensulfonamid; 4-metyl- N[( 1 Æ,2.S)-2-fenoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyljbenzensulfonamid; (1 R, 2S)-1 - {[(4-metylfenyl)sulfonyl] amino} -1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenylacetat; (1 R, 2S)-1 - {[(4-metylfenyl)sulfonyl] amino} -1,2-dihydro-2-naftalenyl benzoat; (lÆ,2iS)-l-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-l,2-dihydro-2-naftalenylpivalat; N-[( 1 R, 2S)-1 -2-metoksy-1,2-dihydro-1 -natfalenyl] -2-(trimetylsilyl)etansulfonamid; tert- butyl (li?,2S)-2-metoksy-l,2-dihydro-l-naftalenylkarbamat; og 4-mtro-AT-[(lÆ,2<S)-2-(l-pyrrolidmy^
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av formel ROH med en forbindelse av formel V: hvor R, X, Y, og Z er som definert i krav 1; og hvor reaksjonen katalyseres av [Rh(COD)Cl]2 i nærvær av en kiral fosfinligand.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at fosfinliganden velges fra gruppen bestående av: DPPF; (R)-(S)-BPPFA; og (R)-(S)-PPF-P^U:.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel II ifølge krav 3, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av formel ROH med en forbindelse av formel V: hvor R, X, Y, og Z er som definert i krav 3; og hvor reaksjonen katalyseres av [Rh(COD)Cl]2 i nærvær av en kiral fosflnligand.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at fosfinliganden er (S)-(R)-PPF-P<l>Bu2.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel III ifølge krav 5, karakterisert ved at den innbefatter: (a) fremstilling av en forbindelse av formel I ifølge fremgangsmåten i krav 11; og (b) omsetning av forbindelsen dannet i trinn (a) med et salt av tert-butyldimetylsilylsyre.
16. Fremgangsmtåe for fremstilling av en forbindelse av formel IV ifølge krav 6, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av formel R9-(CH2)tNHRg med en forbindelse av formel V hvor R8, R9, t, X, Y, og Z er som definert i krav 1 og hvor reaksjonen katalyseres av: [Rh(COD)Cl]2 i nærvær av en kiral fosflnligand.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at fosfinliganden velges fra gruppen bestående av: DPPF; (R)-(S)-BPPRA; og (R)-(S)-PPF-P^uz.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved atR9 sammen med N danner en ring valgt fra gruppen bestående av: en ptalamidring, en pyrrolidinring; en piperidinring; en tetrahydrokinolinring; og en indolring; hvor nevnte ringstruktur eventuelt er substituert ved én eller flere posisjoner med en gruppe valgt fra: en C1-C3 alkyl; en C1-C3 alkoksy; Cl; F; N02; og CF3.
19. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel IV ifølge krav 6, karakterisert ved at den innbefatter omsetning av en forbindelse av formel R9 - (CI^NHRg med en forbindelse av formel V hvor R8, R9, t, X, Y og Z er som definert i krav 6 og hvor reaksjonen katalyseres av: [Rh(COD)Cl]2 i nærvær av en kiral fosflnligand.
NO20021968A 1999-10-29 2002-04-25 Nye hydronaftalenforbindelsen fremstilt ved rhodiumkatalysert ringapningsreaksjon i naervaer av fosfinligand, samt preparater som innbefatter slike forbindelser NO328015B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9903930A SE9903930D0 (sv) 1999-10-29 1999-10-29 Novel compounds and a novel process for their preparation
PCT/SE2000/002090 WO2001030734A1 (en) 1999-10-29 2000-10-26 Novel hydronaphtalene compounds, prepared by a rhodium catalyzed ring opening reaction in the presence of phosphine ligand

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021968D0 NO20021968D0 (no) 2002-04-25
NO20021968L NO20021968L (no) 2002-06-05
NO328015B1 true NO328015B1 (no) 2009-11-09

Family

ID=20417551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021968A NO328015B1 (no) 1999-10-29 2002-04-25 Nye hydronaftalenforbindelsen fremstilt ved rhodiumkatalysert ringapningsreaksjon i naervaer av fosfinligand, samt preparater som innbefatter slike forbindelser

Country Status (20)

Country Link
US (4) US6525068B1 (no)
EP (2) EP1228024B1 (no)
JP (1) JP2003512446A (no)
KR (1) KR100741177B1 (no)
CN (1) CN1231439C (no)
AT (1) ATE275120T1 (no)
AU (1) AU776118B2 (no)
BR (1) BR0015117A (no)
CA (1) CA2387675C (no)
DE (1) DE60013471T2 (no)
ES (1) ES2225253T3 (no)
HK (1) HK1047083B (no)
IL (2) IL149368A0 (no)
MX (1) MXPA02004224A (no)
NO (1) NO328015B1 (no)
NZ (1) NZ518451A (no)
PT (1) PT1228024E (no)
SE (1) SE9903930D0 (no)
WO (1) WO2001030734A1 (no)
ZA (1) ZA200203050B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2852958B1 (fr) * 2003-03-25 2005-06-24 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de benzenesulfonamides et leur utilisation en therapeutique
ES2327338T3 (es) 2003-03-25 2009-10-28 Laboratoires Fournier Sa Derivados de bencenosulfonamida, su procedimiento de preparacion y su utilizacion para el tratamiento del dolor.
WO2005034939A1 (de) 2003-10-08 2005-04-21 Schering Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmer
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7638515B2 (en) 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080153859A1 (en) 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
DE102005017316A1 (de) * 2005-04-14 2006-10-19 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP1834948A1 (de) 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
EP2070904A1 (en) 2007-12-12 2009-06-17 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Rhodium-phosphorus complexes and their use in ring opening reactions
EP2070903A1 (en) 2007-12-12 2009-06-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Microwave-assisted ring opening reaction
KR101229822B1 (ko) 2008-03-04 2013-02-05 연세대학교 산학협력단 혈관신생 억제용 약제학적 조성물
EP2098511A1 (en) 2008-03-07 2009-09-09 Solvias AG Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring
JP5656364B2 (ja) * 2009-04-20 2015-01-21 株式会社トクヤマ ナフトピラン誘導体の製造方法
JP6131046B2 (ja) * 2010-01-27 2017-05-17 武田薬品工業株式会社 抗癌剤により誘発される末梢神経障害を抑制する化合物
JP6236785B2 (ja) * 2012-02-28 2017-11-29 株式会社リコー アリールアミン化合物、有機ｅｌ用材料およびその製造方法
CN105399752B (zh) * 2015-11-04 2019-03-15 云南民族大学 一种新型化合物及其制备方法和应用
US11560384B2 (en) 2017-05-04 2023-01-24 University Of Utah Research Foundation Benzonorbornadiene derivatives and reactions thereof
CN108863855B (zh) * 2018-05-29 2020-12-15 云南民族大学 一种合成(1r,2s)-1,2-二氢化萘-1,2-二胺衍生物的方法
CN111471005B (zh) * 2020-05-21 2023-04-07 南方科技大学 一种吲哚-二氢化萘类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569652B1 (en) 1997-08-27 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing optically active 1,2-diols

Also Published As

Publication number Publication date
EP1498406A1 (en) 2005-01-19
ES2225253T3 (es) 2005-03-16
AU1320601A (en) 2001-05-08
US20030144275A1 (en) 2003-07-31
IL149368A0 (en) 2002-11-10
HK1047083A1 (en) 2003-02-07
BR0015117A (pt) 2002-07-16
CN1413181A (zh) 2003-04-23
CN1231439C (zh) 2005-12-14
DE60013471T2 (de) 2005-09-22
WO2001030734A1 (en) 2001-05-03
EP1228024B1 (en) 2004-09-01
PT1228024E (pt) 2004-12-31
CA2387675C (en) 2010-01-12
JP2003512446A (ja) 2003-04-02
US20050014721A1 (en) 2005-01-20
SE9903930D0 (sv) 1999-10-29
ATE275120T1 (de) 2004-09-15
KR100741177B1 (ko) 2007-07-19
US6784210B2 (en) 2004-08-31
MXPA02004224A (es) 2002-10-17
KR20020044583A (ko) 2002-06-15
EP1228024A1 (en) 2002-08-07
ZA200203050B (en) 2003-07-17
CA2387675A1 (en) 2001-05-03
HK1047083B (zh) 2005-04-29
AU776118B2 (en) 2004-08-26
NO20021968D0 (no) 2002-04-25
US20080300271A1 (en) 2008-12-04
DE60013471D1 (de) 2004-10-07
US6525068B1 (en) 2003-02-25
US7420003B2 (en) 2008-09-02
NO20021968L (no) 2002-06-05
NZ518451A (en) 2004-01-30
IL149368A (en) 2009-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080300271A1 (en) Novel compounds and a novel process for their preparation
EP0947498B1 (en) Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
SK9392002A3 (en) Process of preparing tolterodine and analogues thereof as well as intermediates prepared in the process
JPH05213838A (ja) フルオキセチンの製法
KR850000273B1 (ko) 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법
EP0406112B1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
US20040143023A1 (en) Materials and methods for synthesizing stilbenes
CS241464B2 (cs) Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů
US9701601B2 (en) Optically active axially chiral alpha-allenic alcohol, synthesis method and use thereof
JP4286524B2 (ja) ４−アルコキシフェニル−４−オキソ−酪酸の製造方法及び、７−アルコキシ−１−テトラロン類の製造方法。
US6355813B1 (en) process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
JPH08134064A (ja) 新規クラウンチオエーテルおよびその遷移金属錯体並びにこれを用いる不斉ヒドロシリル化方法
JP2012520291A (ja) ラメルテオンの調製方法
KR100976749B1 (ko) 글리시딜 에테르의 제조 방법
US8703976B2 (en) Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
JPH0333699B2 (no)
FR2670484A1 (fr) Nouveau procede de monofonctionnalisation regiospecifique d&#39;un hydroxy phenolique sur un polyphenol.
JPS63115858A (ja) 医薬組成物
CS241459B2 (cs) Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů
JPH0316338B2 (no)
JPS6259688B2 (no)
JPH0558957A (ja) 安息香酸エステル誘導体及びその製造方法
JPH0246017B2 (ja) Jimechiruokutenjioorujudotaioyobisonoseizohoho
JPS6411009B2 (no)
JPH032854B2 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees