CS241464B2 - Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů - Google Patents
Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS241464B2 CS241464B2 CS77542A CS54277A CS241464B2 CS 241464 B2 CS241464 B2 CS 241464B2 CS 77542 A CS77542 A CS 77542A CS 54277 A CS54277 A CS 54277A CS 241464 B2 CS241464 B2 CS 241464B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- acid
- hydroxy
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 abstract description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- -1 1-hydroxytetrahydrobenzo [c] quinolin-9 (8H) -ones Chemical class 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UYEMGAFJOZZIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 7
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 3
- 101100347605 Arabidopsis thaliana VIII-A gene Proteins 0.000 description 3
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 3
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001304 sample melting Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- NEFCVNWRWHEXEK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4a,5,6,7-hexahydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1CCC2C(=O)CCNC2=C1 NEFCVNWRWHEXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAXHKMFVMTUIK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 CTAXHKMFVMTUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=CC1=CC=CC=C1 PSCXFXNEYIHJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNEPFPNDLPNULY-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-2-methyl-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=C(O)C=C2NC(C)CC(=O)C2=C1O BNEPFPNDLPNULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical class C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N benzo[h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N delta8-THC Chemical compound C1C(C)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- WDZVDVOARBDQOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3,5-dimethoxyanilino)but-2-enoate Chemical class CCOC(=O)C=C(C)NC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 WDZVDVOARBDQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YABIJQXOKHWHLE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,7-dimethoxy-4-oxo-2,3-dihydroquinoline-1-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=C2N(C(=O)OCC)CCC(=O)C2=C1OC YABIJQXOKHWHLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WHRCPEPHXMEFGL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3,5-dimethoxyanilino)propanoate Chemical compound COC(=O)CCNC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 WHRCPEPHXMEFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical class Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFOXSYHZNZABCW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-phenylpentan-2-yloxy)-2-propyl-2,3-dihydroquinolin-4-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCC(C)ON1C(CC(C2=CC=CC=C12)=O)CCC RFOXSYHZNZABCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZHXNUAOYPZQJM-UHFFFAOYSA-N 2-anilinobutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)NC1=CC=CC=C1 LZHXNUAOYPZQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLAUCEOFCOXKNF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoheptane Chemical compound CCCCCC(C)Br HLAUCEOFCOXKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOTAQTRFJWLFCR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]quinolin-7-yl-(4-methoxycyclohexyl)methanone Chemical compound C1CC(OC)CCC1C(=O)C1=CC=C(N=C2C(CCCO2)=C2)C2=C1 QOTAQTRFJWLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCFKKQRZNYQQX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(5-phenylpentan-2-yl)phenol Chemical compound C=1C(N)=CC(O)=CC=1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 OPCFKKQRZNYQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPEJHSFTZVMSJH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical class NC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 QPEJHSFTZVMSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 VUEQAXHGKCKXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRWFJGYQMVZPEB-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-1,3-dihydroquinolin-4-one Chemical compound C1=C(O)C=C2NC(C)(C)CC(=O)C2=C1O IRWFJGYQMVZPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWIQGVRRDRSPD-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound O=C1CCNC2=CC(O)=CC(O)=C21 NHWIQGVRRDRSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZZCDQPCQIUGG-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(O)=CC(O)=C1 VNZZCDQPCQIUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARMGLHRDHRBSX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyldodecan-4-one Chemical compound C(CCCCCC)C(CC)C(CCC)=O HARMGLHRDHRBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAUOEAMNUMUSB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-(hydroxymethylidene)-2-methyl-4-oxo-7-(5-phenylpentan-2-yloxy)-2h-quinoline-1-carbaldehyde Chemical compound C=1C(O)=C2C(=O)C(=CO)C(C)N(C=O)C2=CC=1OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 RTAUOEAMNUMUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVFQRLBTBBQSK-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentan-2-ol Chemical compound CC(O)CCCC1=CC=CC=C1 ZFVFQRLBTBBQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEQPVIQQUQISEP-UHFFFAOYSA-N CC1(CC=C2C=3C(C=NC2=C1)=CCC(C3)=O)OC(C)CCCC3=CC=CC=C3 Chemical compound CC1(CC=C2C=3C(C=NC2=C1)=CCC(C3)=O)OC(C)CCCC3=CC=CC=C3 JEQPVIQQUQISEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N Diammonium sulfite Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S([O-])=O PQUCIEFHOVEZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004866 Hashish Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical group O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical class O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MTLKEPXIUKTPER-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3,5-dimethoxyanilino)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)NC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 MTLKEPXIUKTPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- AHHYEKPJZYDDFK-UHFFFAOYSA-N formic acid;phosphoric acid Chemical compound OC=O.OP(O)(O)=O AHHYEKPJZYDDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical group O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002312 hydrocarbylidene group Chemical group 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-but-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- RBAUAHIPDXKQJI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-anilinopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)NC1=CC=CC=C1 RBAUAHIPDXKQJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical group BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLPNSWXUQHVLP-FIBGUPNXSA-N trideuterio($l^{1}-sulfanyl)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])[S] QSLPNSWXUQHVLP-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů
obecného vzorce III
ve kterém obecné symboly mají dále uvedený
význam, působí anorganickou bází.
Vyráběné sloučeniny jsou užitečné jako
výchozí látky pro přípravu činidel působících
na centrální nervový systém.
Description
(54) Způsob výroby nových benzo [cjchinolinů «
Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů obecného vzorce III
ve kterém obecné symboly mají dále uvedený význam, působí anorganickou bází.
Vyráběné sloučeniny jsou užitečné jako výchozí látky pro přípravu činidel působících na centrální nervový systém.
Vynález se týká způsobu výroby nových benzo[c]chinolinů, zejména 1-hydroxytetrahydrobenzo [ c ] chinolin-9 (8H) -onů, které jsou užitečné jako výchozí látky pro přípravu činidel působících na centrální nervový systém, zvláště jako analgetika a trankvilizační činidla, jako· hypotensiva u savců (včetně lidí], jako činidla k léčbě glaukomu a jako diuretika, a dále meziproduktů pro přípravu těchto sloučenin.
Výše zmíněnými meziprodukty jsou sloučeniny obecného vzorce
v němž mají jednotlivé obecné symboly níže uvedený význam, které se v souladu se způsobem podle vynálezu převádějí působením báze na sloučeniny obecného vzorce III
Ri znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek — ICHajz—C6H5, v němž z je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
Rs znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
Z znamená alkylenovou skupinu nebo> alkylenoxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku a
W představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu.
Tyto výsledné produkty pak lze dále redukovat na farmakologicky účinné sloučeniny odpovídající obecným vzorcům
nebo je lze převádět na ketaly či thioketaly, v nichž ketalový zbytek obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku.
Alternativní nomenklatura pro sloučeniny popsané v tomto textu spočívá v nahrazení základu „benzo[c)chinolin“ základem „fenanthridin“.
, Přestože je běžně dostupná široká paleta analgetických činidel, pokračuje stále hledání nových a lepších činidel tohoto, typu, která by bylo možno použít k tišení bolestí nejrozmanitějšího původu a jejichž použití by bylo provázeno minimálními vedlejšími účinky. Nejčastěji používaná látka, kterou je aspirin, je prakticky bezcenná pro tlumení bolestí a je známo, že vyvolává různé nežádoucí účinky. Jiná, účinnější analgetika, jako d-propoxyfen, kodein a morfin, vyvolávají návyk. Je tedy evidentní potřeba lepších a silnějších analgeticky účinných činidel.
Analgetické vlastnosti 9-nor-9/3-hydroxyhexahydrokannabinolu a jiných látek kannabinoidní struktury, jako A8-tetrahydrokannabinolu a jeho primárního^ metabolitu, jímž je ll-hydroxy-A8-tetrahydrokannabinol, popsali Wilson a May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MÉDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475—476 (1974) a J. Med. Chem. 18, 700—703 (1975).
V amerických patentových spisech číslo 3 507 885 a 3 636 058 jsou popsány různé 1-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo[b,d]pyrany, nesoucí v poloze 9 substituenty, jako je oxoskupina, hydrokarbylová skupina, hydroxylová skupina, atom chloru, hydrokarbylidenová skupina a jejich meziprodukty.
241484
V americkém patentovém spisu č. 3 649 650 je popsána série derivátů tetrahydro-6,6,9-Malkyl-6H-dibenzo[ b,d ] pyranu nesoucích v poloze 1 <o-dialkylaminoalkoxýlovou skupinu, které jsou účinné jako psychoterapeutická činidla.
V DOS č. 2 451 934 jsou popsány 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzofb,d)pyrany a určité 1-acylderiváty těchto látek nesoucí v poloze 3 alkylovou nebo alkylenovou skupinu, které jsou účinné jako hypotensiva, psychotropní, sedativní a analgetické činidla. Výchozí hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-ony, používané pro přípravu shora uvedených sloučenin, pro které je uváděna stejná upotřebitelnost jako pro odpovídající 9-hydroxysloučeniny, jsou popsány v DOS č. 2 451 932.
Americký patentový spis č. 3 856 821 popisuje sérii 3-alkoxysubstituovaných dibenzo[b,djpyranů vykazujících antiarthritickou účinnost, protizánětlivou účinnost a účinnost na centrální nervový systém.
Bergel a spol., J. Chem. Soc. 286—287 (1943) zkoumali náhradu pentylové skupiny v poloze 3 7,.8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-l-olu různými alkoxyskupinami (butoxyskupinou, pentyloxyskupinou, hexyloxyskupinou a oktyloxyskupinou) a zjistili, že tato náhrada má za následek ztrátu biologického účinku. Tito áutoři uvedli, že hexyloxyderivát vykazuje nepatrný účinek hašišového typu v dávkách 10 až 20 mg/kg. Zbývající ethery pak byly v dávkách do 20 mg/kg neúčinné.
V novější studii provedli Loev a spol., J.
Med. Chem., 16, 1200—1206 (1973) srovnání 7,8,'9,10-tetrahydro-3-subst.-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-l-olů substituovaných v poloze 3 skupinou
-OCH(CH3)C5Hu, ’ —C«2CH.(CH3)C5Hll, nebo — CHi(CH3)C5Hn.
Sloučenina obsahující postranní etherový řetězec měla na centrální nervovou soustavu o- 50 °/o nižší účinek než odpovídající sloučenina, ve které je alkylový postranní řetězec napojen přímo na aromatické jádro (tedy ne přes atom kyslíku] a pětkrát vyšší účinnost než sloučenina, v níž je atom kyslíku nahrazen methylenovou skupinou.
Hoops a spol., J. Org. Chem., 33, 2995 až 2996 (1968), popsali přípravu 5-azaanalogu A6a!(10a,-.tetrahydrokannabinolu, který je v této práci popsán jako 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-5,6,6,9-tetramethyl-3-n-pentylfenanthridin, neudávají však pro tuto látku žádné použití. V knize „Psychomimetlc Drugs“ (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970) uvádí Beil na str. 336, žc tato sloučenina je, pokud jde o farmakologii zvířat, zcela inertní.
Hardman a spol., Proč. West. Pharmacol.
Soc., 14, 14—2Θ (1*971) se zmiňují o určité farmakologické účinností 7,8,'9,10-tetrahydTO-l-hyftrcHřy-6,'6,9-trimethyl-3-n-pentylfenanthridinu (S-aza-A^^-tetrahydrokannabinolu ].
V knize „Marijuana“ (ed. Mechoulam, Academie Press, New York, 1973) uvádějí Mechoulam a Edery na str. 127, že větší strukturní změny v molekule tetrahydrokannabinolu mají pravděpodobně za následek hluboký pokles analgetické účinnosti.
Paton v Annual Review οϊ Pharmacology, 15, 192 (1975) uvádí zobecnění vztahů mezi strukturou a účinností různých látek kannabinoldního typu. Pro účinnost látky kannabinoidního typu má rozhodující význam přítomnost gemlnálního dimethylu v pyranověm kruhu, přičemž náhrada dusíku v pyranovém kruhu kyslíkem má za následek ztrátu účinnosti.
Nyní bylo zjištěno, že určité benzo[c]chinoliny, jmenovitě l,9-dlhydrooktahydro-6H-benzo(e)chinoliny obecného vzorce I a 1-hydTOxyhexahydro-6H-benzo[C‘]chinolin-9(8H)-ony obecného vzorce II jsou užitečně jako látky ovlivňující centrální nervový systém, zejména jako analgetika a trankvilizační činidla, jako hypotensivní činidla, která nejsou narkoťického charakter® a nehrozí u nich nebezpečí návyku, a především jako činidla k léčbě glaukomu a jako diuretika. Vynález rovněž popisuje různé deriváty těchto sloučenin, použitelné jako dávkovači formy, a meziprodukty pro jejich přípravu. Výše zmíněné sloučeniny a jejich deriváty odpovídají obecným vzorcům I a II, uvedeným dále. Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III jsou prekursory sloučenin obecných vzorců II a I.
V .těchto obecných vzorcích
R znamená hydrox.ylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu, Ri představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
Ri znamená atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce —(CHajz—CeHs, kde z je číslo o hodnotě 1. až 4,
Rs představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku, — (CH2)y-karbalkoxyskupinu, v níž y má hodnotu 0 nebo představuje číslo o hodnotě 1 až 4 a alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dále benzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zbytek vzorce — (CH2)X—C6H5, kde x je číslo o hodnotě 1 až 4, nebo zbytek vzorce —CO(CH2)x_i—CsHs, kde x má shora uvedený význam,
Ra představuje oxoskupinu, methylenovou skupinu nebo alkylendioxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
Z představuje alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce ' ' ' ’ ' -O-alkkde alk znamená alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, a
W znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu.
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I, II obsahují centra asymetrie v polohách 6a nebo/a 10a. Centra asymetrie se dále mohou nacházet v poloze 3 suhstituentu —Z—W, a v polohách 5, 6 a 9. Pro svůj větší biologický účinek (kvantitativně] jsou diastereomery s konfigurací 9/3 obecně výhodnější než gw-isomery. Z téhož důvodu jsou obecně výhodnější trans (6a,10a) diastereomery sloučenin obecného vzorce I než odpovídající cis(6a,10a)diastereomery. Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce II, v němž jeden ze symbolů R4 a Rs má jiný význam než atom vodíku, jsou vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti výhodnější příslušné cis-diastereomery. Z enantiomerů dané sloučeniny je vzhledem ke své vyšší účinnosti jeden z enantiomerů obvykle vždy výhodnější než enantiomer druhý a než racemát. Výhodnější enantiomer je určen níže popsanými postupy. Tak například 1-enantlomer 5,6,6a/i,7,8,9,10,10aa-oktah.ydro-l-acetoxy-9/3-hydr oxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolinu je vzhledem ke své vyšší analgetické účinnosti výhodnější než d-enantiomer a než racemát. Z hlediska účelnosti a pro zjednodušení znázorňují shora uvedené vzorce racemlcké sloučeniny, zahrnují však 1 racemické modifikace sloučenin odpovídajících těmto vzorcům, směsi diastereomerů, jakož i čisté enantiomery a diastereomery. Užitečnost a použitelnost racemických směsí, diastereomerních směsí, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je dána níže popsanými testy jejich biologické účinnosti.
Různé meziprodukty a výchozí látky pro· přípravu sloučenin obecných vzorců I, II a III je možno> popsat obecnými vzorci V, VI a VII
tví 1 o or, RSR7 (VII I v nichž
R-i, Rs, R6 a Z—W mají shora uvedený význam,
Rz představuje atom vodíku nebo formylovou skupinu a
Yi znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové funkce, zejména skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou.
Ve výchozích látkách obecných vzorců V, VI a VII se mohou vyskytovat centra asymetrie v poloze 2 a v substituentech v poloze 7 (—Z—W), a pochopitelně i v jiných polohách, například v substituentu v poloze Γ. Polohy 2 a 7 v obecných vzorcích V,
VI a VII odpovídají polohám 6, resp. 3 sloučenin obecných vzorců I, II a III.
Vzhledem ke své vyšší účinnosti oproti ostatním zde popsaným sloučeninám jsou výhodné ty sloučeniny obecných vzorců I a II (které lze připravit z látek obecného vzorce III), v nichž
Z alkylenová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku alkylenová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku —O—alk—
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichž
R znamená hydroxylovou skupinu (pouze sloučeniny obecného vzorce I),
Ri představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku,
Rá představuje methylovou nebo zejména propylovou skupinu,
Re znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, v případě, že Z představuje alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, znamená W fenylovou skupinu, v případě, že Z představuje zbytek vzorce —O—aík—, kde alk znamená alkylenovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, znamená W atom vodíku nebo fenylovou skupinu a v případě, že Z představuje alkylenovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, znamená W atom vodíku.
Výhodné jsou pak dále ty sloučeniny obecných vzorců III, V, VI a VII, které slouží jako výchozí látky a meziprodukty pro výrobu výhodných sloučenin obecného· vzorce I nebo II.
Sloučeniny obecného vzorce V še připravují z příslušně substituovaných anilinů, například z 3-hydroxy-3-(Z—W-substituovaných) anilinů níže uvedeného obecného vzorce VIII nebo z jejich derivátů, v nichž hydroxylová skupina v poloze 3 je chráněna zbytkem Yi, který je možno snadno odštěpit za regenerace hydroxylové skupiny. Vhodnými chránícími skupinami jsou takové skupiny, které nemají nepříznivý vliv na následující reakce zmíněných 5-substituovaných anilinů nesoucích v poloze 3 chráněnou hydroxylovou skupinu, a které je možno odštěpit za podmínek nezpůsobujících nežádoucí. reakce na jiných místech výše zmíněných sloučenin nebo z nich vyrobených produktů. Jako reprezentativní chránící skupiny ve významu symbolu Yi je možno uvést methylovou, ethylovou a benzylovou skupilo
Ri znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu,
Rs představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, každý ze symbolů Ri a Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
Z a W mají následující významy:
m n W
- — H — — CeHs
1 C6H5 nebo H nu, substituovanou benzylovou skupinu, kde substituentem je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu (chlor, brom, fluor, jod) a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Přesná chemická struktura chrániči skupiny nehraje v daném případě rozhodující úlohu, protože její důležitost spočívá v tom, že je schopna plnit shora uvedené funkce.
Výběr a identifikace příslušných chrámcích skupin nebude odborníkům činit potíže. Vhodnost a účinnost dané skupiny jako chránicí skupiny hydroxylové funkce je dána použitelností takovéto skupiny ve shora popsaném sledu reakcí. Má to tedy být taková skupina, kterou je možno snadno odštěpit za regenerace hydroxylové skupiny. Výhodnou alkylovou chránicí skupinou je skupina methylová, protože ji lze snadno odštěpit působením pyridin-hydrochlůridu. Benzylová skupina, která je rovněž výhodnou chránicí skupinou, se odstraňuje katalytickou hydrogenolýzou nebo kyselou hydrogenolýzou.
Pokud Z znamená zbytek vzorce —O—alk—, představuje Yi s výhodou benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, protože takovouto skupinu lze pak odstranit bez poškození zbytku ve významu symbolu Z.
Chráněný anilinový derivát (VIII) se pak známým, níže popsaným způsobem převede na sloučeninu níže uvedeného obecného vzorce IX.
V následující části je uvedeno reakční schéma ilustrující přípravu reprezentativních sloučenin obecného vzorce V z 3-hydroxy-5-(Z-W-substituováných)anilinů s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3 (VIII), v nichž Z—W představuje methoxyskupinu.
v i;·
241484
Schéma A
OCHa
A í Vlit)
NH.
CH^O
ch3o
O
R-C-CH2C00R°
--—CH^COOH
CH.O
RlRsC=CH-C00Ro “ ° nebo r^coch2 coor
N&CNBH*
OCH 3 COOR°
I R?H )
1) ClC00C2Hs
ΟΙ 1 J/ppa' y^RV*COOCft
X) iV-Bi iv-o
Ve shora uveďěhém reakčním schématu znamená R° alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a šýňihol PPA označuje polyfosforéčnou kyselinu. V reakčním schématu je v jednotlivých vzorcích namísto symbolu Rs atom vodíku, v reakcích VIII -► X nebo VIII -> - V—B může vsak Rs znamenat kromě atomu vodíku i methylovou nebo ethylovou skupinu.
Substituentem v poloze 5 sloučenin obecného vzorce VIII může být seskupení — Z—W, které má být obsaženo ve výsledných sloučeninách obecného vzorce II nebo I, nebo zbytek, který je možno na toto- seskupení snadno převést. Pokud Z v seskupení —Z—W představuje zbytek vzorce —O—alk-, je substituentem v poloze 5 v případě, že W znamená atom vodíku, hydroxylová skupina nebo chráněná hydroxylová skupina odpovídající vzorci —O—Yi, kde Yi má shora uvedený význam.
V souhlasu s výše uvedeným schématem se příslušné 3-hydroxy-5-substituované aniliny, diskutované výše, nechají reagovat, s výhodou ve formě derivátů, v nichž je hydroxylová skupina v poloze 3 (a hydroxylová skupina v poloze 5, pokud je přítomna)· chráněná shora popsaným způsobem tak, áby byl umožněn uspokojivý průběh reakcí, s /3-kětoesterem alkylnatým, například s acetoctanem alkylnatým, v přítomnosti kyseliny octové, za vzniku odpovídajícího β- (3-hydr oxy-5-subst.anilino j -β- (R4)-akrylátu s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3 (IX). Reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako v benzenu nebo toluenu, při teplotě zhruba od 50 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, a to za podmínek umožňujících odstraňování vody vznikající jako vedlejší produkt. Provádí-li se reakce za varu pod zpětným chladičem, jsou vhodnými rozpouštědly benzen a toluen, protože umožňují azeotropické odstraňování vody vznikající při reakci. Pro odstraňování reakční vody je možno použít i jiné prostředky, jako například molekulární síta, jakož i jiná rozpouštědla umožňující azeotropické odstraňování vody.
Výhodnými chránícími skupinami pro vý241484 chozí 3-hydroxy-5-subst.aniliny jsou methylová, ethylová a benzylová skupina, protože takovéto ethery se snadno připravují, poskytují uspokojivé výtěžky sloučenin vzorců IX a X, a lze je vhodným způsobem štěpit k odstranění etherové chránící skupiny.
(S-ketoester alkylnatý, s výhodou ten, v němž alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, se obecně používá v nadbytku, k zajištění maximální konverze výchozího anilinu na odpovídající alkyl-^-anilino-ijS-(Rdj-akrylát (IX). K dosažení uspokojivých konverzí obvykle postačuje použít 10% až 20% nadbytek já-ketoesteru alkylnatého. K usnadnění reakce se používá katalytické množství kyseliny octové.
Alkyl-/3-anilino-;(3-(R4)-akrylát (IX) se pak redukuje na odpovídající alkyl-3-(3-hydroxy-5-subst.anilino)-3-(R4)-propionát s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3 (Xj, a to například za použití systému natriumborohydrid—kyselina octová a katalytickou hydrogenaci. Výhodným katalyzátorem je kysličník platičitý, který umožňuje provedení reakce za nízkých tlaků, tj. za tlaků pod 0,35 MPa. Jiné katalyzátory, jako vzácné kovy, například platinu, paládium či rhodium, ať už na nosiči nebo bez nosiče, je možno použít za tlaku vodíku pohybujícího se zhruba od atmosférického tlaku do tlaku superatmosférického, například 14 MPa. Kromě těchto katalyzátorů, které jsou katalyzátory heterogenními, je možno tuto reakci provádět i za použití katalyzátorů homogenních, jako je například Wilkinsonův katalyzátor [chlorid tris-(trifenylfosfin)rhodný).
Je-li chránící skupinou (nebo chránícími skupinami) benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, dojde při katalytické hydrogenaci pochopitelně k jejímu odstranění. Z tohoto důvodu jsou methylové a ethylové skupiny výhodnými chránícími skupinami pro hydroxylové funkce v polohách 3 nebo/a 5 výchozích látek obecného vzorce VIII.
Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce X připravit přímo ze sloučenin obecného vzorce VIII reakcí sloučenin obecného vzorce VIII s alkyl-3,3-RiR5-akrylátem v kyselině octové. Tato reakce se účelně provádí tak, že se ekvimolárni množství, alkyl-3,3-R4Rs-akrylátu a disubstituovaného anilinu (VIII) nechá reagovat v 0,1 až 2 ekvivalentech ledové kyseliny octové při teplotě od 0 °C do varu pod zpětným chladičem.
Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce V—B připravit přímo kondenzací ekvimolárních množství sloučeniny vzorce VIII a příslušně substituované akrylové kyseliny (R4R3C = CH—COOH) v pyridin-hydrochloridu při teplotě 150 až 200 °C.
Mimoto v případě, že oba symboly R4 a Rs představují alkylové skupiny, získá se reakcí sloučeniny vzorce VIII a alkyl-R4,Rs-akrylátu v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, s octanem rtuťnatým a následující redukcí natriumborohydridem sloučenina vzorce X.
Přímá konverze sloučenin vzorce VIII na sloučeniny vzorce X se rovněž účelně uskutečňuje reakcí 3,5-dihydroxyanilin-hydro·chloridu, v němž jsou obě hydroxylové skupiny v chráněné formě, s nadbytkem acetoctanu alkylnatého, například acetoctanu ethylnatého, v přítomnosti natriumkyanborohydridu v rozpouštědle, jako v methanolu.
Alkyl 3-anilino-3-(R4)-proplonát (X) se pak cyklizuje na odpovídající 2-(R4)-chinolin-4-on (V-A nebo V-B) působením vhodného cyklizačního činidla, jako je kyselina polyfosforečná, systém bromovodík — kyselina octová, kyselina sírová, oleum (dýmavá kyselina sírová), fluorovodík, kyselina trifluoroctová, systém kyselina fosforečná — kyselina mravenčí a jiná čidla známá v daném oboru. V souhlase s modifikací této konverze je možno* alkyl-3-anilino-3-(R4)-propionát (X) převést na odpovídající kyselinu například tak, že se před cyklizací ester zmýdelní a pak okyselí.
Etherové chránící skupiny na hydroxylových skupinách v poloze 3 (a 5) je možno odstranit během cyklizace použitím bromovodíkové kyseliny v kyselině octové jako cyklizačního činidla a současně činidla odštěpujícího chránící skupinu (nebo skupiny). Obvykle se používá 4% vodné kyseliny bromovodíkové, která uspokojivě působí současně jako cyklizační činidlo i činidlo odštěpující etherové chránící skupiny. Reakce se uskutečňuje při zvýšené teplotě, s výhodou za varu pod zpětným chladičem. Pokud ovšem Z znamená zbytek vzorce —O-alk-, je třeba cyklizací provádět za jiných podmínek, jako za použití kyseliny polyfosforečné nebo kyseliny trifluoroctové, aby se předešlo štěpení etherové nebo· thioetherové vazby.
Alternativně je možno chránící skupinu (nebo skupiny) odstraňovat až po cyklizační reakci. Výhodným čnidlem pro odstraňování chránící skupiny (nebo skupin) v tomto stupni syntézy je rovněž kyselina bromovodíková v kyselině octové. Zmíněná reakce se provádí shora popsaným způsobem.
K odstraňování etherových chránících skupin (jako methylových a ethylových skupin) je možno použít i jiná činidla, jako kyselinu jodovodíkovou, pyridin-hydrochlorid nebo -hydrobromid. Jsou-li chránícími skupinami benzylová nebo substituované benzylová skupiny, lze je odštěpit katalytickou hydrogenolýzou. Vhodnými katalyzátory v daném případě jsou paládium nebo* platina, zejména nanesené na uhlí. Alternativně je možno tyto chránící skupiny odštěpovat solvolýzou za použití trifluoroctové kyseliny.
Výhodným způsobem přeměny sloučenin obecného vzorce X na sloučeniny obecného vzorce V, který poskytuje uspokojivé výtěžky a umožňuje použití relativně mírných podmínek, je konverze sloučenin obecného vzorce X na N-alkoxykarbonylderiváty , v nichž N-alkoxykarbonylová skupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, a to reakcí s příslušnými alkyl- nebo benzyl-chlorformiátem. N-alkoxykarbonyl- nebo -benzyloxykarbonylderivát sloučeniny vzorce X se pak cyklizuje působením kyseliny polyfosforečné na odpovídající N-alkoxykarbonyl- nebo -benzyloxykarbonylderivát sloučeniny obecného vzorce V. N-substituované deriváty sloučenin obecného vzorce X lze popřípadě před cyklizací hydrolyzovat na odpovídající
3- [ (N-subst.) -3-hydroxy-5-subst.anilino] -3-(R4)-propionové kyseliny s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3. Polyfosforečná kyselina obecně poskytuje při eyklizaci nejlepší výtěžky a je proto výhodným cyklizačním čnidlem.
Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém hydroxylová skupina nebo hydroxylové skupiny jsou chráněny a v nichž dusíkový atom je substituován alkoxykarbonylovou skupinou, poskytnou působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové sloučeniny obecného vzorce V—A. Pokud chránícími skupinami hydroxylové funkce nebo hydroxylových funkcí jsou benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, provádí se regenerace hydroxylových skupin katalytickou hydrogenolýzou. Alkoxykarbonylová skupina, pokud je přítomna na dusíkovém atomu, zůstává při této reakci nedotčena. Je-li to žádoucí, lze tuto skupinu odštěpit dodatečně působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové nebo působením libovolné jiné z velké palety kyselin nebo bází. Při odštěpování benzylová chránící skupiny působením kyseliny trifluoroctové dojde rovněž k odštěpení přítomné N-alkoxykarbonylové skupiny.
Pokud substituentem —Z—W ve sloučeninách obecného vzorce V je skupina —OH, a je-li žádoucí, aby tento substituent —Z—W ve sloučeninách obecného vzorce II nebo I představoval zbytek — O-alk-W, provádí se konverze skupiny —OH na skupinu —O-alk-W účelně a výhodně právě v tom místě celkového sledu reakcí. Tak skupina -7-OH ve sloučenině shora uvedeného obecného vzorce V—B se převede Wiliamsonovou reakcí s příslušným bromidem Br-alk-W, mesylátem nebo' tosylátem na skupinu vzorce —O-alk-W [vzorec V—C)
K tomuto výhodnému chránění dusíkového atomu před protonací je možno namísto alkoxykarbonylové nebo benzyloxykarbonyie lové skupiny použít řadu jiných skupin, jako některou ze skupin spadajících do rozsahu symbolu R6.
Skupinu Re, pokud ještě není ve sloučeninách obecného vzorce V—A, V—B nebo V—C přítomna, je možno zavést ještě před tvorbou hydroxymethylenderivátu (VI) reakcí s příslušným reakčním činidlem Cl—R6 nebo Br—Ra, prováděnou o sobě známým způsobem. Pokud ovšem v produktech obecného vzorce I nebo II má R6 znamenat acylovou skupinu, například skupinu acetylovou, zavádí se tato skupina obecně až po vzniku sloučeniny obecného1 vzorce V, ve kterém Re znamená atom vodíku, a to například acylací příslušným acylhalogenidem, prováděnou o sobě známým způsobem.
Přeměna sloučenin obecného vzorce III, vyrobených způsobem podle vynálezu, na sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I a II je popsána v našem souvisejícím československém patentovém spisu číslo 241 459.
Chinoliny shora uvedeného obecného vzorce V se převádějí na hydroxymethylenové deriváty obecného vzorce VI
(VIJ ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, reakcí s mravenčeném ethylnatým a natriumhydridem. Touto formylační reakcí vzniká bis-formylovaný derivát vzorce VI ve vynikajícím výtěžku. Působením methylvinylketonu na tento bis-formylovaný derivát vznikne směs odpovídajícího mono-N-formylovaného Michaelova adduktu obecného vzorce VII a 1,3-bis-formylovaného Michaelova adduktu. Tyto dva produkty se účelně oddělují sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Konverze sloučenin obecného vzorce VII na sloučeniny obecného1 vzorce III se uskutečňuje aldolovou kondenzací mono-N-formylderivátu obecného vzorce VII. 1,3-bis-formylovaný Michaelův addukt poskytne při aldolově kondenzaci jako hlavní produkt sloučenin vzorce III—A se spíro-anelovanými kruhy, ve smyslu následujícího schématu:
Η ( lil A I
Sloučeninu vzorce VII—A lze ovšem rovněž převést působením ekvivalentního množství uhličitanu draselného v methanolu na sloučeninu vzorce VII.
Kromě produktu se spiro-anelovanými kruhy rovněž vznikají malá množství žádaného enonu (vzorec III] a sloučeniny vzorce V.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby nových benzo [c jchinolinu shora uvedeného obecného vzorce III, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce
ve kterém
Rl, Rá, Rs, Z a W mají význam jako v obecném vzorci III a
R7 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu, působí bází.
3-hydroxy-5- (Z-W-substituované j aniliny se připravují z odpovídajících 5-(Z-W-substituovanýchjresorcinolů Buchererovou reakcí, která spočívá v reakci vhodného 5-(Z-W-substituovaného) resorcinolu s vodným siřičitanem nebo kyselým siřičitanem amonným. Reakce se provádí v autoklávu při zvýšených teplotách, například od 150 do 230° Celsia. Anilinový produkt se izoluje Okyselením ochlazené reakční směsi a extrakcí kyselé směsi, například ethylačetátem. Kyselý roztok se neutralizuje a extrahuje vhodným rozpouštědlem, například chloroformem, aby se izoloval anilinový produkt. Alternativně lze anilinový produkt izolovat extrakcí ochlazené reakční směsi vhodným rozpouštědlem a surový produkt rozdělit chromatografií na sloupci.
5-(Z-W-substituované] resorciňoly, pokud nejsou známé, se připravují z 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny. Způsob přípravy spočívá buď v esterifikaci 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny, v níž jsou hydroxyskupiny chráněny (například jako· methyl-, ethyl nebo benzylethery), nebo alternativně v převedení 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny, s chráněnými hydroxylovými skupinami; na amid.
Celkový sled reakcí ilustruje následující reakční schéma:
Výchozí 3,5-dihydroxybenzoová kyselina (XI) se postupem popsaným v literatuře převede na sloučeninu vzorce (XIII), v níž Y2 představuje alkoxyskupinu (methoxynebo ethoxyskupinu nebo' aminoskuplnu a Yl je chránící skupina hydroxylové funkce.
Derivát kyseliny benzoové (XII), obsahující dvě chráněné hydroxylové skupiny, se potom známým způsobem převede na sloučeninu, vzorce XIV. Podle jednoho , z těchto způsobů se látka vzorce XII podrobí hydrolýze za vzniku odpovídající kyseliny (Yž = = OH) nebo lithné soli, která se nechá reagovat s vhodným alkyllithiem za vzniku dialkylsubstituovaného fenylketon-u (Y2 = alkyl). Při použití methyllithia se vzniklý acetofenonový derivát nechá reagova s Grignardovým činidlem (W—Z‘—MgBr). Meziprodukt se hydrolyzuje na odpovídající alkohol, v němž se potom hydrogenolýzou zamění hydroxylová skupina za vodík. Tento způsob přípravy je zejména vhodný pro ty látky, v nichž Z je alkylenová skupina.
Etherové chránící skupiny se odštěpují vhodným způsobem, jako reakcí s pyridin-hydrochloridem (Yi = methyl) nebo katalytickou hydrogenolýzou (Yi = benzylj nebO' reakcí s kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina sírová.
Jiná metoda pro převedení sloučenin vzorce XII na sloučeniny vzorce XIV spočívá v reakci ketonu vzorce XII Y2 = alkyl) s vhodným trifenylfosfoniumbromidovým derivátem [(C&H5)3P +—Z—W]Br~ v přítomnosti báze (například natriumhydridu). Reakce probíhá přes alken, který se převede katalytickou hydrogenací na alkan, a v odstranění chránících skupin za vzniku dihydroxysloučeniny (XIV). Znamená-li však Z zbytek vzorce —O-alk- a Yi je benzyl, dochází při katalytické hydrogenací také k štěpení benzyletherů.
Převedení látek struktury XII na látky struktury XIV může být rovněž dosaženo reakčním sledem XII ->XII - XIV. V tomto reakčním sledu se benzamid (XII, Y2 = = NH2J, nesoucí na benzenovém jádře dvě chráněné hydroxylové skupiny, převede na keton (XII, Z‘= Z bez jedné skupiny CH2), a (Br—Mg—Z‘—W). Po této reakci pak nato reakcí s Grignardovým činidlem sleduje reakce s methyl- nebo· ethylmagnesiumhalogenidem, při níž se tvoří odpovídající karbinol. Dehydratací karbinolu, například kyselinou p-toluensulfonovou, vzniká odpovídající alken, jehož katalytickou hydrogenací (Pd/C) se získá alkan (XIV). Etherové skupiny se převedou na volné hydroxyskupiny výše popsaným způsobem.
Znamená-li Z alkylen, je vhodné, aby Yi představoval alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzyl. Funkcí skupiny Yi je chránit hydroxyskupiny během reakčního procesu. Tato její schopnost zastávat tuto specifickou funkci, to je chránit hydroxyskupiny, je důležitější než její struktura. Výběr a určování vhodných chránících skupin může snadno provádět každý, kdo· je zběhlý v tomto oboru. Vhodnost příslušné skupiny k chránění hydroxylové funkce je dána použitelností takovéto skupiny ve výše popsaném reakčním sledu. Měla by to být skupina, která je snadno odstranitelná za re21
241484 generace hydroxylové skupiny. Jako chránící alkylová skupina Je vhodný methyl, neboť je snadno odstranitelný působením pyridin-hydrochloridu. Je-li jako chránicí skupina použita benzylová skupina, odstraní se katalytickou hydrogenolýzou nebo kyselou hydrolýzou.
Znamená-li Z zbytek vzorce —O-alk-, představuje Yi s výhodou benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, neboť ta může být odstraněna, aniž by se poškodila skupina Z.
Sloučeniny vzorce VIII—A mohou také být připraveny z 3-amino-5-hydroxybenzoových kyselin způsobem popsaným v následujícím reakčním schématu D.
Sloučeniny vzorce VIII—A, v nichž —Z—W je -alkylen-W nebo —O-alk-W, se získají podle následujícího reakčního schématu D :
Schéma D (Ac = acetyl)
První stupeň ve výše uvedeném reakčním sledu (Wittigova reakce) umožňuje výběrem příslušného reakčního činidla připravit sloučeniny obsahující přímé nebo· rozvětvené alkylenové skupiny. Aminoskupina se chrání acetylací, která se provede standardním způsobem. V uvedeném schématu představuje R“ methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, umožňující tvorbu sloučeniny, která má alkylsnový řetězec substituován alkylovou skupinou na uhlíkovém atomu (aj připojeném k fenylové skupině. Substituce methylové nebo· ethylové skupiny do jiné polohy, například /3-uhlíkový atom v alkylenové skupině, se dosáhne výběrem příslušného karbalkoxyalkylidentrifenylfosf oránu, například (C6H5)3P=C(R“)_COOC2H5 .
Takto získaný nenasycený ester se redukuje na odpovídající nasycený alkohol reakcí s lithiumaluminiumhydridem. Tuto reakci někdy urychluje malé množství chloridu hlinitého. V případě, že Yi je jiný substituent než benzyl (například methyl] lze alkohol alternativně získat katalytickou redukcí nenasyceného esteru za použití paládia na uhlí, a působením lithiumaluminiumhydridu na takto získaný nasycený ester. Konverzí alkoholu na odpovídající tosylát nebo mesylát, po které následuje alkylace těchto látek solí vhodného činidla HO-alk-W s alkalickým kovem. Odstraněním chránících skupin Yi se pak získá žádaná sloučenina (VIII—A).
Obměna shora uvedeného sledu reakcí spočívá v bromaci alkoholu namísto v jeho konverzi na tosylát nebo mesylát. Vhodným bromačním činidlem je bromid fosfority. Bromderivát se potom nechá reagovat s vhodným činidlem
HX‘-(alk2)n-W v přítomnosti vhodné báze (Williamsonova reakce J.
Ve výše uvedeném reakčním sledu slouží bromderiváty jako· vhodné meziprodukty pro prodloužení řetězce alkylenové části za vzniku sloučenin, v nichž Z je -alkylen-W. Tento postup spočívá v reakci bromderivátu s trifenylfosfinem za vzniku příslušného trifenylfosfomumbromidu. Reakcí trifenylfosfoniumbromidu s vhodným aldehydem nebo ketonem v přítomnosti báze, jako· je například natriumhydrid nebo n-butyllithium, vzniká nenasycený derivát, který se potom katalyticky hydrogenuje na odpovídající nasycenou sloučeninu.
Při této obměně závisí volba chránicí skupiny Yi na tom, který z možných reakčních postupů se zvolí. Je-li zvolen reakční sled znázorněný v reakčním schématu vpravo, je vzhledem k zařazení katalytické hydrogenace v tomto sledu, výhodnou chránící skupinou benzylová skupina. Je-li prováděn reakční sled znázorněný v reakčním schématu vlevo, je výhodnou chránicí skupinou methylová skupina, neboť může být vhodně •odštěpena reakcí s kyselinou, jak je zde popsáno.
Estery sloučenin vzorců II a III, v nichž Rl znamená acetylovou skupinu, jsou snadno připravitelné reakcí sloučenin vzorců II a III s kyselinou octovou v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je například dicyklohexylkarbodiimid. Kromě toho mohou být tyto látky připraveny reakcí sloučenin vzorce II nebo III s chloridem nebo· anhydridem kyseliny octové, v přítomnosti báze, jako pyridinu.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v· žádném směru neomezuje.
V příkladech se u NMR spekter používají zkratky s následujícími významy:
s = singlet d ·= dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál TMS = tetramethylsilan Et = ethyl.
Přikladl
Ethylester kyseliny d,l-3-(3,5-dimethoxyanilinojmáselné
Směs 95,7 g 3,5-dimethoxyanilinu (0,624 molu), 87,2 ml acetoctanu ethylnatého (0,670 molu), 535 ml benzenu a 3,3 ml ledové kyseliny octové se 15 hodin vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře a vznikající voda se odstraňuje pomocí Dean-Starkova odlučovače. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, odbarví se aktivním uhlím, zfiltruje se a potom se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 168,7 g ethyíesterů kyseliny 3-(3,5-dimethoxyanillnoj-2-butenové ve formě oleje.
Směs 5,0 g ethyíesterů kyseliny 3-(3,5-dimethoxyanilino)-2-butenové (18,7 mmolu) ve 42 ml ledové kyseliny octové a 250 mg kysličníku platičitého se hydrogenuje 1,5 hodiny v Paarově třepačce za tlaku 0,35 MPa. Reakční směs se zfiltruje, přidá se 50 ml benzenu a roztok se za sníženého tlaku zahustí na olej. Tento olej se extrahuje chloroformem a roztok se postupně protřepe s nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2x50 ml) a s nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku poskytne 5,1 g produktu ve formě oleje.
Stejným způsobem se za použití 168,7 g ethyíesterů kyseliny 3-(3,5-dimethoxyanllinoj-2-butenové, 320 ml ledové kyseliny octové a 2,15 g kysličníku platičitého získá 160,8 g produktu.
Příklad 2
Ethylester kyseliny d,l-3-(3,5-dimethoxyanilino) máselné
K roztoku 370 g 3,5-dimethoxyanilln-hydrochloridu (1,45 molu) v 4,5 litru methanolu a 286,3 g acetoctanu ethylnatého (2,64 molu), předloženému ve dvanáctilitrové tříhrdlé baňce s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem a zpětným chladičem, se v jediné dávce přidá 54 g kyanborohydridu sodného (0,73 molu). Po odeznění varu pod zpětným chladičem (10 minut) se směs dalších 20 minut zahřívá na parní lázni. K ochlazené reakční směsi se znovu přidá
5,4 g kyanborohydridu sodného (0,07 molu) a 28,6 g acetoctanu ethylnatého (0,26 molu) a směs , se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Tato poslední operace se ještě jednou opakuje.
Reakční směs se zpracovává po částech o objemu 500 ml, které se vylijí do směsi 1 litru vody a 500 ml methylenchloridu, vrstvy se oddělí a vodná fáze se promyje 100 m1 methylenchloridu. Tento postup se opakuje dokud se nezpracuje všechna reakční směs.
Methylenchloridové vrstvy se spojí, vysuší sesíranem hořečnatým, odbarví se aktivním uhlím, zfiltrují a odpaří se na Žlutě zbarvený olej.
Přebytek acetoctanu ethylnatého se oddestiluje na olejové lázni při 130 °C za tlaku 133 až 667 .Pa, čímž se získá 376 g (72 procent) surového ethylesteru kyseliny 3-(3,51dimethoxyanilino)máselťié ve formě jantarově zbarveného viskózního oleje, ktěrý se používá bez dalšího· čištění.
Tato látka má následující spektrální charakteristiky:
1H NMR (60 MHz) δ ™sl5 (PPm): <·
5,82 áž 6,0 (m, 3H, aromatické vodíky),
4,20 (q, 2H, esterový methylen),
3,80 až 4,00 (m, 2H, —NH a —N—CH—CHs),
3.78 (s, 6H, —OCHs),
2,40 až 2,55 (m, 2H, -CHzCOOEt),
1.78 (d, 3H, -CH3),
1,29 (t, 3H, — CH3).
P ř í kí a d 3
Ethylester kyseliny d,l-3-(3,5-dimethoxyanilinojhexanové
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se kondenzací 3,5-dimethoxyanilin-hydrochlořidu s butanoyloctanem ethylnatým získá ethylester kyseliny d,l-3-(3,5-dimethoxyanilinojhexanové, který se převede na hydřQS&lfiíi^ gaváděním chlorovodíku do jeho roztoku v methylenchloridu. Hydrochlorid taje při 126 až 129,5 °C. Překrystalováním ze směsi cyklohexánu a benzenu (5:1) se získá analytický vzorek tající při 126 °C až 128,5 CC.
Analýza: pro CisHžsOiN . HC1 vypočteno:
57,91 % C, 7,90 % H, 4,22 % N, nalezeno ·
57,89 «/o C, 7,74 O/o H, 4,40 O/o Ν. m/e: 295 (m+) 4H NMR (60 MHz) δ (ppm):
10,76 až 11,48 (š, 2H, ΝΗζ+),
6.77 (d, J = 2 Hz, 2H, vodíky v m-poloze),
6,49, 6,45 (dvojitý d, J = 2 Hz, 1H, m-H),
4,08 (q, 2H, OCHz),
3.77 [s, 6H, (OCH3)2], cca 3,5 až 4,8 (m, 1H, CH—NJ,
2,90 (t, 2H, CHz—C=O), cca 1,4 až 2,2 [m, 4H, (CHzJzj,
1,21 (t, 3H, O—C—CH3),
0,84 (t, 3H, —C—CH3).
P ř í k 1 a d 4
Ethylester kyseliny d,l-3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) aniline ] másělné Způsob přípravy A:
Ke směsi 159,8 g ethylesteru kyseliny 3 - (3,5-dimethoxyanilino) máselné (0,598 molu), 100 ml methylenchloridu a 100 ml pyridinu (1,24 molu) se v dusíkové atmosféře při 0 QC během 45 minut přidá po· kapkách
71,4 ml chlormravenčanu ethylnatého (0,75 molu). Po přidání chlormravenčanu ethylnatého se směs 40 minut míchá, načež se vylije do směsi 750 ml chloroformu a 500 ml vody s ledem. Chloroformová vrstva se oddělí, promyje se 10% kyselinou chlorovodíkovou (3 x 500 ml), nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného 1 x x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 400 ml), potom se vysuší síranem hořečnatým a odbarví se aktivním uhlím. Zahuštěním za sníženého· tlaku se získá 215 g olejovitého produktu, který se jako takový používá dále.
Způsob přípravy B:
Směs 376 g ethylesteru kyseliny 3-(3,5-dimethoxyanilino)máselné (1,4 molu), 1,4 litru methylenchloridu a 388,8 g bezvodého uhličitanu sodného (2,81 molu) se v dusíkové atmosféře za míchání ochladí na 0 až $ ’C a v jediné dávce se k ní přidá 153 g chlormravenčanu ethylnatého (1,41 molu). Směs se nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti, znovu se k ní přidá 153 g chlormravenčanu ethylnatého (1,41 molu) a výsledná směs se 1 hodinu vaří pod zpět241464 ným chladičem na parní lázni. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a uhličitan sodný se odfiltruje. Červeně zbarvený filtrát se promyje vodou (2 χ 1 000 ml] a roztokem chloridu sodného (1 x 500 ml), vysuší se síranem hořečnatým, odbarví se a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 439 g surového produktu, který se používá bez dalšího čištění.
1H NMR (60 MHz] 8 (PPm):
6,2 až 6,42 (m, 3H, aromatické vodíky),
4,65 (sextet, 1H, —N—CH—, CH3),
4,10 až 4,15 (2 q, 4H, esterové methyleny),
3,70 (s, 6H, — OCHs),
2,30 až 2,60 (m, 2H, —CHzCOOEt),
1,00 až 1,40 (m, 9H, 3 x CH3).
P ř í k 1 a d 5
Kyselina d,l-3 ( (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino] máselná Způsob přípravy A:
Směs 202 g ethylesteru kyseliny 3-((3,5-dimethpxy-N-ethoxykarbonyl) anilino ] - · máselné, 595 ml 1N vodného hydroxidu sodného a 595 ml ethanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na objem cca 600 ml, koncentrát se zředí vodou na objem 1 200 ml a extrahuje se třikrát vždy 750 ml ethylacetátu. Vodná vrstva sě okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 á žnovu se extrahuje třikrát vždy 750 ml eťhylacetátu. Tyto poslední extrakty se spojí, promyjí se roztokem, chloridu sodného, ’ vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 163,5 g (88,2 %)' titulní'sloučeniny ve formě oleje.
Způsob.přípravy B:
Do pětilitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem a zpětným chladičem, se předloží roztok 439 g (1,41 molu] ethylesteru 3-[ (3,5-dimethoxy-N -ethoxykarbonyl) anilino ] máselné kyseliny ve 2 litrech ethanolu, přidají se 2 litry 1 N hydroxidu sodného a směs se 3 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem na parní lázni. Reakční směs se vylije do· 5 litrů vody s ledem a po jednolitrových podílech se extrahuje vždy 500 ml diethyletheru. Vodná vrstva se ochladí přidáním cca 1 litru ledu a pak se okyselí přidáním 1,75 ml (2,1 molu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se po jednolitrových' podílech extrahuje vždy 250 ml methylenchloridu, methylenchlořidové vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, odbarví se aktivním uhlím a odpaří se. Viskózní žlutý olejovitý odparek poskytne po krystalizaci ze směsi etheru a cyklohexanu (1: 2) 224 g (55,3 %) krystalického pro28 duktu o teplotě tání 78 až 80 °G. Tento materiál se používá bez dalšího čištění v následujícím reakěním stupni.
1H NMR (60 MHz) 8 (ppm):
6,24 až 6,53 (m, 3H, aromatické vodíky),
4,65 (sextet, 1H, —N (COOC2H5) CH (CH3) CH2COOC2H5),
4,10 (kvartet, 2H, esterový methylen),
3,78 (s, 6H, —OCH3],
2,40 až 2,60 (m, 2H, —CH2COOH], :
1,18 (t),
1,28 (d, 6H, methyly),
10,8 (š, 1H, COOH).
Hmotnostní spektrum (molekulární iont m/e = 311.
✓
Analytický vzorek získaný po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu (1: : 5) taje při 89 až 91 °C.
Analýza: pro C15H21O6N vypočteno:
57,86 % C, 6,80 % H, 4,50 % N, nalezeno:
58,08 % C, 6,65 % H, 4,46 % N.
Pří klade d- a 1-3-( (3,5-dimethoxy-4-N.-ethqxy- . . ' karbonyl)anilino]máselné kyseliny
Směs 136,6 g (0,44 molu) d,1-3-( (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyT] anilino ] máselné kyseliny á 72,5 g. (0,44 molu) 1-efedrinu se rozpustí v 500 ml methylenchloridu, načež se methylenchlorid odpaří ve vakuu, čímž se získá sůl d,l-3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl)anilino j máselné kyseliny' s 1-efedrinem ve formě oleje q («Ji»25’ <= —20,0° (c = 1,0, chloroform). Po přidání 1 500 ml etheru vykrystaluje bílý pevný produkt, který se odfiltruje a vysuší. Získá se 102 g materiálu tajícího při 114 až 116 °C, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) poskytne 71,1 g (34 procent) soli l-3-[3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl)anilino]máselné kyseliny s 1-efedrinem, tající při 126 až 127 °C. Analýza: pro C25H36O7N2 vypočteno:
63,00 % C, 7,61 % H, 5,88 % N, nalezeno:
62,87 % C, 7,64 % H, 5,88 % N.
[a]o25 = —43,5% (c = 1,0, chloroform).
Sůl 1-isomeru shora uvedené kyseliny s 1-efedrinem se 10 minut míchá ve směsi
1000 ml ethylacetátu a 400 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje se dvakrát vždy 400 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, vysuší se a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek poskytne po krystalizaci ze 400 ml směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) 34,6 g 1-3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl)anilino]máselné kyseliny o teplotě tání 96 až 97 CC. Analýza: pro C15H21O6N vypočteno:
57,86 % C, 6,80 ι% H, 4,50 % N, nalezeno ·
57,90 °/o C, 6,66 % H, 4,45 % N.
Na matečné louhy z krystalizace soli 1-isomeru s 1-efedrinem se působí shora popsaným způsobem kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá surová d-3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino j máselná kyselina. Reakcí této surové kyseliny s d-efedrinem se po krystalizaci z etheru získá sůl d-isomeru s d-efedrinem, tající při 124 až 125 °C.
Analýza: pro C25H3SO7N2 vypočteno:
63,00 % C, 7,61 % H, 5,88 % N, nalezeno:
62,82 % C, 7,47 % H, 5,97 % N.
[a]D 25 = 4-44,00 (c = 1,0, chloroform).
Shora popsaným postupem pro konverzi soli s 1-efedrinem na volnou kyselinu se sůl s d-efedrinem převede na d-3-( (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino ] máselnou kyselinu tající po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu (3:5) při 96 až 97 °C.
Analýza: pro C15H21O&N vypočteno:
57,86 % C, 6,80 % H, 4,50 % N, nalezeno:
57,95 % C, 6,57 % H, 4,35 % N.
[«jo25 = +25,3° (c = 1,0, chloroform).
P ř í k 1 a d 7
Methylester 3-(3,5-dimethoxyanilino )propionové kyseliny
Směs 114,9 g (0,75 molu) 3,5-dimethoxyanilinu, 69,73 g (0,81 molu) methylesteru kyseliny akrylové a 2 ml ledové kyseliny octové se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Var pod zpětným chladičem se pak přeruší, reakční směs se zahustí a zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se 106,8 gramu (73,9 %] produktu uvedeného v názvu, vroucího při 174 až 179 eC/93 Pa, *H NMR (60 MHz) 5 j™3, ' (PPm):
5,62 až 5,95 (m, 3H, aromatické protony),
4,1 (šs, 1H, —NH),
3,74 (s, 6H, —OCHs),
3,68 (s, 3H, COOCH3),
3,41 a 2,59 (dva triplety pro 2H, —NCH2CH2CO2).
Příklade
Methylester d, 1-3-{[ 3-hydroxy-5- (5-fenyl-2-pentyl) janilinujpropionové kyseliny
Směs 1,0 g 3-hydroxy-5-(5-fenyl-2-pentyl)anilinu, 345 mg methylesteru kyseliny akrylové a 0,1 ml kyseliny octové se přes noc zahřívá na 106 až 110 °C. Ochlazený zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se dvakrát promyje vždy 100 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na surový zbytek, který se chromatografuje na 130 g silikagelu za použití směsi benzenu a etheru (2:1) jako elučního činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 540 mg (40 '%) methylesteru d .,1-3-( [ 3-hydroxy-5- (5-f enyl-2-pentyl) ] anilinoípropionové kyseliny, který má následující spektrální charakteristiky:
4H NMR .(60 MHz) δ (ppm):
7,14 (s, 5H, aromatické protony),
5,83 až 6,13 (m, 3H, aromatické protony),
3,66 (s, 3H, —COOCHs),
3,37 (t, 2H, —NCH2),
2,16 až 2,78 (m, 5H, —CH2COO a benzylové protony),
1,28 až 1,69 [m, 4H, — (CH2)2—],
1,11 (d, 3H, \-CHs),
4,4 až 5,2 a 1,28 až 2,78 (1H, NH, OH), m/e = 341 (m+).
P ř í k 1 a d 9
Methylester 3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino ] propionové kyseliny
K směsi 1,0 ml (10,5 mmolu) methylesteru 3- (3,5-dimethoxyanilino) propionové kyseliny, 5 ml methylenchloridu a 5 ml pyridinu se pod dusíkem při teplotě 0 °C přikape bě hem 10 minut 2,0 g (8,4 mmolu) chlormravenčanu ethylnatého. Po přidání chlormravenčanu ethylnatého se směs míchá nejprve 20 minut při teplotě 0 C,C a pak ještě 20 minut při teplotě místnosti, načež se vylije do směsi 75 ml methylenchloridu a 50 ml vody s ledem. Methylenchloridová vrstva se oddělí, postupně se promyje dvakrát vždy 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, jednou 30 ml nasyceného vodného1 roztoku kyselého uhličitanu sodného a jednou 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, odbarví se aktivním uhlím a zahustí se za sníženého tlaku na olejovitý zbytek o hmotnosti 2,72 g. Produkt se používá bez jakékoli další úpravy.
P ř í k 1 a d 10
3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyljanilino jpropionová kyselina
Směs 2,72 g (8,36 mmolu) methylesteru 3-'( (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino] propionové kyseliny, 8,4 ml 1 N vodného hydroxidu sodného a 8,4 ml ethanolu se přes noc míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na poloviční objem, zředí se 35 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Vodná fáze se 10% kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahuje se třikrát vždy 50 ml meťhylenchloridu. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se. Získá se 2,47 g olejovitého produktu, který se používá bez jakékoli další úpravy.
Příklad 11 l-ethoxykarbonyl-5,7-dimethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
Směs 1,10 g (3,7 mmolu) 3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl ] anilino ] propionové kyseliny a 4 g kyseliny polyfosforečné se v dusíkové atmosféře 45 minut zahřívá na 65' °C, pak se ochladí na 0 °C a vyjme se 200 ml směsi stejných dílů methylenchloridu a vody. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 100 mililitry methylenchloridu. Spojené extrakty se promyjí třikrát vždy 100 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného, jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získá se olejovitý produkt krystalující z benzenu. Krystalický produkt taje při 109 až 111 °C. Výtěžek činí 645 mg.
Analýza: pro CmHvOjN vypočteno:
60,21 % C, 6,14 % H, 5,02 % N, nalezeno:
60,11 % C, 6,14 % H, 4,80 % N.
P ř í k 1 a d 12
5,7-dihydro-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
Směs 60 ml ledové kyseliny octové, 60 ml 48% kyseliny bromovodíkové a 4,0 g (14,3 mmolu] l-ethoxykarbonyl-5,7-dimethoxy-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu se přes noc vaří pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu na tmavý olejovitý zbytek, který se rozpustí v 50 ml vody. Vodný roztok se 1 N hydroxidem sodným neutralizuje na pH 6 až 7, načež se k němu přidá 50 mililitrů nasyceného roztoku chloridu sodného ve vodě a výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku na olejovitý odparek. Tento olejovitý materiál se rozpustí ve směsi stejných dílů benzenu a ethylacetátu, a roztok se nanese na sloupec silikagelu. Sloupec se vymyje nejprve stejným objemem benzenu jako je objem sloupce a pak se vymývá 250 ml směsi benzenu a ethylacetátu (4:1) a 250 ml směsi benzenu a ethylacetátu (1:1), přičemž se odebírají frakce po 75 ml. Frakce 4 až 9 se spojí a odpaří se za sníženého· tlaku. Olejovitý odparek poskytne po krystalizací ze směsi ethanolu a hexanu (1:10) 1,86 g žádaného produktu tajícího při 166 až 169 °C.
Dalším překrystalováním se teplota tání zvýší na 171 až 172,5 °C. m/e = 179 (m+).
Analýza pro C9H9O3N vypočteno:
60,33 % C, 5,06 % H, 7,82 % N, nalezeno:
60,25 % C, 4,94 % H, 7,55 % N.
Příklad 13 d,l-l-ethoxykarbonyl-5,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
K 5,0 g kyseliny polyfosforečné, zahřáté na parní lázni na 60 °C, se za míchání přikape roztok 4,0 g (12,8 mmolu) 3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl] anilino jmáselné kyseliny ve 2 ml chloroformu. Reakční směs se ještě 2 hodiny zahřívá na 60 až 65° Celsia, načež se vylije do směsi 100 g ledu a 100 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se postupně promyjí třikrát vždy 100 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se extrakt odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2,6 g surového produktu.
Čištění se provádí chromatografií benzenového roztoku 2,5 g surového produktu na sloupci 95 g silikagelu. Sloupec se vyjme nejprve objemem benzenu odpovídajícím polovině objemu sloupce a pak se vymývá směsí stejných dílů benzenu a ethylacetátu. Odebírají se frakce o objemu 40 ml. Frakce 9 až 18 se spojí a odpařováním ve vakuu se z nich získá 1,55 g produktu, který po dalším vyčištění překrystalováním z petrolettieru poskytne 1.33 g produktu tajícího při 92,5 až 94 °C.
Po překrystalování tohoto produktu z horké směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu se získá analytický vzorek o teplotě táni 94 až 95 °C.
Analýza: pro C15H19O5N vypočteno:
61,42 % C, 6,53 % H, 4,78 % N, nalezeno:
61,54 % C, 6,55 % H, 4,94 % N. m/e = 293 (m+).
IČ (KBr): 5,85, 5,95 μ ( > =0).
Příklad 14 d,1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
Způsob přípravy A:
Směs 240 ml ledové kyseliny octové, 240 mililitrů 48% kyseliny bromovodíkové a 16,0 gramu (55 mmolů) l-ethoxykarbonyl-5,7-dimethoxy-2-inethyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu se přes noc vaří pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Tmavý olejovitý zbytek se rozpustí ve 200 mililitrech vody, vodný roztok se 1 N hydroxidem sodným neutralizuje na pH 6 až 7, přidá se k němu 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 500 ml 'ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 12,8 g tmavého olejovitého odparku, k němuž se přidá směs hexanu a ethylacetátu (10:1). Filtrací vyloučených krystalů se získá 3,8 g materiálu o teplotě tání 158 až 165 °C, z něhož se triturací s ethylacetátem. získá 1,65 g produktu tajícího při 165 až 169 °C.
Z matečných louhů se stáním vyloučí dalších 2,9 g materiálu o teplotě tání 168 až 170 °C. Chromatografií filtrátu na sloupci silikagelu za použití směsi benzenu a etheru (1:11 se získá dalších 4,6 g produktu o teplotě tání 167 až 169 °C.
Po dalším vyčištění překrystalováním z ethylacetátu. se získá produkt o teplotě tání 173 až 174 °C.
Analýza: pro CroHnOjN vypočteno:
02,16 % C, 5,74 % H, 7,25 % N, nalezeno:
62,00 % C, 5,83 % H, 7,14 % N. m/e = 193 (m+).
Způsob přípravy B:
Směs 100 g (0,32 molu) d,l-3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino 1 máselné kyseliny .a 500 ml 48% kyseliny bromovodíkové ve 300 ml ledové kyseliny octové se 2 hodiny zahřívá na olejové lázni na teplotu 110 °C, načež se teplota olejové lázně zvýší na. 145 °C a v zahřívání se pokračuje další 2 hodiny. Během tohoto posledně zmíněného zahřívání oddestiluje cca 200 až 300 mililitrů azeotropické směsi vroucí při 42 až 110 °C. Výsledný, sytě červeně zbarvený homogenní roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vnese se do 3 litrů vody s ledem a 2 litrů etheru, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje dvakrát vždy 1 000 mililitry etheru. Etherické vrstvy se spojí, postupně se promyjí dvakrát vždy 1 000 mí vody, jednou 500 ml roztoku chloridu sodného, čtyřikrát vždy 250 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a nakonec jednou 500 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odbarví ss aktivním uhlím a ether se odpaří. Žlutý olejovitý zbytek poskytne po krystalizaci z cca 300 ml methylenchloridu 31,3 g (50,4 %) čistého 5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3.4 tetrahydrochinolinu. Další podíl produktu je možno izolovat z matečného louhu chromatografií na silikagelu.
Hl NMR (60 MHz) <S™S (100 mg vzorku/ /0.3 ml. CDCW0,2 ml CDsSOCDs) (ppm):
12,40 (8, 1H, Ci—OH),
5,72 (d, 2H, meta-vodík),
5.38 až 5,60 (šs, 1H, Cz—OH),
3,50 až 4,00 (m, 1H, C2—H),
2.38 až 2,60 Jm, 2H, Cs—Hž),
1J2 (d, 3H, methyl).
m/e = 193 (m+).
Analýza: pro CioHuOsN vypočteno:
' 62,16 % C, 5,74 % H, 7,25 % N, nalezeno:
62,01 % C, 5,85 % H, 7,02 % N.
Analogickým způsobem se methylester d,l-3-{ í 3-hydroxy-5-’( 5-fenyl-2-pentyl) ] anilinojpropionové kyseliny převede na d,l-5-hýdroxy-7~ (5-fenyl-2-pentyl )-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, který se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi benzenu a etheru (5:1) jako elučního činidla.
m/e = 309 (m+).
*H NMR (60 MHz) Ó ™®l3 (PPm):
12,22 (s, 1H, 5—OH),
7,14 (s, 5H, CsHs),
6,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta-vodík),
5.87 (d, J = 2,5 Hz, meta-vodík),
4,19 až 4,60 (š, 1H, NH),
3,48 (t, 2H, CH2N),
2,18 až 2,89 (rn, 5H, ArCH, ArCHz, CHz—C=O),
1,38 až 1,86 [m, 4H, — (CHzjž— ]),
1,13 (d, 3H, CH3), hydrochlorid ethylesteru d,l-3-(3,5-dimethoxyanilino jhexanové kyseliny na d,1-5,7-dlhydroxy-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin tající po· krystallzaci z methylenchloridu při 117 až 119 °C, m/e = 221 (m+), 135 (základní signál, m+-propylj,
1-3- [ (3,5-dimethoxy- (N-ethoxykarbonyl j anilinojmáselná kyselina na d-5,7-dihydřoxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin o teplotě tání 167 až 168 °C, [a]D 25 = +167,8° (c = 1,0, methanolj. m/e = 193 (m+j.
Analýza: pro CioHnOjN vypočteno:
62,16 % C, 5,74 % H, 7,25 % N, nalezeno:
61.87 0/o C„ 5,62 ’% H, 6,96 % N.
a d-3-[3,5-dimethoxy-(N-ethoxykarbonyl)anilinojmáselná kyselina na 1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin o teplotě tání 166 až 168 °C, [ort]D 25 = —168,5° (c = 1,0, methanolj. m/e = 193 (m+j.
Analýza: pro· C10H11O3N vypočteno:
62,16 % C, 5,74 % H, 7,25 % N, nalezeno:
61,82 % C, 5,83 % H, 7,22 % N.
P ř i k 1 a d 15 d,1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
Směs 230 g (1,5 molu) 3,5-dimethoxyanilinu, 150 g (1,5 molu) msthylesteru kyseliny krotonové a 90 g (1,5 molu) ledové kyseliny octové se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se přidá dalších g (1,5 molu) ledové kyseliny octové a směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Po přidání 1 000 ml 48% kyseliny bromovodíkové a 850 ml ledové kyseliny octové se reakční směs 4,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Titulní produkt se izoluje a vyčistí postupem popsaným v příkladu 12. Získá se 36 g produktu o teplotě tání 166 až 170 °C.
Příklad 16 d,1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
Směs 4,6 g (0,03 molu) 3,5-dimethoxyanilinu, 2,54 g (0,03 molu) kyseliny krotonové a 3,0 g (1,26 molu] pyridin-hydrochloridu se 45 minut zahřívá na 185 až 200 °C. Ochlazená reakční směs se suspenduje v 500 ml vody (pH cca 3), hodnota pH se upraví na 7 a výsledná směs se 10 minut míchá. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se, čímž se získá 3,2 g žlutého olejovitého materiálu.
Směs 110 ml ledové kyseliny octové, 110 mililitrů 48% kyseliny bromovodíkové a shora připraveného žlutého olejovitého materiálu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se zahustí ve vakuu. Tmavý olejovitý zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se neutralizuje 1N hydroxidem sodným na pH 6 až 7. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylačetátem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 2,8 g tmavého olejovitého zbytku. Sloupcovou chromatografií surového zbytku na silikagelu za použití směsi benzenu a etheru (4:1) jako elučního činidla se získá 510 miligramů produktu tajícího· při 168 až 170° Celsia.
Po dalším vyčištění překrystalováním z ethylacetátu taje produkt při 173 až 174 °C.
Analýza: pro C10H11O3N vypočteno:
62,16 % C, 5,74 % H, 7,25 0/0 N, nalezeno:
62,00 % C, 5,83 % H, 7,14 % N.
m/e = 193 (m+j, 178 (m+-methyl, základní signál).
Analogickým způsobem se z 3,3-dimethylakrylové kyseliny a 3,5-dimethoxyanilinu získá po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi stejných dílů benzenu a etheru jako elučního činidla
5,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-4 oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ve formě žlutého oleje.
Hmotnostní spektrum:
mol. signál ‘m+j:
pro CiiHt30sN vypočteno: 207,0 895 nalezeno: 207,0 895, základní signál (m+-l5) pro CicHioOsN vypočteno: 192,0 681 nalezeno: 192,0 655.
Analogickým způsobem se reakcí styryloctové kyseliny s 3,5-dimeťnoxyanilinem získá pro chromatografickém vyčištění za použití směsi benzenu a etheru (3:1) jako elučního činidla olejovitý d,l-5,7-dihydroxy-2-benzyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin.
m/e = 269 (m+), 178 (m+-benzyl, základní signál),
NMR (CDCls, hodnoty δ v ppmj:
8,76 (s, ÍH, 5-OHj,
7,18 až 7,6 (m, 5H, Celte),
5,84 (d, J = 3 Hz, ÍH), . 5,62 (d, J = 3 Hz, ÍH) pro m-navázané aromatické protony,
2,14 až 4,82 (4m, 7H) pro· zbývající protony (7-OH, CH—N, CHz—C-0, —CPH-CeHs a N—H).
Příklad 17 d,l-hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
K roztoku 1,0 g (52 mmoluj d,l-5,7-dihydroxy-2-metbyl-4-oxo-1,2,3,4 tetrahydrochinolinu v 10 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 325 mg (52 mmolů) hydroxidu draselného v peletkách. Směs se pozvolna zahřeje na 100 C(C a k vzniklému roztoku se za intenzivního míchání v jediné dávce přidá 1,08 g (60 rnmolůj d,l-2-bromheptanu. Po 10 minutách se přidá nejprve dalších 160 mg hydroxidu draselného a pak dalších 500 mg d,l-2-bromheptanu. Toto dodatečné přidávání hydroxidu draselného a d,l-2-bromheptanu se opakuje ještě dvakrát, a to vždy za použití 80 mg hydroxidu draselného· a 250 mg d,l-2-bromheptanu. Reakční směs se ještě 10 minut míchá, pak se ochladí, přidá se k ní 50 ml chloroformu a 25 ml 1N vodného hydroxidu sodného, výsledná směs se 10 minut míchá, načež se vrstvy oddělí. Po opakované'extrakci chloroformem se extrakty spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Tmavý olejovitý odparek se chromatografuje na 120 g silikagelu za použití benzenu jako elučního činidla. Odebírají se frakce po 30 mililitrech. Dvanáctá až osmnáctá frakce se spojí a zahustí ae za sníženého tlaku. Získá se 850 mg nažloutlého olejovitého materiálu, který stáním zkrystaluje. Po odfiltrování a překrystalování z horkého hexanu se získá žádaný produkt o· teplotě tání 76 až 77 °C.
Shora popsaný postup se opakuje za použití dvacetinásobně vyšších množství reakčních složek a za použití směsi benzenu a ethylacetáíu (9:1) jako rozpouštědla při chromatografií, při níž se odebírají frakce o objemu 750 ml. Ze spojených frakcí 1 až 6 se získá 32 g olejovitého produktu, který částečně vykrystaluje z hexanu po ochlazení a stání a poskytne 18,2 g žádaného produktu. Dalších 3,2 g produktu se získá zahuštěním matečných louhů a krystalizaci koncentrátu stáním za chladu. Celkový výtěžek činí 21,4 g.
Analýza: pro Cí.zHsvOjN.
vypočteno:
70,07 % C, 8,65 % H, 4,81 % N, nalezeno:
69,82 % C, 8,67 % H, 4,93 % N.
m/e = 291 (m+j.
IČ (KBrj: 6,01 μ. (=O).
Analogickým způsobem se 5.7-dihydro.”y-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin převede na olejovitý d,l-5-hydroxy-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin.
*H NMR (60 MHz) Ó (PPmj: ,
13.3 (s, ÍH, fenolický vodík),
5.5 až 5,7 (d, 2H, J = 2 Hz, aromatické vodíky),
4.6 (šs, 1H, —NH),
4,1 až 4,6 (m, ÍH, —O—CH—j,
3.3 (t, 2H, J = 7 Hz, —CHz—),
2.6 (t, 2H, J = 7 Hz, —CHž—j,
2,0 až 0,7 (m, zbývající protony).
P ř í k 1 a d 1 8 d,l-5-bydroxy-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
Směs 16,4 g (100 mmolů) 5-fenyl-2-(R,S)-pentanolu, 28 ml (200 mmolů) triethylamlnu a 80 ml suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem ochladí v chladicí lázni tvořené vodou s ledem, načež sek ní takovou rychlostí, aby se teplota udržela prakticky konstantní, přikape 8,5 ml (110 mmolů) metbansulfonylchloridu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, filtrací se zbaví triethylamin-hydrochloridu, filtrační koláč se promyje suchým tetrahydrofuranem, filtrát se spojí s pr-omývací kapalinou a odpaří se za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí ve 100 ml chloroformu a roztok se promyje nejprve vždy 100 ml vody a pak jednou 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po odpaření rozpouštědla se získá
21,7 g (89,7 θ/ο) mesylátu d,l-5-fenyl-2-pentanolu, který se používá bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.
Směs 1,0 g (5,2 mmoluj d,l-5,7-dihydroxy-2-methyi4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu,
14,35 g (0,104 molu) uhličitanu draselného, 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 13,68 g (57 mmolů) mesylátu d,l-5-fenyl-2-pentanolu se v dusíkové atmosféře 1,75 hodiny zahřívá na olejové lázni na 80 až 82 ?C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 300 ml vody s ledem. Vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu, spojené extrakty se postupně promyjí třikrát vždy 50 ml vody a jednou 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po odbarvení aktivním uhlím se odpaří, čímž se získá žádaný produkt.
m/e = 339 (m+).
Shora popsaný postup se opakuje s tím, že se použije 114,8 g (0,594 molu] d,l-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-fenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu, 612 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 174,8 g (1,265 molu) uhličitanu draselného a 165,5 g (0,638 molu) mesylátu d,l-5-fenyl-2-pentanolu. Reakční směs se po ochlazení vylije do 4 litrů vody s ledem a vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 4 litry ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí čtyřikrát vždy 2 litry vody a jednou 2 litry roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 196 g titulní sloučeniny, která se používá bez dalšího čištění.
*H NMR (60 MHz) <S ™?l3 (PPm):
12,73 (s, 1H, OH),
7,22 (s, 5I-I, aromatické vodíky),
5,80 (d, J = 3 Hz, 1H, meta-vodík),
5,58 (d, Jz= 3 Hz, 1H, meta-vodík),
1,25 (d, 6H, CHs—CH—N a CHs-CH—O—),
1,41 až 4,81 (m, 11H, zbývající protony).
Příklad 19 d,l-5-hydr oxy-7- (5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
Postup popsaný v příkladu 18 se opakuje s tím, že se namísto· 5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu použije
5,7-dihydroxy-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin. Ve výtěžku 74 % se získá olejovitý d,l-5-hydroxy-7- (5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin.
m/e - 325 (m+).
Analýza: pro C20H23NO3 vypočteno:
73,70 1% C, 7,12 Ψο H, 4,31 % N, nalezeno:
73,69 % c, 7,15 % H, 4,08 θ/ο N.
Ή NMR (60 MHz) Ó ™|ls (PPm):
12,6 (šs, 1H, fenolický vodík),
7.3 (s, 5H, aromatické vodíky),
5,8 (d, 1H, aromatický vodík, J = 2 Hz),
5.6 (d, 1H, aromatický vodík, J = 2 Hz),
4.7 až 4,1 (m, 2H, NH a O—CH),
3.5 (t, 2H, CHz, I = 7 Hz),
3.1 až 2,1 (m, 4H, 2-CHá—),
2.1 až 1,5 (m, 4H, 2-CHz—),
1.3 (d, 3H, —CH—CH3, J = 6 Hz).
Analogickým způsobem se 27 g (0,14 molu ) d,1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu alkyluje působením 35,2 g (0,154 molu) 4-fenylbutyl-methansulfonátu za vzniku 41,1 g (90 %) žádaného d,l,-5-hydroxy-2-methyl-7- (4-f enylbutoxy )-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu o teplotě tání 88 až 90 °C. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu (1:2) se získá analytický vzorek o teplotě tání 90 až 91 °C. Analýza: pro C20H23O3N vypočteno:
73,82 % C, 7,12 '% H, 4,30 % N, nalezeno:
73,60 % C, 7,09 % H, 4,26 % N. m/e = 325 (m+).
4H NMR (60 MHz) δ ™£]3 (Ppm):
12,58 (s, 1H, —OH),
7,21 (s, 5H, CeHs),
5,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta-vodík),
5.5 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta-vodík),
4,36 (šs, 1H, NH),
3,33 až 4,08 (m, 3H, — O—CHz, —CH—N),
2,29 až 2,83 (m, 4H, — CHz— C=,
CeHs—CHz),
1,51 až 1,92 (m, 4H, — (CHz)z,
1,23 (d, 3H, CH3).
Analogickým způsobem se alkylací d-5,7-dihydroxy-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu d-2-oktylmethansulfonátem získá d-5-hydr oxy-2-methyl-7-[ 2-(R)-oktyloxy ] -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu o teplotě tání 64 až 68 °C.
[«Id25 = +110,2° (c = 1,0, chloroform), a alkylací d,l-5,7-dihydroxy-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu mesylátem d,l-5-fenyl-2-pentanolu d,l-4-hydroxy-7-(5241464
-fenyl-2-pentyloxy )-2-propyl-4-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinolin, m/e == 367 (m+).
Příklad 20 d,l-formyl-5-hydroxy -3-hydroxymethylen-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
K natriumhydridu (72 g, 3,0 moly, získán promytím 144 g 50% naíriumhydridu třikrát vždy 500 ml hexanu) se za intenzivního míchání přikape roztok 195 g (cca 0,58 molu) . d,l-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-fenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 1140 g (14,6 molu) mravenčenu ethylnatého. Zhruba po 1,5 hodině, kdy jsou přidány 2/3 roztoku v mravenčanu ethylnatém, se přidávání přeruší, aby odeznělo silné pěnění. Přidá se 600 ml diethyletheru a směs se před přidáním zbývajícího roztoku v mravenčanu ethylnatém 15 minut míchá. Po skončeném přidáváni se přidá 600 ml diethyletheru, reakční směs se ještě 10 minut míchá, načež se vylije do 2 litrů vody s ledem. Po okyselení 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 se fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 2 litry ethylacetátu. Organické roztoky se spojí, postupně se promyjí nejprve dvakrát vždy 2 litry vody a pak jednou 1 litrem roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření se získá 231 g Červenohnědého olejovitého produktu, který se používá bez dalšího1 čištění.
. Rf = 0.1 až 0,5 (desky s tenkou vrstvou silikagelu, směs stejných dílů benzenu a etheru jako rozpouštědlový systém).
Analogickým způsobem se d,l-5-hydroxy-7- [ 5-fenyl-2-pentyloxy) -2-pr opyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin převede na d,l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7- (5-fenyl-2-pentyloxy ] -2-propyl-4-o«o-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, který se používá v dalších příkladech bez jakéhokoli dalšího zpracování.
Příklad 21 d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-teírahydrochinolin
K 18,2 (0,38 molu] natriumhydridu (získaného promytím 50% disperze natriumhydridu v minerálním oleji pentanem) so během 0,5 hodiny přikape roztok 11,1 g (0,038 molu) d,l-5-hydroxy-2-methyl-7-( 2-heptyloxy )-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu ve 110 g (1,48 molu) mravenčanu ethylnatého, přičemž dojde k exoterrnní reakci spojené s bouřlivým vývojem vodíku a k vzniku žluté sraženiny. Reakční směs se ochladí, přidá se k ní 750 ml etheru, výsledná směs se 3 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na 0°C a neutralizuje se přidáním 400 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Etherová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje-dvakrát vždy 150 ml etheru. Etherické extrakty se spojí, postupně se promyjí dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a jednou 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá .10,8 g oranžového pěnovitého produktu. Dalších 2,3 g produktu se získá okyselením roztoků kyselého uhličitanu sodného z promývání koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a následující extrakcí kyselého roztoku dvakrát vždy 100 ml etheru. Etherické extrakty se pak spojí,' vysuší se a po zahuštění poskytnou 2,3 g produktu. Celkový výtěžek činí
13,1 g. Produkt se používá k další reakci bez jakéhokoli dalšího zpracování.
1H NMR (60 MHz) β (ppm):
12,27 (šs, 1H, ArOH),
8,8 až 11,9 (m, 1H, -COH),
8,73 (s, 1H, N—CHO),
7,41 (s, 1H, =CH),
6,32 (s, 2H, aromatické vodíky),
5.52 (q, 1H, —CH—N),
4,18 až 4,77 (rn, 1H, —O—CH),
0,6 až 2,08 (m, 17H, CHs—C—CsHii a
CHs—C—N).
Analogickým způsobem se d,l-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-f enyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-íetrahydrochinolin převede na d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(5-fenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, iH NMR (60 MHz) $ (PPm):
12,22 (šs, 1H, ArOH),
8,8 až 11,6 (1H, =COH),
8,64 (s, 1H, —CHO),
7,21 (šs, rameno při 7,30, 6H, aromatické vodíky a =CH),
6,23 a 6,17 (dva dublety po 1H, J = 2 Hz, meta-vodíky),
5,42 (šq, 1H, N—CH1,
4,18 až 4,70 (m, 1H, —OCH),
2,4 až 3,0 (m, 2H, Ar—CHs.),
1.53 až 2,0 [m, 4H, — (CHž)2—),
1,29 (překrývající se dublety, 6H,
CHs—C—N a CHs—C—Q.
Analogickým způsobem se d,l-5-hydroxy-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin převede na d,l-l-formyl-5 hyroxy-3-hydroxymetb.yIen-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin ve formě oleje,
1H NMR (60 MHz) S (PPm):
12,1 (šs, 1H, fenolický vodík),
8,8 (s, 1H, -N-CHO),
8.1 (s, 1H),
7.3 (s, 1H),
6.1 (s, 2H, aromatické vodíky),
4.5 (šs, 2H, — CHz—),
4.2 až 4,8 (m, —O—CHž—),
2,0 až 0,7 (zbývající protony).
Analogickým způsobem se d,l-5-hydroxy-7- (5-fenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin převede na d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7- (5-fenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin, *H NMR (60 MHz) δ (PPm):
12,4 (šs, 1H, fenolický vodík),
8.5 (s, 1H, CHO),
7.2 (m, 6H, aromatické vodíky a =CH—),
6.2 (m, 2H, aromatické vodíky),
4.5 (s, 2H, —CH2—),
4.4 (m, 1H, —CH—CH3),
2.6 (št, 2H, —CHa—),
1.7 (m, 5H, zbývající protony),
1.3 (d, 3H, — CH—CH?, J = 6 Hz).
Analogickým způsobem se rovněž d,l-5-hydroxy-2-mehyl-7-(4-f enylbutyloxy )-4-oxo-l,2.3,41etrahydrochinolin převede na .d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7- (4-f enylbutoxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin tající po krystalizací z hexanu při 132 až 135 °C. Po překrystalování z horkého methanolu se získá analytický vzorek tající při 131 až 132 °C.
Analýza: pro< C22H23O5N vypočteno:
69.27 % C, 6,08 % H, 3,67 % N, nalezeno:
69,25 % C, 5,88 % H, 3,88 % N. m/e = 381 (m+), % NMR (60 MHz) δ ™c sl3 (PPm):
OH
Z
12,4 až 13,6 (m, 1H, = ),
12,26 (s, 1H, 5-OH),
8,62 [s, 1H, — C(=O) —H],
H
Z cca 7,18 až 7,48 (m, 1H, = ),
7.27 (s, 5H, CsHs),
6.26 (šs, 2H, meta-vodíky),
5,46 (q, 1H, CH—N),
3,82 až 4,23 (m, 3H, —CH2—OJ,
2,49 až 2,80 (m, 3H, ArCHz),
1,67 až 2,02 [m, 4H, — (CH2)2),
1.27 (d, 3H, CH3).
Příklad 22 d, 1- 1-f ormyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin
K roztoku 229 g (cca 0,58 molu) d,l-l-formyl-3-hydroxymethylen-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 880 ml methanolu se v dusíkové atmosféře za míchání přidá 27,2 ml triethylaminu, pak se přidá 97,0 ml methylvinylketonu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti.
Po této době je reakce ukončena a reakční směs je tvořena směsí titulní sloučeniny a d,l-l,3-diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolinu. K převedení diformylderivátu na titulní sloučeninu se provádějí následující akce:
Reakční směs se zředí 6 litry vody, promyje se postupně čtyřikrát vždy 1700 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a jednou 2 litry roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Zahuštěním roztoku se získá 238 g červenohnědého olejovitého zbytku, který se rozpustí v 1 920 ml methanolu. Roztok se ochladí na 0°C, přidá se k němu 21,2 g uhličitanu draselného, směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá, 18,7 g kyseliny octové. Methanol se odpaří za sníženého^ tlaku a olejovitý zbytek se 10 minut míchá s 2 litry vody a 2 litry ethylacetátu. Vodná fáze se oddělí, extrahuje se jednou 2 litry ethylacetátu, spojené ethylacetátové roztoky se promyjí dvakrát vždy 2 litry vody a jednou 2 litry roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Zahuštěním za sníženého tlaku a chromatografií koncentrátu na 1,8 kilogramu silikagelu se získá 15'9 g titulní sloučeniny.
m/e = 437 (m+), % NMR (60 MHz] 5 CDC13 (Ppm):
12,7 (s, 1H, OH),
8,78 (šs, 1H, —CHO),
7.22 (s, 5H, aromatické vodíky),
6.22 (šs, 2H, meta-vodíky),
2,12, 2,07 (s, 3H, —CHs—CO—),
1,31 (d, 3H, — CHs—C—O—),
1,57 až 5,23 (m, 13H, zbývající protony).
Analogickým zpracováním 35 g (0,09 molu d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-( 4-f enylbutyloxy )-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu se získá 22,7 g (60 %) d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (4-f enylbutyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolinu o teplotě tání 101 až 103 °C. Po překrystalování z metha241464 nolu se získá analytický vzorek tající při 104 až 105 °C.
Analýza: pro CžsHžsOsN vypočteno:
70,90 % C, 6,90 % H, 3,31 % N, nalezeno:
70, 77 % C, 6,81 % H, 3,46 % N.
Hl NMR (60 MHz) δ ™®,3 (PPm):
12,88 (s, 1H, —OH),
9.08 (šs, 1H, —CHO),
7,29 (s, 5H, CsHs),
6,25 (šs, 2H, meta-vodíky),
4,88 až 5,43 (m, 1H, -CHN),
3,86 až 4,21 (m, 2H, — CHs—O—), cca 2,49 až 3,02 [m, 7H, ArCHz, _(CH2)2-Cp=O)-, - CH—C(=O) ],
2,18 [s, 3H, CH3—C(=O)],
1,68 až 2,03 [m, 4H, —(CHzJz— ],
1,13 (d, 3H, CHs). m/e = 423 (m+).
Obdobně se rovněž z d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7- (5-f enyl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-l,2,'3,4-tetrahydrochinolinu získá d,l-l-řormyl-5-hydroxy-7-(5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin, který se používá jako takový.
P ř í k 1 a d 23 d-,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo'-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin a d,l-l,3-diformyl-5-hydroxy-2-niethyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl j -1,2,3,4-tetrahydrochinolin •K-roztoku 13,1 g (37,7 mmolu) d,l-5-hydroxýr3rhydroxymethylen-2-niethyl-7-(2rheptyloxy) 4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 56 ml methanolu a 5,52 mg (68 mmolů) methylvinylketonu se přidá 1,3 ml ((9,3 mmolu) triethylaminu. Směs se 18 hodin míchá v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti, načež se zředí 550 ml etheru. Roztok se promyje nejprve čtyřikrát vždy 60 ml 10% vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a pak jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a ether se odpaří. Získá, se 16 g tmavého olejovitého odparku, který se rozpustí v minimálním objemu benzenu a roztok se nanese na sloupec 500 g silikagélu. Sloupec se promyje stejným objemem benzenu jako je objem sloupce, načež se eluce provádí 15% etherem v benzenu. Jakmile se ze sloupce začne vymývat první barevný pás, odebírají se frakce po 100 ml. Frakce 5 až 13 se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku se z nich získá 8,7 g žlutého olejovl46 tého d,l-l,3-diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy j -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolinu.
Sloupec se dále vymývá 15% etherem v benzenu. Frakce 19 až 37 se spojí a po zahuštění za sníženého tlaku se z nich získá
4,6 g olejovitého d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy)-3- (3-oxobutyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu. Další monoformylovaný produkt se získá následovně:
g diformylovaného derivátu se spolu s 200 mg uhličitanu draselného ve 25 ml methanolu 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se suspenduje v etheru. Suspenze se zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se roztřepe mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, vodná fáze se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Spojené etherické extrakty se postupně promyjí nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří, čímž se získá další monoformylderivát.
Monoformylderivát má následující NMR spektrum:
JH NMR (60 MHz) á ™c sl3 (ppm):
12,73 (s, 1H, ArOH),
8,87 (s, 1H, N—CHO),
6,12 (s, 2H, aromatické vodíky),
4,78 až 5,50 (m, 1H, N—CH),
4,11 až 4,72 (m. 1H, —O—CH),
2,21 [s, 3H, CH3—C(=O) —],
0,63 až 3,12 (m, 22H. zbývající vodíky).
Analogickým způsobem se z příslušných reakčních složek připraví následující sloučeniny:
d,l-l-f ormyl-5-hydroxy-7 (2-heptyloxy) -4-ΟΧΟ-3-(3-oxobutyl j-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ve formě oleje,
Ή NMR (60 MHzJÓ ™ (PPm):
12.8 (s, 1H, fenolický vodík),
8,7 (s, 1H, N-CHO),
6.1 (s, 2H, aromatické vodíky),
4.1 až 4,6 (m, 1H, —O—CH),
4.1 (d, 2H, J = 5 Hz, —CHž—j,
2,3 až 3,0 [m, 3H, CHž a CH—(=C)J,
2.2 [s, 3H, —C(=O)—CH3],
2.3 až 0,7 (zbývající protony), d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy j ~4-oxo-3- (3-oxobutyl j -1,2,3,4’tetrahydrochinolin, XH NMR (60 MHz) δ ™jl3 (ppm):
12,68 (s, 1H, —OH),
8,82 [šs, 1H, — C(O)H),
7,20 (Šs, 5H, CsHs,
6,18 (šs, 2H, aromatické vodíky),
4,78 až 5,34 (m, 1H, —N—CH),
4,18 až 4,68 (m, 1H, —O—CH),
2,17 [s, 3H, -C(O)CH3],
1,30 (d, 3H, —O—C—CHs),
1,12 (d, 3H, — N—C—CHs),
1,4 až 3,1 (m, 11H, zbývající vodíky), d,l-l-f ormyl-5-hydroxy-7- (5-fenyl-2-pentyloxy-4-oxo-3- (3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochin-olln, m/e = 423 (m+).
Při všech těchto přípravách se jako vedlejší produkt získá vždy odpovídající 1,3-diformylderivát.
Příklad 24 d, 1-5,6,6a, 7-tetrahydro-l-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy j benzo [ c ] chinolin-9 (8H) -on
Roztok 174 g (0,398 molu) d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy )-4-oxo-3-( 3-oxobutyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 5,9 litru .2 N methanolického hydroxidu draselného- a 5,9 litru methanolu se v dusíkové atmosféře přes noc zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, výsledný roztok se pak ochladí a během 15 minut se k němu za mícháni přikape 708 g kyseliny octové. Získaný roztok se zahustí na rotační odparce ve vakuu vodní vývěvy na polotuhý odparek, který se odfiltruje a promyje se nejprve vodou k odstranění octanu draselného a pak se promývá ethylacetátem až do odstranění všech stop černého dehto vitého materiálu. Získá se 68 g (44 °/o) žluté pevné látky o teplotě tání 188 až 190° Celsia. Překrystalováním z horkého ethylacetátu se získá čistý produkt o teplotě tání 194 až 195 °C.
m/e = 391 (m+).
Analýza: pro C25H29O3N vypočteno:
76,09 % C, 7,47 °/o H, 3,58 % N, nalezeno-:
76,43 % C, 7,48 % H, 3,58 % N.
1H NMR (60 MHz] <$™s [100 mg rozpuštěno v 0,3 ml CD3OD a 0,3 ml CD3S(O)CD3] (PPm):
7,21 (s, 5H, aromatické vodíky),
5,80 (s, 2H, meta-vodíky),
1,20 (d, 6H, CH3—CHO a CH3—CH—N).
Z matečných louhů se po odpaření získá malé množství odpovídajícího axiálního methylderivátu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi stejných dílů benzenu a etheru jako elučního činidla. Po- -odpaření aluátu a překrys48 talování odparku ze směsi etheru a hexanu (1:1) se získá analyticky čistý produkt tající při 225 až 228 °C.
Hodnota Rf tohoto materiálu při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití 2,5 % methanolu v etheru jako rozpouštědlového systému (detekce stálou modří) činí 0,34. θβ-methylderivát má Rf = 0,41. m/e = 391 (m+).
1H NMR (60 MHz) óTMS [100 mg rozpuštěno v 0,3 ml CD3OD a 0,3 ml CDsS(Ó)CD3] (PPm):
7,19 (s, 5H, aromatické vodíky),
5,75 (s, 2H, meta-vodíky),
1,21 (d, 3H, CHs—CHO—),
0,95 (d, 3H, CH3—CH—N).
Analogickým zpracováním 22 g d.l-l-f-ormyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (4-feny lbutoxy)-4-OXO-3- (3-oxobutyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu se získá 17,1 g (87 °/o) d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6jS-methyl-3- (4-f enylbutylo-xy) benzo [ c ] chinolin-9 (8H) -onu o teplotě tání 222 až 224 °C. Analytický vzorek produktu se získá překrystalováním z methanolu a taje při 224 až 225 °C. Analýza: pro C214H27Q3N vypočteno:
76,36 % C, 7,21 % H, 3,71 % N, nalezeno:
76,03 1% C, 7,08 0/0 H, 3,68 % N.
XH NMR (60 MHz) [směs (CDsJaSO a CD3OD v poměru 1 :1) (ppm):
1,24 (d, 3H, 6,/3-CH3), m/e = 377 (m+).
Odpařením matečných louhů se získá 2,8 gramu produktu tajícího- při 185 až 195 °C, který je podle NMR spektroskopie tvořen směsí 6/3-methylderivátu (cca 40 %) a d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6a-ihethyl-3- (4-f enylbutylo-xy) benzo [ c ] chinolin-9(8H)-onu, *H NMR (60 MHz) [směs (CD3)2SO a CĎ3OD v poměru 1:1] (ppm):
1,24 (d, 1,2H, 6/3-CHs),
0,95 (d, 1,8H, 6af-CH3).
Příklad 25 d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6/3-methyl-3- (2-heptylo-xy )benzo [cjchinolin-9[8H)-onK roztoku 4,5 g (11,5 mmolu) d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy )-4-oxo-3- (3-oxobutyl )-1,2,3,4-tetrahydro49 chinolinu ve 150 ml. methanolu se přidá 150 mililitrů 2 N měthanolického roztoku hydroxidu draselného. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se v dusíkové atmosféře 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tmavočervená reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, neutralizuje se kyselinou octovou a zahustí se za sníženého tlaku na -objem cca 100 ml. Koncentrát se zředí 400 ml vody, vyloučený hnědočervený pevný materiál se odfiltruje a po promyíí vodou se vysuší. Získá se 6 g surového produktu, který se trituruje nejprve s etherem a pak s methanolem. Po odfiltrování a vysušení se získá 1,96 g produktu o teplotě tání 223 až 229 °C, který po překrystalování· z horkého methanolu poskytne krystalický produkt tající při 235 až 237° Celsia.
Analýza: pro C21H29O3N vypočteno:
73,43 % C, 8,5.1 % H, 4,08 % N, nalezeno:
73,22 % C, 8,30 % B> 4,11 ψο N,
Další materiál se získá tak, že se odpaří všechny matečné louhy a vodný roztok, z něhož byl izolován hnědočervený surový produkt, se extrahuje chloroformem, načež se extrakt odpaří. Oba zbytky se spojí a vyčistí se chromatografii na sloupci silikagelu za použití etheru jako elučního činidla.
Analogickým způsobem se z příslušných reakčních složek získají následující sloučeniny:
d-1-5,6,6a,7-íetrahydro-l-hydroxy-3- (5-f enyl-2-pentyloxy j benzo [ c ] chinolin-9(8H)-on tající po překrystalování z chloroformu při 170 až 173 °C, m/e = 377 (m+).
Analýza: pro- C24H27O3N vypočteno:
76,36 % C, 7,21 % H, 3,71 θ/ο N, nalezeno:
76,38 % C, 7,21 % H, 3,85 % N.
d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-3- (2-heptyloxy) benzo [ c 1 ch.inolin-9 (8H) -on o teplotě tání 208 až 209 °C, m/e = 329 (m+j.
‘Analýza: pro C20H27O3N vypočteno:
72,92 % C, 8,26 % H, 4,25 % N, nalezeno: ’
72,92 % C, 8,31 % H, 4,42 -% N.
d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-3-(5-f enyl-2-pentyloxy) -6,6-propylbenzo [cjchinolin-9(8H)-on o teplotě tání 164 až 166° Celsia,
Analýza: pro C27H33O5N vypočteno:
77,29 % C, 7,93 % H, 3,34 % N, nalezeno:
76,97 % C, 7,98 % H, 3,41 % N.
l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-3- (5- f eny 1-2-pentyloxy) -6/2-methýlbenzo [cjchmolin-9(8H)-on o teplotě tání 176 až 178° Celsia, [a]D 25 = —416,0° (c = 0,33, methanol), m/e = 391 (m+).
Analýza: pro C25-H29O3N vypočteno:
76,69 θ/ο C, 7,47 O/o H, 3,58 θ/ο N, nalezeno:
76,32 % C, 7,36 % H, 3,33 θ/ο N.
d-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) -6^-methylbenzo [cjchinolin-9(8H)-on o teplotě tání 172 až 174° Celsia, [qs]d25 = +412,9° (c = 1,0, methanol), m/e = 391 (m+).
Analýza: pro C25H23O3N vvDočteno:
76,69 0/0 C, 7,47 «/0 H, 3,58 % N, nalezeno:
76,40 % C, 7,39 % H, 3,51 % N.
Analogickým způsobem se připraví r-ovněž sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu:
SSÍiSSíSSEPS?? coNcoetxtx^TtiMcwa^Hacocow °^. ^*1 ’Ί '“L *! C7£ 00 CO rH' CO CO^ CD rd rd 00 O) CM O) CM CO 05
CD t> CO 00 OO CO b* 00 CO bx fr> CO t-* 00 CO Cf) t> CM ccf |>? CQ t-T of CO* Iff CO CO* r** t> tv tx tS 'tx ϋΐζΰΐ^ϋϊζϋϊζϋκζύκζϋιζϋϊζϋϊζ ca
N r—1 ca tí <
o tí
CD +-J
O tí.
>v
SX££^£d£tt<QTjifQD^coocoHo coinoco^cMCOM °r, *>. °°r, 1—1 °^ί '“l °θ, cd o OWCsCOOCĎCDQ b> b«» CO 00 00 CO řs 00 co č> 00* CO bs oo CO CD tx* cm* ccf co* co c>* σΓ co Iff co* c^i^c^cxfrNt^řxtxtN,
OK SOKgOKgÓEZOKzdKáÓKZÓEZOEZ;
o tu tj o
Ň >
O | O | o | trt O | O | to o | trt O |
to | 8 | So | 8 | 8 | 8 | 8 |
K | K | K | K | W | ffi | K |
8 | O to | 8 | 8 | tM | Š | 8 |
CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ |
irt
K co
O •«Φ tó
ÍM
O trt to
K
ΙΛ
O o>
trt trt trt trt κ
to o
irt
N
K o
cj
K
CJ
Ϊ o
trt
K to £
Ti
K
O to ffi
CO £
Ti
K o
to
K <o
O
PS
TJ
K o
K čo £
Ti
K o
Ιό
K <0
T5
K o
á?
co %
Ti
K
CJ
K cj
K
CJ to
K
CJ
K
CJ ffi
CJ
K
CJ
I o
co
K
CJ
I o
to
CJ
K
CJ
K
CJ
K
CJ
K co
CJ trt w
cj
CJ
K to £
Ti
K
CJ
Legenda: a) 1-enantiomer; [«Jd25 = —416,0° (c = 0,33, methanol)
b) d-enantiomer; [a]o25 = +412,9° (c = 1,0, methanol)
P ř í k 1 a d 26 d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-acetoxy-6i/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-9-(8H)-on
K roztoku 4,5 g (0,0115 mol) d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6l3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[ c ] chinolin-9 (8H) -onu ve 45 ml pyridinu se při teplotě místnosti za míchání přidá 45 ml acetanhydridu, výsledný roztok se 3,5 hodiny míchá a pak se vylije do 250 ml vody s ledem. Směs se extrahuje dvakrát vždy 250 ml diisopropyletheru, spojené extrakty se promyjí třikrát vždy 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku na žlutohnědě zbarvený olejovitý zbytek, který ztuhne ρο· poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou. Triturací pevného materiálu s n-heptanem se získá 2,0 g (výtěžek 40 %) 1-acetoxyderivátu, který po vyčištění překrystalováním ze směsi horkého chloroformu a n-hexanu (1:4) poskytne čistý ester o teplotě tání 138 až 140 CC. m/e = 433 (m+j.
XH NMR (60 MHz) S ™*3 (ppm):
7.21 (široký s, 5H, aromatické protony],
6,62 (d, J = 1,5 Hz, IH, C=C—H],
5,97 (d, J=3 Hz, IH, meta-Hj,
5,86 (d, J=3 Hz, IH, meta-H),
2,27 [s, 3H, CHs—C(=O) j,
1.21 (d, J = 7 Hz, 6Ή, CH3—C—N, —CHs—C—0),
1,49—4,51 (m, 14H, zbývající protony).
Claims (1)
- Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů obecného vzorce IIIRi znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek — (CH2)Z—CeH5, v němž z je číslo o hodnotě 1 nebo 2,Rs znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, vynalezuZ znamená alkylenovou skupinu nebo alkylenoxylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku aW představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu, vyznačující se tím, že se na sloučeninu Obecného vzorce ve kterémRl, Ri, Rs, Z a W mají význam jako v obecném vzorci'III aR7 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu, působí anorganickou bází.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68733276A | 1976-05-17 | 1976-05-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS241464B2 true CS241464B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=24760035
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS77542A CS241464B2 (cs) | 1976-05-17 | 1977-05-17 | Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů |
CS77543A CS241465B2 (cs) | 1976-05-17 | 1977-05-17 | Způsob výroby nových benzo[c ]chinolinů |
CS77544A CS241466B2 (cs) | 1976-05-17 | 1977-05-17 | Způsob výroby nových benzo(c)chinolinů |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS77543A CS241465B2 (cs) | 1976-05-17 | 1977-05-17 | Způsob výroby nových benzo[c ]chinolinů |
CS77544A CS241466B2 (cs) | 1976-05-17 | 1977-05-17 | Způsob výroby nových benzo(c)chinolinů |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6023112B2 (cs) |
BE (1) | BE854655A (cs) |
CS (3) | CS241464B2 (cs) |
HU (2) | HU180916B (cs) |
SU (4) | SU940646A3 (cs) |
ZA (1) | ZA772899B (cs) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4228169A (en) * | 1979-06-26 | 1980-10-14 | Pfizer Inc. | 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents |
US4351833A (en) | 1980-07-28 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics |
US4309545A (en) | 1980-07-28 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof |
US4320124A (en) * | 1980-10-17 | 1982-03-16 | Pfizer Inc. | Composition for enhancing binding of a benzodiazepine to central benzodiazepine receptors and use thereof |
US4406888A (en) | 1981-01-09 | 1983-09-27 | Pfizer Inc. | Aqueous micellar solutions of levonantradol and N-methyllevonantradol and lyophilic forms thereof for reconstitution |
US5605906A (en) * | 1995-03-24 | 1997-02-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Cannabinoid receptor agonists |
AU2005247480A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Qlt Inc. | Oculoselective drugs and prodrugs |
CN111514123A (zh) * | 2020-02-17 | 2020-08-11 | 江苏伯克生物医药股份有限公司 | 替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用 |
-
1977
- 1977-05-16 ZA ZA00772899A patent/ZA772899B/xx unknown
- 1977-05-16 HU HU77PI576A patent/HU180916B/hu unknown
- 1977-05-16 BE BE1008137A patent/BE854655A/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-05-16 HU HU77PI610A patent/HU180917B/hu unknown
- 1977-05-17 CS CS77542A patent/CS241464B2/cs unknown
- 1977-05-17 CS CS77543A patent/CS241465B2/cs unknown
- 1977-05-17 CS CS77544A patent/CS241466B2/cs unknown
- 1977-05-17 SU SU772480912A patent/SU940646A3/ru active
-
1978
- 1978-08-21 SU SU782649902A patent/SU812173A3/ru active
- 1978-08-31 SU SU782654602A patent/SU953981A3/ru active
- 1978-09-18 SU SU782664051A patent/SU1124887A3/ru active
-
1980
- 1980-08-15 JP JP55112627A patent/JPS6023112B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS241466B2 (cs) | 1986-03-13 |
BE854655A (fr) | 1977-11-16 |
JPS6023112B2 (ja) | 1985-06-05 |
SU953981A3 (ru) | 1982-08-23 |
ZA772899B (en) | 1978-04-26 |
HU180916B (hu) | 1983-05-30 |
JPS5653657A (en) | 1981-05-13 |
CS241465B2 (cs) | 1986-03-13 |
SU1124887A3 (ru) | 1984-11-15 |
SU940646A3 (ru) | 1982-06-30 |
HU180917B (hu) | 1983-05-30 |
SU812173A3 (ru) | 1981-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4260764A (en) | 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor | |
US6051601A (en) | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4 (LTB4) antagonists | |
JP2001516732A (ja) | 置換テトラヒドロナフタリンおよび類似化合物 | |
HU194858B (en) | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US6117874A (en) | Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4 (LTB4 ) antagonists | |
KR850000273B1 (ko) | 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법 | |
CS241464B2 (cs) | Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů | |
HU221194B1 (en) | Ltb4 antagonist benzopyran derivatives, process for producing them, and pharmaceuticals containing them, and the use of them as ltb4 antagonist for medicaments | |
CA1095909A (en) | 9-hydroxyhexahydrobenzol¬c| quinolines and intermediates therefor | |
US4405626A (en) | 9-Hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines analgesic compositions containing them and processes for producing analgesic with them | |
EP0275742B1 (fr) | Dérivés 5-hydroxyéthylés de l'oxazolidinone-2, leurs procédés de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
US4340737A (en) | 9-Hydroxyoctahydrobenzo[C]quinolines and intermediates therefor | |
US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
EP0338937B1 (fr) | Dérivés du [(hydroxy-4 phényl)-3 hydroxy-1 propyl-1]-1 benzène substitué en position 2 par une chaîne amino-alkylèneoxy, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
JPH08508515A (ja) | 二環式カルボン酸ロイコトリエンb▲下4▼拮抗物質 | |
KR820001355B1 (ko) | 벤조〔c] 퀴놀린의 제조방법 | |
EP0259228B1 (fr) | Dérivés 5-aminoéthylés de l'oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
KR820001353B1 (ko) | 벤조[c〕 퀴놀린의 제조방법 | |
KR820001356B1 (ko) | 벤조[c] 퀴놀린의 제조방법 | |
US4400385A (en) | 9-Hydroxyoctahydrobenzo [c]quinolines, analgesic compositions containing them and processes for producing analgesia with them | |
JPH0250906B2 (cs) | ||
US4380542A (en) | 9-Hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and their pharmaceutical compositions and method of use | |
KR820001354B1 (ko) | 벤조[c]퀴놀린의 제조방법 | |
CA1101860A (en) | Tetrahydro benzo [c] quinoline 9 (8h) ones useful as intermediates in the productions of pharmaceuticals | |
JP4643842B2 (ja) | 3,5−ビスアルキルフェノールの製造法 |