CS241466B2 - Způsob výroby nových benzo(c)chinolinů - Google Patents

Způsob výroby nových benzo(c)chinolinů Download PDF

Info

Publication number
CS241466B2
CS241466B2 CS77544A CS54479A CS241466B2 CS 241466 B2 CS241466 B2 CS 241466B2 CS 77544 A CS77544 A CS 77544A CS 54479 A CS54479 A CS 54479A CS 241466 B2 CS241466 B2 CS 241466B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
methyl
ether
benzo
compounds
Prior art date
Application number
CS77544A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Ross Johnson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS241466B2 publication Critical patent/CS241466B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových benzo[c]chinolinů, zejména acylovaných derivátů 1-hydroxyhexahydrobenzo [ c) chinolin-9(8H)onů, používaných k přípravě 1,9-dihydroxyoktahydrobenzo[c(chinolinů, které jsou užitečné jako činidla působící na centrální nervový systém, zvláště pak jako analgetika a trankvilizační činidla, jako hypotensiva u savců (včetně lidí), jako činidla k léčbě glaukomu a jako diuretika.
Alternativní nomenklatura pro sloučeniny popsané v tomto textu spočívá v nahrazení základu ,,benzo[c jchinolin“ základem „fenanthridin“. Tak je možno dále uvedený d,l-trans-S.ejSa/VASACUOaa-oktahydro-l-acetO'Xy-9/3-hydr oxy-6,<l-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy) benzo [cjchinolin označit jako d,l-trans-5,6,6aíž,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-g^-hydroxy-ejS-methyl-S-íS-fenyl-2-pentyloxy j fenanthridin.
Přestože je běžně dostupná široká paleta analgetických činidel, pokračuje stále hledání nových a lepších činidel tohoto typu, která by bylo možno· použít k tišení bolestí nejrozmanitějšího původu a jejichž použití by bylo provázeno minimálními vedlejšími účinky. Nejčastěji používaná látka, kterou je aspirin, je prakticky bezcenná pro tlumení prudkých bolestí a je známo, že vyvolává různé nežádoucí vedlejší účinky. Ji2 ná, účinnější analgetika, jako· d-propoxyfen, kodein a morfin, vyvolávají návyk. Je tedy. evidentní potřeba lepších a silnějších analgeticky účinných činidel.
Analgetické vlastnosti 9-nor-9/3-hydroxyhexahydrokannabinolu a jiných látek kannabinoidní struktury, jako A8-tetrahydrokannabinolu a jeho primárního metabolitu, jímž je ll-hydroxy-A8-tetrahydrokannabinol, popsali Wilson a May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MÉDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475—476 (1974) a J. Med. Chem. 18, 700—703 (1975).
V amerických patentových spisech číslo 3 507 885 a 3 636 058 jsou popsány různé 1-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo[b,d]pyrany, nesoucí v poloze 9 substituenty, jako je oxoskupina, hydrokarboxylová skupina, hydroxylová skupina, atom chloru, hydrokarbylidenová skupina a jejich meziprodukty.
V americkém patentovém spisu č. 3 649 650 je popsána série derivátů tetrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzo [ b,d 1 pyranu nesoucích v· poloze 1 ω-dialkylaminoalkoxylovou skupinu, které jsou účinné jako psychoterapeutická činidla.
V DOS č. 2 451 934 jsou. popsány 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrany a určité 1-acylderiváty těchto látek nesoucí v· poloze 3 alkylovou nebo alkylenovou sku241466 pinu, které jsou účinné jako hypotensiva, psychotropní, sedativní a analgetická činidla. Výchozí hexahydro-9H-dibeiizo[b,d]pyran-9-ony, používané pro přípravu shora uvedených sloučenin, pro které je uváděna stejná upotrebitelnost jako pro odpovídající 9-hydroxysloučeniny, jsou popsány v DOS č. 2 451 932.
Americký patentový spis č. 3 856 821 popisuje sérii 3-alkoxysubstituovaných dibenzo[b,d]pyranů vykazujících antiarthritickou účinnost, protizánětlivou účinnost a účinnost na centrální nervový systém.
Bergel a spol., J. Chem. Soc., 286—287 (1943) zkoumali náhradu pentylové skupiny v poloze 3 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d] pyran-l-o-lu různými alkoxyskupinami (butoxyskupinou, pentyloxyskupinou, hexyloxyskupinou a oktyloxyskupinou) a zjistili, že tato náhrada má za následek ztrátu biologického účinku. Tito autoři uvedli, že hexyloxyderivát vykazuje nepatrný účinek hašišového typu v dávkách 10 až 20 mg/kg. Zbývající ethery pak byly v dávkách do 20 mg/kg neúčinné.
V novější studii provedli Loev a spol., J. Med. Chem., 16, 1 200 — 1 206 (1973) srovnání 7,8,9,10-tetrahydro-3-subst.-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-l-olů substituovaných v poloze 3 skupinou —OCH(CH3)C5Hil, —CH2CH(CH3)C5Hii nebo —CH(CH3)C5Hu.
Sloučenina obsahující postranní etherový řetězec měla na centrální nervovou soustavu o- 50 % nižší účinek než odpovídající sloučenina, ve které je alkylový postranní řetězec napojen přímo na aromatické jádro (tedy ne přes atom kyslíku) a pětkrát vyšší účinnost než sloučenina, v níž je atom kyslíku nahrazen methylenovou skupinou. Hoops a spol., J. Org. Chem., 33,- 2 995 až 2 996 (1968) popsali přípravu 5-azaanalogu A6a(10a)-tetrahydrokannabinolu, který je v této práci popsán jako- 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-5,6,6,9-tetramethyl-3-n-pentylfenanthridin, neudávají však pro tuto látku žádné použití. V knize „Psychomimetic Drugs“ (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970) uvádí Beil na str. 336, že tato sloučenina je, pokud jde o farmakologii zvířat, zcela inertní.
Hardman a spol., Proč. West. Pharmacol. Soc., 14, 14—20 (1971) se zmiňují o určité farmakologické účinnosti 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-n-pentylfenanthridinu [5-aza-A6aíl0a)-tetrahydrokannabinoluj.
V knize „Marijuana“ (vyd. Mechoulam, Academie Press, New York, 1973) uvádějí Mechoulam a Edery na str. 127, že větší strukturní změny v molekule tetrahydrokannabinolu mají pravděpodobně za následek hluboký pokles analgetické účinnosti.
Paton v Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) uvádí zobecnění vztahů mezi strukturou a účinností různých látek kannabinoidního typu. Pro účinnost látky kannabinoidního typu má rozhodující význam přítomnost geminálního dimethylu v pyrano-vém kruhu, přičemž náhrada dusíku v pyranovém kruhu kyslíkem má za následek ztrátu účinnosti.
Nyní bylo zjištěno, že určité benzo[c]chinoliny, jmenovitě 1,9-dihydroxyoktahydro-6H-benzo[c jchinoliny obecného vzorce 1,1-hydr oxyhexahydr o-6H-benzo [ c ] chinolin- , -9(8H)ony obecného- vzorce II a 1-hydroxytetrahydrochinoliny obecného vzorce IV jsou užitečné jako látky ovlivňující centrální nervový systém, zejména jako analgetika a trankvilizační činidla, jako hypotenzívní činidla, která nejsou narkotického charakteru a nehrozí u nich nebezpečí návyku, a především jako činidla k léčbě glaukomu a jako diuretika. Dále byly vyrobeny různé deriváty těchto sloučenin, použitelné jako dávkovači formy, a meziprodukty pro jejich přípravu. Výše zmíněné sloučeniny a jejich deriváty odpovídají obecným vzorcům I, II a IV, uvedeným dále. Sloučeniny obecného vzorce III a obecného- vzorce IV jsou prekursory sloučenin obecných vzorců II a I.
241468
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I až IV, jejich výroba a jejich vzájemné přeměny, jsou popsány v našich souvisejících československých patentových spisech č. 241 459, 241 463 a 241 465.
V obecných vzorcích I až IV
R znamená hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu,
R* představuje zbytek R nebo oxoskupinu, methylenovou skupinu nebo alkylendioxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a
Ri, Ri, Rs, Re, Z a W mají s výhodou shora uvedené významy pro Rt‘, Ri‘, Rs‘, Rs‘, Z‘ a W‘, ale mohou mít i další významy jmenované ve shora citovaných souvisejících československých patentových spisech.
K shora zmíněným účelům jsou rovněž vhodné farmaceutické adiční soli sloučenin obecnýéh vzorců I a II s kyselinami. Jako reprezentativní příklady těchto· solí je možno uvést soli s minerálními kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, jako citráty, acetáty, sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, malonáty, maleáty, fumaráty, soli s kyselinou jablečnou, 2-hydroxy-3-naftoáty, pamoáty, salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, soli s kyselinou mandlovou, soli s kyselinou mléčnou a methansulfonáty.
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I, II a III obsahují centra asymetrie v polofiách 6a nebo/a 10a. Centra asymetrie se dále mohou nacházet v poloze 3 substituentu —Z—-W, a v polohách 5, 6 a 9. Pro svůj větší biologický účinek {kvantitativně) jsou diastereomery s konfigurací 9(3 obecně výhodnější než 9a-ísomery. Z téhož důvodu jsou obecně výhodnější trans (6a,10a) diastereomery sloučenin obecného vzorce I než •odpovídající cis(6a,10a)diastereomery. Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce II, v němž jeden ze symbolů Rá a Rs má jiný význam než atom vodíku, jsou vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti výhodnější příslušné cis-diastereomery. Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce IV, existují centra asymetrie v· substituentech v polohách 9 a 3. Z enantiomerů dané sloučeniny je vzhledem ke své vyšší účinnosti jeden z enantiomerů obvykle vždy výhodnější než enantiomer druhý a než racemát. Výhodnější enantiomer je určen zde popsanými postupy. Tak například 1-enantiomer 5,6,6a/3,7,8,9,10,10a« oktahydro-l-acetoxy-9(3-hydroxy-6-methyl-3-(5-fenyl-2-pentyloxy)benzo[cjchlnolinu je vzhledem ke své vyšší analgetické účinnosti výhodnější než d-enaníiomer a než racemát. Z hlediska účelnosti a pro zjednodušení znázorňují shora uvedené vzorce racemické sloučeniny, zahrnují však i racemické modifikace sloučenin odpovídajících těmto vzorcům, směsi diastereomerů, jakož i čisté enantiomery a diastereomery. Užitečnost a použitelnost racemických směsí, diastereomerních směsí, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je dána níže popsanými testy jejich biologické účinnosti.
Vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti v porovnání s ostatními popisovanými sloučeninami jsou výhodné zejména příslušné 1,9-dihydroxyderiváty odpovídající obecnému vzorci I, v němž
Ro představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, každý ze symbolů Ri a Re znamená atom vodíku nebo alkylovou'skupinu a
Z a W mají následující významy:
Z W alkylenová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku H alkylenová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku CsHs
-O—alk— CeHs — (alkij—O—(alkžj—- H kde alk, alki a alkž znamenají alkylenové skupiny s 1 až 9 atomy uhlíku.
Z výše popsaných výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou pak preferovány zejména ty, v nichž R znamená hydroxylovou skupinu a které mají trans-konfiguraci.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecných vzorců I a II, v nichž .
R znamená hydroxylovou skupinu (pouze sloučeniny obecného vzorce lj,
Ri představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku,
Ri představuje methylovou nebo zejména propylovou skupinu,
Re znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, v případě, že Z představuje alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, znamená W fenylovou skupinu, v případě, že Z představuje zbytek vzorce —O—alk— kde alk znamená alkylenovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, znamená W atom vodíku nebo fenylovou skupinu a v případě, že Z představuje alkylenovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, znamená W atom vodíku.
Sloučeniny obecných vzorců í a II, v nichž Re znamená jiný zbytek než atom vodíku. nebo alkylovou skupinu, slouží rovněž jako výchozí látky pro přípravu těch sloučenin obecných vzorců I a II, v nichž Re představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce II‘
ve kterém
Rl‘ znamená acetylovou skupinu nebo 4-N-piperidylbutyrylovou skupinu,
Rd‘ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rs‘ znamená atom vodíku, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu,
Rs‘ představuje atom vodíku, methylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu,
Z‘ znamená alkylenoxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku a
W! představuje fenylovou skupinu nebo atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V
ve kterém
Rd‘, Rs‘, Rs‘, Z‘ a W* mají shora uvedený význam, acyluje k převedení vodíkového atomu v hydroxylové skupině v poloze 1 na shora definovaný zbytek Ri‘.
V souladu s vynálezem lze estery obecného vzorce II‘, v němž Ri‘ znamená acetylovou nebo 4-N-piperidylbutyrylovou skupinu, připravit ze sloučenin obecného vzorce V reakcí s odpovídající kyselinou v přítomnosti kondenzačního· činidla, jakým je například dicyklohexylkarbodiimid. Kromě toho mohou být tyto látky připraveny reakcí
I sloučenin vzorce V s příslušným chloridem nebo anhydridem kyseliny, například s acetylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové, v přítomnosti báze, jako· pyridinu.
Estery obecného vzorce I, v nichž je acylována pouze 9-hydroxyskupina, se získají mírnou hydrolýzou odpovídajících 1,9-diacylderivátů. Zde se využívá snazší hydrolýzy fenolické acylové skupiny. Sloučeniny vzorce I, v· nichž je esterifikována pouze 1-hydroxyskupina, se získají z ketonů vzorce II, esterifikovaných v poloze 1, redukcí borohydridem. Takto připravené l-acyl-9-hydroxy- nebo l-hydroxy-9-acylsubstituované sloučeniny vzorce I mohou být dále acylovány různými acylačnímí činidly, za vzniku diesterifikovaných sloučenin vzorce I, v nichž esterové skupiny v polohách 1 a 9 jsou odlišné.
Přítomnost bazické skupiny v esterovém podílu (ORi‘J sloučenin podle vynálezu [resp. (OR;j ve shora uvedených sloučeninách obecných vzorců I—IV] dovoluje tvorbu adičních solí s kyselinami., které obsahují tuto zmíněnou bazickou skupinu. Jestliže se zda popsané bazické estery připravují kondenzací vhodného hydrochloridu aminokyseliny (nebo jiné adiční soli s kyselinou ] s příslušnou látkou vzorce I—IV v přítomnosti kondenzačního činidla, získává se hydrochlorid bazického esteru. Opatrnou neutralizací se připraví volná báze. Volná bazická forma může potom být převedena známým způsobem na jinou adiční sůl.
Při postupech popsaných v našich shora citovaných československých patentových spisech je často výhodné použití acylovaných derivátů sloučenin vzorců II, III a IV, protože acylové skupiny zvyšují stabilitu jak výchozích látek, tak produktů.
Farmakologické vlastnosti sloučenin obecných vzorců I—IV, způsoby jejich aplikace a jejich zpracování na příslušné farmaceutické prostředky jsou popsány v našich shora citovaných souvisejících československých patentových spisech.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu y žádném směru neomezuje.
V příkladech se u NMR spekter používají zkratky s následujícími významy:
s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál TMS = tetramethylsilan Et = ethyl.
Přikladl
Isomerní 5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-acetoxy-6/ž-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo[c 1 chinolin-9 (8H) -ony
24X488
2,2 ml pyridinu se přidají v dusíkové atmosféře k suspenzi 222 mg (0,624 mmoluj 5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-6/3-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [ c ] chinolin-9(8H)-onu ve 2,2 ml acetanhydridu. Směs se 1,5 hodiny míchá při laboratorní teplotě a potom se vlije na 50 ml ledu. Vyloučený pryskyřičnatý produkt se extrahuje etherem (3 x 50 ml), spojené extrakty se promyjí nejprve vodou (4 x 50 mlj a potom roztokem chloridu sodného 1 x 60 mlj. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpařením za sníženého tlaku se z něj získá 250 mg červeného oleje.
Tento olej se rozpustí v minimálním množství etheru a etherový roztok se nanese na sloupec 45 g silikagelu. Sloupec se promyje 200 ml směsi pentanu a etheru (3 : :1). V eluci se pak pokračuje, přičemž se odebírají frakce po 10 ml. Frakce 22 až 32 se spojí a zahuštěním poskytnou 113,5 mg pěny, která krystaluje z petroletheru ve formě bílých krystalů tajících při 112 až 114 °C.
Spojením frakcí 33 až 50 a jejich zahuštěním se získá 89,7 mg pěny, která krystaluje z petroletheru rovněž ve formě bílých krystalů, které však tají při 78 °C až 82 °C.
Produkty jsou isomerní monoacetylované sloučeniny.
Příklad 2 d,1-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-hydroxy-6;S-methyl-3- (2-heptyloxy jbenzo [ c jchinolin-9(8H)-on
Suspenze 1,0 g (2,91 mmolů) d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6j3-methyl-3- (2 -heptyloxy jbenzo) c]chinolin-9(8H)-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu se z dělicí nálevky po kapkách přidá k rychle míchanému roztoku 0,1 g lithia v 75 ml kapalného amoniaku (destilován přes peletky hydroxidu draselného). Dělicí nálevka se pak vypláchne 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se 10 minut míchá a potom se k ní přidá pevný chlorid amonný, aby se odstranilo modré zabarvení roztoku. Přebytek amoniaku se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním za Sníženého tlaku se z nich získá hnědý polotuhý produkt (1,35 g). Triturací té'.o polotuhé látky ve směsi penían—ether (1:1) se získá 0,884 g světle hnědé pevné látky tající při 130 až 138 °C.
Výše uvedený postup se opakuje za použití 1,84 g (5,36 mmolů) výchozího benzo[c]chinolin-9-onu, 0,184 g lithia, 140 ml kapalného* amoniaku a 45 ml tetnahydrofuranu. Zbytek po odpaření amoniaku (2,1 g) se rozpustí v benzenu a roztok se nanese na chromatografickou kolonu (3,8 x 61 cm) naplněnou silikagelem (250 g). Kolona se vymyje benzenem, jehož objem se rovná objemu kolony, a potom 1 700 ml systému benzen—ether (9:1), který je zbaven rozpuštěných plynů. Pokračující eluci 1100 ml) se získá třpytivý červený eluát, který odpařením za sníženého tlaku poskytne 580 mg pevné načervenalé látky. Triturací této látky ve směsi benzen—ether (1:1) se získá 370 mg produktu tajícího* při 154 až 156 °’C, který se uchovává v dusíkové atmosféře bez přístupu světla. Izolovaný produkt je směsí cis- a trans-formy titulního produktu, m/e — 345 (m+).
Ή NMR (100 MHz) <$™®ΐ5 (PPm):
6,85 a 7,49 (1H, š, OH),
5,67, 5,71, 5,85, 5,93 (d, J = 2 Hz, celkem 2H, aromatické vodíky cis/trans směsi),
0,90 (t, 3H, terminální CH3),
11,12 až 4,43 (m, zbývající protony).
P ř í k 1 a d 3 d,l-cis-5,6,6a/3,7,8,9,10,10ai/S-oktahydro-l-acetoxy-9a-hydroxy-6/J-methyl-3- (5-f enyJ.-2-pentyloxy) benzo[cjchinolin
K roztoku 1,0 g (2,296 mmolů) d,l-cis-5.6,6afí, 7,10, lOa/S-hexahydro-l-acetoxy-6/?-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy)benzo[cjchin*olin-9(8H)-onu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě —78 °C přikape během 5 minut 4,6 ml (2,296 mmolů) 0,5 M tri-sek.butylborohydridu draselného. Reakční směs se dalších 30 minut míchá při —78 °C a potom- se za míchání vylije do směsi 250 ml 5% kyseliny octové a 500 ml etheru, která byla předem ochlazena na 0 °C. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje 250 ml etheru. Spojené etherové extrakty se postupně promývají vodou (2 x 250 ml), nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (1 x 250 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 250 ml), potom se vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se z nich získá 1,4 g žlutého oleje. Surový olej se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití systému benzen —ether (3:1) jako elučního činidla. Po vymytí nízkopolárních nečistot se izoluje titulní sloučenina ve formě čirého oleje (700 miligramů). Tento olej se rozpustí v 35 ml etheru a reakcí s· etherem nasyceným plynným chlorovodíkem poskytne 448 mg hydrochloridu titulní sloučeniny, který má teplotu tání 115 až 124 °C (po překrystalování ze systému ether—chloroform), m/e — 437 (m+).
IČ (KBr):
5,58 μ (esterový karbonyl).
.tl
Analýza: pro C27H35O4N . HC1 vypočteno:
68,41 % C, 7,66 % H, 2,96 % N, nalezeno:
68,52 % C, 7,91 % H, 2,73 % N.
Příklad 4 d,1-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-acetoxy-6(3-methyl-3- (2-heptyloxy j benzo[ c ] chinolin-9 (8H) -on
Opakuje se postup popsaný v příkladu 2, ale s použitím dvojnásobného množství reakčních složek. 2,22 g produktu se potom acetyluje postupem popsaným v příkladu 3, čímž se získá 2,35 g acetylovaného produktu. Tento produkt se trituruje ve směsi pentan—ether (3:1), čímž se získá 905 mg žlutohnědé pevné látky. Překrystalováním z ethanolu se získá 404 mg slabě žlutohnědých krystalů, které tají při 112 až 113,5 aC.
Matečné louhy, z nichž byly odděleny shora uvedené pevné látky, se spojí a zahustí. Zbytek se rozpustí v minimálním množství směsi benzen—ether—methylenchlorid (1 : : 1:1) a tento roztok se nanese na 275 g silikagelu. Sloupec se nejprve vymývá 2 litry směsi petrolether—ether (3:1), potom 1,5 litru směsi petrol— ether (2:1) a potom 2 litry směsi petrol—ether (1:1), přičemž se odebírají frakce po 50 ml. Frakce 2 až 11 vymyté systémem rozpouštědel v poměru 1 : 1 se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku poskytnou 496 mg pěny. Krystalizací z petroletheru se získají bílé krystaly (410 miligramů) tající při 100 až 113 CC. Překrystalováním ze směsi ethanol—voda (1 : : lj se získá d,l-trans-5,6,6a/3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-6/3-methyl-3- (2-heptyloxy jbenzofcjchinolin-9(8Hj-on, který taje při 111 až 112 °C.
m/e — 387 (m+).
Analýza: pro C23H33O1N vypočteno:
71,29 % C, 8,58 % H, 3,61 θ/ο N, nalezeno:
70,95 % C, 8,64 % H, 3,58 θ/ο N.
Odebrané frakce 12 až 18 a 19 až 27 (každá 50 ml) se zahustí za vzniku 273 mg, respektive 208 mg acetylovaného produktu. Krystalizací odparku z frakcí 19 až 27 z petroletheru se získá 119 mg bílé krystalické látky, která taje při 84 až 88 °C. Překrystalováním ze směsi ethylacetát—hexan (1:
: 10) se získá d,l-cis-5,6,6a/3,7,10,10a/3-hexahydro-l-acetoxy-3- (2-heptyloxy) -6/3-methylbenzo[c)chinolin-9(8H)-on tající při 84 až 86 °C.
Analýza: pro C23H33O4N vypočteno:
71,29 θ/o C, 8,58 θ/ο H, 3,61 % N, nalezeno:
71,05 % C, 9,48 % H, 3,56 % N.
Obdobným způsobem se z příslušných reakčních složek připraví následující sloučeniny:
d,l-trans-5,6,6a,á,7,10,lOaa-hexahydro-l-acetoxy-6/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H j-on o teplotě tání 80 až 82 °C.
m/e — 435 (m+).
Analýza: pro C27H33O.ÍN vypočteno:
74,45 % C, 7,64 % H, 3,22 % N, nalezeno:
74,43 θ/ο C, 7,73 % I-I, 3,28 % N.
d,l-cis-5,6,63/3,7,10,10a/3-hexahydro-l-acetoxy-6/3-methyl-3-(5-fenyl-2-pentyloxy)benzo(c)chinolin-9(8H)-on o teplotě tání 172 až 176 °C [hydrochlorid po krystalizaci ze směsi aceton—ether (1:1)]. Analýza: pro C27H33O4N . HC1 vypočteno:
68,71 θ/ο C, 7,26 % H, 2,97 % N, nalezeno:
68,86 % C, 7,16 % H, 2,97 % N.
d,l-trans-5,6,6a/3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-3-(5-fenyl-2-pentyloxy)-0/S-propylbenzofc] chinolin-9 (8H)-on o teplotě tání 79 až 80 °C.
m/e — 483 (m4).
d,l-cis-5,6,6a/3,7,l0,10a/3-hexahydro-l-acetoxy-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) -6/3-propylbenzo [c ] chinolin-9 (8H)-on jako hydrochlorid o teplotě tání 144 až 146 °G. m/e — 483 (m+).
d,lcis-5,6,6a^,7,10,10a/3-hexahydro-l-acetoxy-3-(5-fenyl-2-pentyloxy]-6/3-methyibenzo[c)chinolin-9(8H)-on jako hydrochlorid tající za rozkladu při 90 až 94° Celsia.
[oř]D 25 = +22,8° (c - 0,31; CH3OH). m/e — 435 (m+).
Analýza: pro C27H33O4N . HC1 vypočteno:
<58,71 % C, 7,26 % H, 2,97 % N, nalezeno:
69,24 % C, 7,30 %.H, 3,01 % N.
d-trans-S^^a/j^jlOjlOajS-hexahydrol-acetoxy-3- (5-f enyl-2-pentyloxy j -6(3-methylbenzo[c]chinolin-9(8H)-on jako hydrochlorid tající za rozkladu při 90 až 95 °C. [a]D 25 = +78,46° (c = 0,13; CH3OH). m/e — 435 (m+j.
Analýza: pro C27H33O.JN . HC1 vypočteno:
68,71 0/0 C, 7,26 % H, 2,97 «/o N, nalezeno1:
70,20 '% C, 7,23 % H, 3,07 % N.
I-cis-5,6,6a(3,7,10,10aj3-hexahydro-l-acetoxy-3-(5-fenyl-2-pentyloxy j -6jS-methylbenzo[c]chinolin-9(8H j-on jako hydrochlorid o teplotě tání 90 až 92 CC.
(a]D 25 = _20,5C (c = 0,19; CH3OH). m/e — 435 (m+j.
Analýza: pro C27H33O4N . HC1 vypočteno:
68,71 % C, 7,26 % H, 2,97 % N, nalezeno:
68,92 % C, 7,23 % H, 3,09 % N.
l-trans-5,6,6a,/3,7,lO,lOa0-hexahydro-l-acetoxy-3-(5-fenyl-2-penťyloxy)-6/3-methylbenzofc] chinolin-9 (8H j-on jako hydrochlorid o teplotě tání 92 až 96 “C.
[a]D 25 = _79° (C = 0,10; CH3OH). m/e — 435 (m+).
Analýza: pro C27H33O1N . HG1 vypočteno:
68,71 0/oC, 7,26 % H, 2,97 % N, nalezeno·:
68,67 % C, 7,23 % H, 3,02 % N.
Příklad 5
Trans- a cis-isomery d,l-5,6,6a,7,10,10a-hexahydr o-l-acetoxy-djS-methyí-3- (5-f enyl-2-pentyloxy j benzo [!c ] chinolin-9 (8H) -onu
Do třílitrové, tříhrdlé baňce předem vysušené plamenem, opatřené mechanickým míchadlem a dělicí nálevkou o objemu 500 mililitrů, ochlazené asi na —75 °C chladicí směsí pevný kysličník uhličitý — aceton, se přímo nakondenzuje v dusíkové atmosféře 1 150 ml amoniaku a k němu se přidá 2,2 g lithiového drátu v kouscích o velikosti 0,62 milimetru za okamžitého vzniku charakteristického modrého zabarvení. K tomuto modrému roztoku se za míchání při —78 °C po kapkách přidá během 10 minut 21,5 g (0,055 molu) d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6,d-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-9 (8H) -onu rozpuštěného ve 250 ml tetrahydrofuranu. Po skončení přidávání tetrahydrofuranového roztoku se reakční směs míchá dalších 5 minut při —78 °C. Reakční proces se ukončí přidáním 20 g pevného suchého chloridu amonného. Chlazení se přeruší a za účelem odpaření amoniaku se reakční směs pomalu zahřívá na parní lázni. Když je reakční směs odpařena skoro do sucha, přidají se 2 litry ethylacetátu a 1 litr vody, a směs se 10 minut míchá. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ještě jednou 500 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se jednou promyjí 1 litrem vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se z nich získá 28 g hnědé polotuhé látky. Tato látka se ihned rozpustí ve 200 ml methylenchloridu, přidá se 7,5 g (0,061 molu) triethylaminu a roztok se za míchání ochladí v dusíkové atmosféře na 0°C (chladicí lázeň led—voda], načež se k němu během 5 minut za intenzivního míchání přikape 6,1 g (0,061 molu] acetanhydridu. Po dalších 30 minutách míchání při 0 °C se reakční směs zředí 2 litry ethylacetátu a 1 litrem vody, a míchá se ještě 10 minut. Vodná fáze se ještě jednou extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí vodou (4x1 litr], nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (1x1 litr), roztokem chloridu sodného (1x1 litr), vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se na světle hnědý olej (cca 27 g). Tento zbytek se chromatografuje na 1,8 kg silikagelu za použití 15% benzenu v ethylacetátu jako elučního činidla. Odebírají se frakce po· 1 000 ml.
Po vymytí méně polárních nečistot se frakce 16 až 20 spojí a odpaří, a odparek se krystaluje ze směsi etheru a petroletheru. Takto se získá 5,6 g (23,4 %) trans-isomeru titulního produktu. Spojením frakcí 21 až 27 se získá 7,6 g (31,8 %) směsi transa cis-isomerů, a spojením frakcí 28 až 32 se získá 2,5 g (10,4 %) cis-isomeru.
Trans-isomer má následující charakteristiky:
m/e — 435 (m+).
4H NMR (60 MHz] <5 (PPm):
7,24 (s, 5H, aromatické protony],
5,97 (s, 2H, meta-vodíky),
2,28 (s, 3H, CHs—COO),
1,23 (d, 3H, CH3—CH—O—),
1,20 (d, 3H, GH5— CH—N),
1,3 až 4,5 (m, 17H, zbývající protony).
Teplota tání 81 až 83 °C.
Analýza: pro C27H33O4N vypočteno:
74,45 % C, 7,64 % H, 3,22 O/o N, πα1ρ7ΡΠΠ*
74,15 % C, 7,68 % H, 3,18 % N.
Cis-isomer má následující charakteristiky: m/e — 435 (m+).
Hydrochlorid taje po krystalizaci ze směsi acetonu a etheru za rozkladu při 172 až 176 CC.
Analýza: pro C27H33O4N . HC1 vypočteno:
68,71 % C, 7,26 % H, 2,97 % N, naloženo *
68,86 % C, 7,18 % H, 2,97 0/0 N.
Příklad 6
Trans- a cis-isomery d,l-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-acetoxy-6(S-methyl-3-(4-f enylbutyloxy ) benzo [ c 1 chinolin-9 (8H j -onu
Opakuje se způsob přípravy popsaný v příkladu 4. d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hyďroxy-6j3-methyl-3- (4-f enylbutyloxy j benzo[c]chinolin-9(8H)-on se nejprve redukuje lithiem v kapalném amoniaku a potom acyluje za vzniku žádaných hexahydroisomerů. Chromatografií na sloupci silikagelu za použití etheru jako· elučního činidla se nejprve oddělí d,l-trans-5,6,6a(3,l,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-6/l-methyl-3- (4-fenyIbutoxy)benzo[c)chinolin-9(8H)~on, který má po překrystalování ze směsi ethylacetát—pentan (1:5) teplotu tání 155 až 156 °C. Analýza: pro C23H31O1N vypočteno:
74,08 % C, 7,41 % H, 3,32 «/o N, nalezeno:
74,00 °/o C, 7,47 % H, 3,22 % N. m/e — 421 (m+j.
Použije-li se jako elučního činidla systému cyklohexán—ether (1:1), získá se chromatografickým vyčištěním těchto frakcí isomerní d,l-cis-5,6,63(3,7,10,lOa/J-hexahydro-l-acetoxy-6/3-methyl-3- (4-f enylbutyloxy J 16 ' benzojc] chinolin-9 (8M)-on, jehož teplota tání je po překrystalování ze směsi ethylacetát—hexan (1:5) 95 až 96 °C. m/e — 421 (m+j.
Analýza: pro C2GH31O4N vypočteno:
74,08 % C, 7,41 % H, 3,32 «/o N,
n.qlpypn.n·
73,95 % C, 7,51 % H, 3,31 0/0 N.
P ř í k 1 a d 7
d.l-trans-5,6,6a(3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxv-9-hydroxy-5-methyl-3- (5-fenyl-2-psntyloxy jbenzoj c] chinolin
K roztoku d,l trans-5,6,6aj3,7,10,lDaa-hexahydro-l-acetoxy-3-(5-fenyl-2-pentyloxy)benzojcjchinolinu v 15 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti postupně přidá nejprve 1,1 ml 37% vodného formaldehydu a pak 0,262 g natriumborohydridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a během této doby se, je-li to nutné, udržuje pH na neutrální hodnotě přidáváním kyseliny octové. K reakčnímu roztoku se přidá dalších 0,262 g natriumkyanborohydridu a 15 ml methanolu, směs se okyselí na pH 3 a 2 hodiny se míchá. Zahuštěním za sníženého tlaku se získá olej, který se rozpustí v 50 ml vody, pH tohoto roztoku se vodným roztokem hydro·xidu sodného upraví na 9 až 10 a alkalická směs se extrahuje etherem (8 x 200 ml). Spojené etherové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Čirý olejovitý odparek se rozpustí ve směsi ether —hexan (1:1) a vzniklý roztok se nanese na sloupec silikagelu. Sloupec se vymývá nejprve 50 % etherem v hexanu a potom postupně 60%, 70% a 75% etherem v hexanu. Eluát sa sleduje chromatografií na tenké vrstvě (ether—hexan, 10:1). Nejprve se získá 0,125 g d,l-trans-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-9 (8H) -onu. m/e — 435 (m+).
Analýza: pro C27H33O N vypočteno:
74,45 % C, 7,64 % H, 3,22 % N, nalezeno:
74,06 % C, 7,77 % H, 3,31 % N.
Druhým produktem je 9a-hydroxydiasíereomer titulní sloučeniny (25 mg), m/e — 437 (m+).
241463
Analýza: pro C27H35O1N vypočteno:
74,11 % C, 8,06 % H, 3,20 % N,
TI. 31.6 Z θ Ϊ3· O *
73,96 θ/ο C, 8,34 % H, 3,00 «/o N.
Třetím produktem je 9j3-hydroxydiastereomer titulní sloučeniny (0,7 g). m/e — 437 (m+).
Analýza: pro C27H35O4N vypočteno:
74,11 % C, 8,06 % H, 3,20 % N,
73,56 θ/ο C, 7,86 θ/ο H, 3,21 % N.
Obdobně lze d,l-trans-5,6,6a/3,7,10,10a*a-hexahydro-l-acetoxy-6>/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy) benzoj c ] chinolin-9 (8H) -on převést na:
d,l-trans-5,6,6a/3,7,10,10a«-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-6:^-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ]chinolin-9 (8H) -on a d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-l-acetoxy-9/3-hydroxy-5-methyl-6j3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy jbenzo [ c ] chinolin, který se izoluje ve formě hydrochloridu o teplotě tání 163 až 165 °C.
m/e — 451 (m+).
Příklade d, l-trans-5,6,6a/S,7,8,9,10, lOaa-oktahydro-l,9-diacetoxy-6j3-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [cjchinolin
1,2 g nechromatografovaného produktu redukce d, l-trans-5,6,6a0,7,10, lOaa-hexahydr o-l-acetoxy-6j3-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo[c] chinolin-9 (8HJ-onu z příkladu 7 se přes noc míchá při teplotě místnosti s nadbytkem acetanhydridu a pyridinu. Směs se potom vlije do· vody s ledem a vodná směs se extrahuje etherem (3 x 100 ml). Spojené etherové extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síra18 nem hořečnatým a odpaří se. Odparek se chromatografuje na sloupci 40 g silikagelu za použití směsi benzen—ether (9:1) jako elučního činidla. Získá se 680 mg žádaného d,L-trans-5,6,6ajS,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-l,9-diacetoxy-6/3-methyl-3- (2-heptyloxy) benzojcjchinolinu, který zkrystaluje po přidání hexanu a ethylacetátu. Produkt taje při 86 až 87 °C.
m/e — 431 (m+).
IC (KBr):
5,73 μ (esterový karbonyl).
1H NMR (60 MHz) <5 (PPm):
5,88 (šs, Hz, Hd-2H),
2,28 a 2,05 [dva s po 3H, CH3—C(=O)j, cca 0,8 až 5,0 (m, zbývající protony).
Analýza: pro C2sH3?OíN vypočteno:
69,57 % C, 8,64 % Η, 3,25 % N, nalezeno:
69,51 % C, 8,54 % H, 3,14 θ/ο N.
Analogickým způsobem se z 60 mg d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9/S-hydroxy-6/S-methyl-3-(4-fenylbutyloxy)benzo(c)chinolinu v 1 ml pyridinu a 1 ml acetanhydridu připraví jednohodinovým mícháním při teplotě místnosti žádaný d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,lOaa-oktahydro-l^d-diacetoxy-ejS-methyl-S- (4-fenylbutyloxyjbenzofc] chinolin, který po překrystalování ze směsi ethylacetát—hexan (1:1) taje při 146 až 147 °C.
m/e — 465 (m+).
Analýza: pro C28H35OSN vypočteno:
72,23 % C, 7,58 % H, 3,01 % N, nalezeno:
72,17 % C, 7,61 θ/ο H, 3,08 % N.

Claims (1)

  1. PŘEDMST
    Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů obecného vzorce ΙΓ
    O
    VYNÁLEZU ve kterém
    Ri‘ znamená acetylovou skupinu nebo 4-N-piperidylbutyrylovou skupinu,
    Rl* představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Rs‘ znamená atom vodíku, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu,
    Rs‘ představuje atom vodíku, methylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu,
    Z‘ znamená alkylenoxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku a
    W‘ představuje fenylovou skupinu nebo atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V . ve kterém
    Rá‘, Rs‘, Ro‘, Z a W‘ mají shora uvedený význam, acyluje k převedení vodíkového atomu v hydroxylové skupině v poloze 1 na shora definovaný zbytek Ri‘.
CS77544A 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo(c)chinolinů CS241466B2 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68733276A 1976-05-17 1976-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS241466B2 true CS241466B2 (cs) 1986-03-13

Family

ID=24760035

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS77543A CS241465B2 (cs) 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo[c ]chinolinů
CS77542A CS241464B2 (cs) 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů
CS77544A CS241466B2 (cs) 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo(c)chinolinů

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS77543A CS241465B2 (cs) 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo[c ]chinolinů
CS77542A CS241464B2 (cs) 1976-05-17 1977-05-17 Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS6023112B2 (cs)
BE (1) BE854655A (cs)
CS (3) CS241465B2 (cs)
HU (2) HU180917B (cs)
SU (4) SU940646A3 (cs)
ZA (1) ZA772899B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4228169A (en) 1979-06-26 1980-10-14 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
US4309545A (en) 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
US4351833A (en) 1980-07-28 1982-09-28 Pfizer Inc. 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
US4320124A (en) * 1980-10-17 1982-03-16 Pfizer Inc. Composition for enhancing binding of a benzodiazepine to central benzodiazepine receptors and use thereof
US4406888A (en) 1981-01-09 1983-09-27 Pfizer Inc. Aqueous micellar solutions of levonantradol and N-methyllevonantradol and lyophilic forms thereof for reconstitution
US5605906A (en) * 1995-03-24 1997-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. Cannabinoid receptor agonists
CA2565321A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Othera Pharmaceuticals, Inc. Oculoselective drugs and prodrugs
CN111514123A (zh) * 2020-02-17 2020-08-11 江苏伯克生物医药股份有限公司 替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
SU1124887A3 (ru) 1984-11-15
SU812173A3 (ru) 1981-03-07
CS241464B2 (cs) 1986-03-13
HU180917B (hu) 1983-05-30
HU180916B (hu) 1983-05-30
ZA772899B (en) 1978-04-26
JPS5653657A (en) 1981-05-13
SU940646A3 (ru) 1982-06-30
BE854655A (fr) 1977-11-16
SU953981A3 (ru) 1982-08-23
CS241465B2 (cs) 1986-03-13
JPS6023112B2 (ja) 1985-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4876276A (en) (3S-4S)-7-hydroxy-Δ6 -tetrahydrocannabinols
FI71120C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener
US4260764A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
HU194858B (en) Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
UA66359C2 (uk) Спосіб одержання рацемічних або оптично активних сполук
JPS5827275B2 (ja) シンキナ ２− テトラヒドロフルフリル −６ ７− ベンゾモルフアンオヨビソノサンフカエンノセイゾウホウホウ
PL99838B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych 5,9 beta-dwupodstawionych 2-tetrahydrofurfurylo-6,7-benzomorfanow
KR850000273B1 (ko) 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법
CS241466B2 (cs) Způsob výroby nových benzo(c)chinolinů
US5958970A (en) Tricyclic and tetracyclic pyrones
Pakrashi et al. (12S)-7, 12-Secoishwaran-12-ol, a new type of sesquiterpene from Aristolochia indica Linn
KOJIMA et al. Syntheses of (±)-2-[(inden-7-yloxy) methyl] morpholine hydrochloride (YM-08054, indeloxazine hydrochloride) and its derivatives with potential cerebral-activating and antidepressive properties
KONDA et al. Amino Acids and Peptides. XXIII. An Asymmetric Synthesis of (R)-(-)-Laudanosine from L-3-(3, 4-Dihydroxyphenyl) alanine
JPS6016426B2 (ja) 新規なベンゾ〔ｃ〕キノリン類
US4656167A (en) Naphthoxazines and their use as psychostimulating and antidepressant agents
US4340737A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo[C]quinolines and intermediates therefor
Cava et al. Total synthesis of cassamedine
EP0201085A2 (en) 6-Phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenz(h) isoquinolines
Swarts et al. The synthesis of chiral decalones,(−)-1, 1, 4a-trimethyl-2-decalol and (+)-geosmin from S-(+)-carvone (part 3)
SU1217249A3 (ru) Способ получени транс-4а-5,8,8а-татрагидронафталин-2 ( @ ),6 (7 @ )-дион-6-этиленкетал
Nakazaki et al. Synthesis of the first optically active anti-Bredt-rule compound with known absolute configuration.(-)-(S)-Bicyclo [3.3. 1]-1 (2)-nonene
US5929087A (en) Decahydroquinoline-based anti-cholinergic agents
EP3634954B1 (en) Method of producing epd and analogues thereof
FI89361B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbart 5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazolo/4,5-c/azepinderivat
Copp et al. Synthesis of 5, 6, 6a, 7, 7a, 12a-hexahydro-4 H-benzo [d, e] benzothieno-[2, 3-g] quinolines and of 8-phenyl-2, 3, 7, 8, 9, 9a-hexahydro-1 H-benzo [d, e] quinolines