JPS5827275B2 - シンキナ ２− テトラヒドロフルフリル −６ ７− ベンゾモルフアンオヨビソノサンフカエンノセイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 で示される新規な２−テトラヒドロフルフリル−６・７
〜ベンゾモルフアンおよびこの化合物ノ酸付加塩、並び
にその製造方法およびその医薬としての用途に関するも
のである。

前記１式において、Ｒ１はメチル、エチル或はプロピル
を表わし、Ｒ２は水素、メチル或はエチルを表わし、Ｒ
３は水素或はメチルを表わし Ｒ４は水素、メチルまた
はアセチル基を表わす、但しＲ１がメチルを表わしそし
てＲ２が水素を表わす場合に、Ｒ３はメチルを表わさな
いという条件を有する。

本発明は基Ｒ１およびＲ２がカルボ環状環に関してシス
位に配位する１式の化合物を包含するものである。

すなわち、基Ｒ１およびＲ２がアルキル基を表わし且つ
Ｒ２がＲ３と同一ではない場合に、アルキル基Ｒ１とＲ
２とがシス位あることによってα〜配位の化合物だけが
包含される。

Ｒ４が水素を表わし、残りの基が前記した基である１式
の化合物が好ましい。

特に好適な化合物はＲ１およびＲ２がメチルを表わし、
Ｒ３およびＲ４が水素を表わすＩ式の化合物（２−テト
ラヒドロフルフリル−２−ヒドロキシ−５・９−ジメチ
ル−６・７−ベンゾモルフアン）である。

前記定義のとおりの１式の化合物はそれ自体立体化学的
に下達の形で存在する。

本発明による化合物の基礎である式 で示されるノルベンゾモルフアンはＲ２とＲ３が同一で
ある場合に２個の不斉中心（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｃｅ
ｎｔｒｅｓ ）を有し、Ｒ２がＲ３と異なる場合には３
個の不斉中心を有する。

この架橋環構造内の不斉中心Ｃ−１およびＣ−５の不動
の配位によりおよび不斉中心Ｃ−９（α−配位の限定）
の固定により、０式の基礎である■式のノル化合物は１
つり＊＊ラセミ形およびそれに付属する光学対掌体の形
でＱみ存在する。

Ｎ−テトラヒドロフルフリル置換基により、分子中にも
う１つの不斉中心が生じる（テトラヒドロフラン環の（
Ｃ−２″）。

従って、前記定義の０式には、２列、すなわち（■、■
）と（Ｉ、２）のラセミ形ジアステレオマーとそれに付
属する光学対掌体とが秘められており、従って次の可能
な組み合せが存在する。

（■、１）および（■、２）のそれぞれに付属する光学
対掌体の１方は左旋性であり、もう１つは右旋性である
が、これは原則的に配位に基づて示すことはできないも
のであり、偏光計で測定の結果でのみ表わされる。

本発明による２−テトラヒドロフルフリル−２′−ヒド
ロキシ−５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフア
ン（すなわちＲ１−Ｒ２−ＣＨ３、Ｒ２Ｈ，＝ＨＯＩ式
の化合物）の一層詳しい検査に、（す、■式の基本化合
物の旋光方向はＤ−（→或はＬ−（イ）−テトラヒドロ
フルフリル基の導入によって変化しないことを示した。

この関係はＲ１ないしＲ４が別の組み合せである１式の
化合物にも当てはまるものと考えられるが、確実に断言
することはできない。

０式の化合物の命名法に関するがぎり、前記表から見る
ことができるように光学活性の表示は困難ではない。

命名法としてそれぞれ１Ｒ１５Ｒ１９ＲおよびＩＳ、５
Ｓ、９Ｓが使用されている場合、これはＣ−９における
立体配位が明確に固定されており、「α」は化学名から
省略できる。

これに対し、ラセミ形化合物に関しては、２つの可能な
ジアステレオマーの存在を断言することはできない。

本明細書においては、ラセミ形ジアステレオマーを山で
表わし、相互の区別はそれぞれ「ジアステレオマーＩ」
と「ジアステレオマー■」を加えて示す。

この■および■は遊離の順序を示している。

本発明による化合物は種々の方法で製造することができ
る。

特に適当な方法を次に示す。（Ａ式 （式中Ｒ１ないしＲ４は前記定義のとおりである）のノ
ルベンゾモルフアンを式 〔式中Ｘは親核置換可能な基、好ましくは塩素、臭素或
は沃素原子、またはアリールスルホニルオキシ、アルア
ルキルスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキ
シ基を表わす）の化合物でアルキル化する。

この反応には■式のアルキル化剤を計算当量、好ましく
は過剰量で使用し、大抵の場合にたとえハトリエチルア
ミン、ジシクロヘキシルエチルアミン、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムおよび酸化カルシウムのごとき酸結合剤
、好ましくは炭酸水素ナトリウムの存在下に行なう。

溶媒の使用は必須ではないが、不活性溶媒、たとえばク
ロロホルム、トルエン、エタノール、ニトロメタン、テ
トラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび好まし
くはジメチルホルムアミド中で実施することが一層有利
である。

これらの溶媒の混合物も使用できる。

更にまた、アルキル化剤の過剰量、たとえば過剰のテト
ラヒドロフルフリルプロミドを同時に溶媒として用いて
もよい。

反応温度は広い限度内で変化させることができ、この限
度は反応速度を過度に低下させるほど低くなく且つ副反
応が増大するほど高くないようにおく。

５００ないし１５０℃、好ましくは１００℃の温度が有
用である。

この反応を反応性の小さいアルキル化剤たとえばテトラ
ヒドロフルフリルクロリドを用いて行なう場合には、反
応を触媒量或は当量の沃化カリウム或は沃化ナトリウム
を加えて促進させることができる。

（Ｂ）式 （式中Ｒ１ないしＲ４は前記定義のとおりであり、Ｙは
酸素或は硫黄原子を表わす）で示されるカルボンアミド
或はチオアミドを各々還元する。

このカーボンアミド（Ｙが酸素原子である■式の化合物
）の還元は種々の方法で実施できる。

特に適当な方法は高還元性水素化物錯体粉末、特にリチ
ウムアルミニウム水素化物を用いる還元である。

この水素化物は計算当量で或は過剰に、好ましくは計算
当量の訝音迄の量で使用する。

反応は大抵の場合に不活性溶媒、好ましくはジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテルおよび特にテトラヒド
ロフラン中で行なう。

反応温度は広い限度内で変化させることができ、０℃な
いし溶媒の沸点の範囲が有利である。

Ｙが酸素原子を表わす■式の０−アシル誘導体を金属水
素化物錯体、たとえばリチウムアルミニウム水素化物で
粟元する間に、カルボニル基の還元の外にＯ−アシル基
の還元的離脱が同時に生起し、この場合にはＲ４が水素
を表わすＩ式の化合物を得る。

チオアミド（Ｙが硫黄原子を表わす■式の化合物）の還
元はカーボンアミドの場合に比べて一層容易に生起する
。

この還元は水素化物錯体或は発生機水素（たとえば亜鉛
／塩酸、亜鉛／酢酸或はアルミニウムーアマルガム／水
）を用いて行なうことができ、ラネーニッケルによる脱
硫或は電気化学的還元も同様に実施できる。

強い還元力を有する還元剤を使用する場合、０−アシル
基が還元的に離脱しつる。

この場合にはＲ４が水素を表わす■式の化合物が得られ
る。

（０式 （式中Ｒ１ないしＲ４およびＹは前記定義のとおりであ
り、Ｒ５はメチル基を表わし、Ａ（′）は無機酸或は有
機酸の陰イオンである）で示される化合物を還元する。

この還元は種々の方法で実施することができ、たとえば
チオカーボンアミドの還元に関して前記した全ての方法
を使用できる。

しかしながら、Ｖ式の化合物は分解しうるものであり、
副反応（例えば加水分解、アミノ分解）を生起する傾向
があるから、制限されるべきである。

■式の化合物を単離することなく、直接に反応を継続さ
せるのが有利であることが立証された。

減少された還元力を有する金属水素化物錯体、例えばナ
トリウムホウ素水素化物の使用は有利である。

更に、水素添加触媒（たとえばラネーニッケル）の存在
下に水素で或は発生機の水素でこの還元を行なうことも
できる。

反応条件により、０−アシル基が還元処理中に離脱する
こともある。

０式 （式中Ｒ１ないしＲ４は前記定義の意味を有し、２はハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ、アシルオキシ
或はアリールスルホニルオキシ或はアルキルスルホニル
オキシ基を表わす）で示される化合物を環化させる。

この環化反応は公知の方法で行なうことができる。

例えば、フリーデル−クラフッ−反応の条件下に二硫化
炭素中で塩化アルミニウムを用いて行うか、或は環化を
たとえばリン酸或はポリリン酸のごとき強酸を用い、好
ましくは１００’ないし１５０℃の温度で行なう。

この環化の反応条件下に、成る環境下ではＯ−アシル或
はＯ−アルキル基の離脱が起ることがあり、この場合に
は遊離のフェノール性ヒドロキシ基を有する工式の化合
物（Ｒ４−水素）が得られる。

匹）式 （式中Ｒ１ないしＲ４は前記定義のとおりである）で示
される化合物のテトラヒドロンラン誘導体を得るために
環化させる。

テトラヒドロフラン誘導体に環化させるためには、多く
の異なる方法を用いることができる。

例えば、■式の化合物を酸触媒の作用で脱水させて環化
させる方法がある。

適当な酸触媒には硫酸、リン酸、シュウ酸、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸、硫酸水素す） ＩＪウム、無水塩化亜鉛
のごとき無機酸或は有機酸或はまた酸塩がある。

この方法は高温、特に好ましくは１０００ないし２００
℃で行なうのが適当である。

たとえば過剰の硫酸或は塩化亜鉛のごとき水−結合剤に
より、或は共沸蒸留により、分離する水を除去すること
が効果的でありうる。

大抵の場合に、２個のヒドロキシ基の１個をより反応性
の基で中間的に置換することが有利である。

たとえば、環化な中間的に形成される■式の化合物のＯ
−トルエン−スルホニルオキシ誘導体全単離スルことな
く、ピリジン中でトルエン−スルホン酸クロリドを用い
て行なうことができる。

比較的強烈な反応条件によれば、Ｏ−アシルおよびＯ−
アルキル基が離脱して遊離のフェノール性ヒドロキシ基
を形成することもある。

Ｆ）一般式 （式中Ｒ１ないしＲ３は前記定義の意味を有し、Ｒ７は
無機酸或は有機酸から誘導されるアシル基を表わす）で
示される化合物のエステルを離脱させることによりＲ４
が水素原子を表わすＸ式の化合物を形成させる。

アシル基としては特に低級脂肪族アシル基、単純芳香族
アシル基および複素環アシル基が実際に有用であり、特
にアセチル、プロピオニル、ベンゾイルおよびテトラヒ
ドロ−２−フロイル基がある。

この離脱は種々の方法で実施しうる。

最も簡単な方法は鉱酸またはアルカリ金属水酸化物を用
いる酸性或はアルカリ性加水分解であり、これは水性、
アルコール性或は水性−アルコール性溶液中で行なうの
が好ましい。

反応温度は広い限度内で変化させうるが、約２０’ない
し１００℃の範囲である。

とのＯ−アシル基は還元的に離脱させることもできる。

利用可能の方法の中で、水素化物錯体による還元が特に
適当である。

この場合にはカルボン酸アミドの還元に関して前記した
方法と同様にして処理する。

アミドおよびフェノールエステル基を同時的に還元する
のが有利である。

（Ｇ）式 （式中Ｒ１ないしＲ３は前記に定義のとおりであり、Ｒ
８はメチル基を表わす）で示される化合物のエーテルを
離脱させて、Ｒ４が水素を表わす１式の化合物を形成さ
せる。

Ｘ式の化合物のエーテル離脱による１式の化合物の生成
は基Ｒ８の性質により大きく変化し、多くの種々の方法
で行なうことができるが、テトラヒドロフラン環が完全
に残存するような方法を選ばねばならない。

たとえば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを高
沸点溶媒（たとえばジエチレングリコール或はトリエチ
レングリコール）中で用いる、フェノールエーテル基の
選択的離脱が適当である。

この方法は１５０℃ないし溶媒の沸点の温度において過
剰の水酸化アルカリを用い大体実施する。

ベンジルエーテルはまた接触水素添加により離脱させう
る。

メトキシメチルエーテルは酸に極めて不安定であり、緩
和な条件下に稀鉱酸ででも離脱させうる。

（Ｈ） Ｒ４が水素原子を表わす１式の化合物をアシ
ル化することにより、Ｒ４がアセチル基を表わす１式の
化合物を形成させる。

アシル化は多くの異なる方法で実施できる。

対応するカルボン酸塩化物或は無水カルボン酸を用いて
行なうのが有利である。

この方法は計算量或は僅かに過剰量のアシル化剤を用い
、不活性溶媒中で実施しうる。

しかしながら、過剰のアシル化剤を同時に溶媒として用
いることもできる。

この反応混合物に酸結合剤を添加することが推奨される
。

ピリジンはこの目的に特に適当であり、触媒量で或は当
量で或はまた過剰量で同時に溶媒として使用できる。

この目的に良く適する塩基はトリエチルアミンである。

２００ないし１５０℃、好ましくは５０°ないし１００
℃の範囲の反応温度が適当であることが立証された。

ＣＩ） Ｒ’が水素である■式の化合物をアルキル化
することにより、Ｒ４がメチル基を表わす■式の化合物
を形成させる。

アルキル化は多くの異なる方法で実施できる。

アルキル化剤および反応条件は窒素を４級化（ｑｕａｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎ ）することなく、選択的にＯアルキ
ル化させうろことが好ましい。

この目的に対し、アルキル化剤としてジアゾアルカン或
はフェニルトリアルキル−水酸化アンモニウムの使用が
特に適当である。

ジアゾアルカンを用いる場合は、適当な溶媒、たとえば
ジエチルエーテル或はテトラヒドロフラン中で好ましく
は室温において行なうのが適当である。

トリアルキル−水酸化アンモニウムを使用する場合は、
原料化合物を適当な不活性溶媒、好ましくはジメチルホ
ルムアミド中でアルキル化剤と加熱する。

得られた反応生成物を通常の方法でバッチから単離する
。

必要により、得られた粗生成物を特別な方法、たとえば
カラム−クロマトグラフィを用い、塩基或は適当な酸付
加化合物の形に結晶化させる前に精製しうる。

選ばれる反応条件および反応方式により、得られる反応
生成物は立体的に均一な化合物或はそれぞれのラセミ形
光学活性ジアステレオマーの混合物のどちらかである。

ジアステレオマーは公知の方法、たとえば分別結晶によ
りその化学的および物理的性質の違いにより分離するこ
とができる。

ラセミ体化合物はラセミ体分割の常法により対応する光
学的対掌体に分割しうる。

前記方法に用いる原料化合物の大部分は公知である。

すなわち、たとえば■式のノルベンゾモルフアンは何回
も文献に記載されている。

１１１式の光学的活性テトラヒドロフルフリルハロゲン
化物は公知の光学活性アルコール〔エフ・シー・バート
マンおよびアール・ベーカー著、ジャーナル オブ オ
ルガニック ケミストリイ（Ｆ。

Ｃ，Ｈａｒｔｍａｎｎ ａｎｄ Ｒ，Ｂａｒｋｅｒ ％
Ｊ、 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ）、２９．８７３−８７７頁（
１９６４年）〕をたとえば５塩化リン或は５臭化リンで
ハロゲン化する〔オルガニック シンテシス（Ｇｒｇ、
５ｙｎｔｈ、 ）２３．８８頁〕ことにより製造しう
る。

Ｌ−（イ）−テトラヒドロフルフリル アルコール：〔
α〕賃−１５，３° （Ｃ−５、ニトロメタン）沸点７
６°／１６關Ｈｇ Ｄ−に）−テトラヒドロフルフリル アルコール：〔α
〕賃−−１５．７° （Ｃ−５、ニトロメタン）沸点７
６°／１６關Ｈｇ Ｌ−（イ）−テトラヒドロフラン プロミド：〔α〕鷲
−千３．９°（Ｃ−５、ニトロメタン）沸点６６〜６７
°／ １６ ｍｒｎＨｇ Ｄ−Ｈテトラヒドロフルフリル フロミド：〔α〕雪−
−３．８（Ｃ＝５、ニトロメタン）沸点６７°／１６關
Ｈｇ テトラヒドロフルフリル アルコールとハロゲン化スル
ホン酸との反応により、対応するスルホン酸エステルを
生成させうる。

■式のカルボン酸アミドは■式のノル化合物と塩化テト
ラヒドロフロイルとの反応により得ることができる。

■式の対応するカルボンアミドの外に、５硫化リンとの
反応により対応するチオカーボンアミドを製造すること
ができる。

■式の化合物は■式の化合物とアルキル化剤とを反応さ
せることにより得る。

■式の化合物は■式のノル化合物なβ−フェニルエチル
クロリド、ナフチルエチルクロリド或は１・２−ジフェ
ニルエチルクロリドと反応させ、次に■式の化合物でこ
の第３級アミンを４級化させることにより生成させる。

■式の原料化合物は式 で示されるピペリジン（このピペリジンは文献から公知
である）を■式のアルキル化剤でアルキル化することに
より入手しうる。

■式の原料化合物は■式のノル化合物と式（式中Ｙは前
記意味を有する）の１−ケト酸エステルとを反応させ、
次に得られる式 で示される中間体化合物を水素化物錯体で還元すること
により製造する。

■およびＸ式の原料化合物は対応するノルベンゾモルフ
アンを■式のアルキル化剤でアルキル化することにより
入手しうる。

本発明によるＸ式の化合物は塩基であり、常法でそれら
の医薬として許容されうる酸付加塩に変換しうる。

塩形成に適する酸には、たとえば塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のごとき
鉱酸或は酢酸、プロピオニル酸、酪酸、バレリアン酸、
ピバリン酸、カプロン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸
、リンゴ酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸、フタール酸、テレフタール酸、桂皮酸
、サルチル酸、アスコルビン酸、８−クロルテオフィリ
ン、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンリ
ン酸等のごとき有機酸がある。

本発明による０式の化合物およびその酸付加塩は中枢神
経系に対し有効な治療効果を現わす。

鎮痛効果は特に顕著であり、この効果はたとえば屈伸試
験（ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｔｅｓｔ ） 、熱板試験（ｈ
ｏｔｐｌａｔｅ−ｔｅｓｔ ） およびハフナー試験
（Ｈａｆｆｎｅｒｔｅｓｔ）によりマウスで立証しうる
。

この試験により、皮下注射で最も効果的な化合物の活性
はモルヒネの１０ないし３０倍の強さに達する。

その強い作用の外に、モルヒネの典型的な副作用、たと
えばストロ−ブチイル徴候（５ｔｒａ −ｕｂ ｔａｉ
ｌｐｈｅｎｏｍ ｅｎｏｎ ）および運動効果（ｌｏｃ
ｏｍｏｔｅｒｅｆｆｅｃｔ ）がない。

これらの副作用、特にハフナー試験で活性な化合物の典
型であるこれらの副作用がないことは、モルヒネの他の
望ましくない性質、特に常習中毒性がないと言える。

ストロ−ブチイルと常習中毒との関係は文献に教示があ
り。

たとえばアイ・セマノおよびエイチ・ヴエンデルによる
「アラピッド スクリーニング テストフォア ポテン
シャル アデイション リアビリテイオブ ニューアナ
ルゲシック エイジエンツ」トキシコール・アプル・フ
ァーマコル（Ｉ。

Ｓｈｅｍａｎｏ ａｎｄ ＨｌＷｅｎｄｅｌ ： ａ
ＲａｐｉｄＳｃｒｅｅｎｉｎｇ ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｐ
ｏｔｅｎｔｉａｌ ＡｄｄｉｃｔｉｏｎＬｉａｂｉｌｉ
ｔｙ ｏｆ ｎｅｗ Ａｎａｌｇｅｓｔｉｃ Ａｇｅｎ
ｔｓ 。

Ｔｏｘｉｃｏｌ 、 Ａｐｐｌ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ ） ６．３３４〜３３９頁（１９６４年）がある。

更に、本発明による新規化合物はモルヒネと比べて一層
大きい治療範囲によりそれ自体異なっている。

更にまた１本発明による化合物はモルヒネ常習中毒のラ
ットに対しいかなるモルヒネ様作用も示さない。

本発明によりＸ式の化合物およびその酸付加塩は経腸或
は非経口により投与できる。

経腸或は非経口投与の投与量は約０．５ないし１００■
好ましくは１ないし２０■にある。

０式の化合物およびその酸付加塩はその他の鎮痛剤と或
はもう１つの種類の活性成分、たとえば鎮静剤、トラン
キライザー、催眠剤と組み合せることができる。

投与の適当な製剤形には、たとえば錠剤、カプセル剤、
座剤、溶液、懸濁液或は粉末があり、その製造には常用
された製剤賦形剤、担体、崩壊剤或は潤滑剤或は持続し
た放出性をうるための物質が使用できる。

このような投与製剤形の形成は公知の方法に従い常法で
実施する。

錠剤はまた数層からなるものでもよい。

すなわち、被覆錠剤はこの錠剤に似せて作った核を錠剤
被覆に常用されている被覆用剤、例えばポリビニルピロ
リドン或はシェラツクで被覆することにより製造しうる
。

放出持続性をうるために、或は配合禁忌を避けるために
、この核はまた数層よりなるものであってもよい。

錠剤被覆は放出持続性をつるために数層からなるもので
もよく、この錠剤には前記助剤を使用できる。

本発明による活性成分或は活性成分配合物の液剤（ｊｕ
ｉｃｅ ）はサッカリン、シクラメート、グリセリン或
は砂糖のごとき甘味剤およびヴアニラ或はオレンジエキ
スのごとき風味剤のような味覚改良性剤をさらに含有し
うる。

この他、液剤はナトリウム−カルボキシメチルセルロー
スのごとき濃化剤或は懸濁助剤、脂肪アルコールと酸化
エチレンとの縮合生成物のごとき湿潤剤、或はまたｐ
−ヒドロキシベンゾエートのごとき防腐剤を含有しうる
。

注射液は常法に従い１例えばｐ−ヒドロキシベンゾエー
トのごとき防腐剤、或はコムプレキンン（Ｃｏｍｐｌｅ
ｘｏｎｓ ）のごとき安定剤を加えて製造し、注射パイ
アール或はアンプルに殺菌充填する。

活性成分或は活性成分配合物を含有するカプセルは活性
成分を乳糖或はソルビトールのごとき不活性担体と混合
し１次にゼラチンカプセルに充填し、密封することによ
り製造しうる。

好適な座剤は、たとえば望みの活性成分或は活性成分配
合物を、中性脂肪或はポリエチレングリコール或はその
誘導体のごとき通常の担体と混合することにより製造し
うる。

次の例は本発明を例示するものであって、限定するもの
ではない。

（ａ） 光学的活性塩基化合物と光学的活性テトラヒ
ドロフルフリル化合物との反応 例 １（Ａ方法） （１−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）−〔（ＩＲ
・５Ｒ・９Ｒ）−２’−ヒドロキシ−５・９−ジメチル
−６・７−ベンゾモルフアンツーメタンスルホネート （ＩＲ−５Ｒ−９Ｒ）−Ｈ−２’−ヒドロキシ５・９−
ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン２．１７Ｐ（０，
０１モル）、炭酸水素ナトリウム１．２６ＰおよびＤ−
（−）−テトラヒドロフルフリルプロミド１．８２ｆ（
０，０１１モル）をジメチルホルムアミド１５ＴＬｌと
テトラヒドロフラン２５ｍ１との混合物中で攪拌しなが
ら７５時間還流させる。

次に、この反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をク
ロロホルム３５ｍ１および水３５ｒｒＬｌと振りまぜる
。

分液ロートでクロロホルム相を分離した後、水性溶液を
クロロホルム各回１５ｒＩｌｌで２回抽出する。

クロロホルム溶液を集め、水３ＱｍＩ！で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次に減圧下に蒸発させる。

蒸発残渣として得られた粗反応生成物を直接に結晶化さ
せるか或はより良好には酸化アルミニウム上でカラムク
ロマトグラフィーにより精製した後結晶化させることが
できる。

カラムクロマトグラフィーには、この粗生成物をクロロ
ホルム２５ｒｕｌに溶解し、この溶液をクロロホルム中
酸化アルミニウム（活性段階■、中性）５０ｆを用いる
クロマトグラフィーカラムに用いる。

クロロホルム９９容量部とメタノール１容量部との混合
物で溶離させ、この溶離液を１０〜２０ｍ１の留分に集
める。

薄層クロマトグラフィー検査した後、この純粋な物質と
合体している留分を減圧蒸留させる。

残留物をメタノール１０ｒＩＬｌと水６ｒｕｌとの混合
物から結晶化させる。

２℃で一夜放置した後、結晶を吸引沢過により採取し、
少量の水性メタノールで洗う。

８０℃で乾燥させた後、融点１９７℃の結晶塩基２．、
ｌ’（理論量の７６．５％）を得る。

この融点は水性メタノールから再結晶させた後２０１℃
に上昇するが、２回目の再結晶後はもはや上昇しない。

この生成物は〔α）賃＝−１０８，５゜（Ｃ−１、メタ
ノールの比旋光度を有する。

メタンスルホネートに変換するために、この結晶塩基１
．５５ ｆ（０，００５モル）を、メタンスルホン酸０
．４７ｆを加えつつエタノールＢｒｎ１中に溶解し、溶
液を混濁が始まるまで無水エーテル（４０ｒＩｌ〜と混
合する。

２℃で密封容器中で数日間放置した後、この塩が粗い結
晶として分離する。

この結晶を吸引沢過して採取し、エタノール／エーテル
１：１．次にエーテルで洗い、５０℃で乾燥させる。

標題の化合物１．４９（理論量の７０．５％）を得る。

融点７０℃１分解。この吸湿性生成物はエタノール／エ
ーテルから再結晶させ、次に高減圧下５０℃で乾燥させ
た後でもその融点を変化しない。

例 ２（Ａ方法） （−＋−３−２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）−〔
（ＩＳ・５Ｓ・９Ｓ）−２’−ヒドロキシ−５・９−ジ
メチル−６・７−ベンゾモル７７７１例１と同様にして
、（Ｉｓ・５Ｓ・９Ｓ）−（イ）−／−ヒドロキシ−５
・９−ジメチル−６・７ベンゾモルファン２．１７Ｖ（
０，０１モル）、ＦＪ水素ナトリウム１．２６９および
Ｌ−（−＋）−テトラヒドロフルフリルプロミド１．８
２ｆ（０，０１１モル）から出発して標題の化合物２．
２ｆ（理論量の７２．５％）を得る。

水性メタノールから１度結晶化させたとき１９９℃の融
点を示し、水性メタノールから再結晶させた後２００℃
に上昇する。

この生成物の比旋光度は〔α〕２δ＝＋１０９．３（Ｃ
１、メタノール）である。

例 ３（Ａ方法） （−）−２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）−〔〔Ｉ
Ｒ・５Ｒ・９ Ｒ） −２’−ヒドロキシ−５・９−ジ
メチル−６・７−ベンゾモル７７７１例１と同様にして
、（ＩＲ・５Ｒ・９Ｒ）−（ヨ／−ヒドロキシ−５・９
−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン２．１７Ｐ（０
，０１モル）、炭酸水素ナトリウム１．２６ＰおよびＬ
−（＋）−テトラヒドロフルフリルプロミド１．８２Ｐ
（０，０１１モル）から出発して、標題の化合物２．３
ｆ（理論量の７６．５％）を得る。

この生成物は水性メタノールから１度結晶化させると１
３３℃の融点を示し。

水性メタノールから再結晶させた後１３７℃に上る。

この生成物は〔α〕２げ−−９８，５° （Ｃ−１、メ
タノール）の比旋光度を有する。

例 ４（Ａ方法） （−＋）−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）−〔（
ＩＳ・５Ｓ・９Ｓ）−２’−ヒドロキシ−５・９−ジメ
チル−６・７−ベンゾモル７７７１例１と同様にして、
（ＩＳ・５Ｓ・９Ｓ）−（ト）／−ヒドロキシ−５・９
−ジメチル−６・７ベンゾモルファン２．１７ｆ（０，
０１モル）、炭酸水素ナトリウム１．２６ｆおよびＤ−
（→−テトラヒドロフルフリルプロミドｔ、ｓ２ｆ？（
０，０ｆＩモル）から出発して標題の化合物２．１ｆＩ
（理論量の６９．５％）を得る。

この生成物は水性メタノールから最初に結晶化させた場
合に１３３℃の融点を有し、これは再結晶後１３７℃に
上る。

この生成物は〔α〕賃−＋９Ｂ、２°の比旋光度を有す
る。

（ｂ） 光学的活性塩基化合物とラセミ形テトラヒド
ロフルフリル誘導体との反応。

例 ５（Ａ方法） （−）−２−（Ｄ−テ）ラヒドロフルフリル）−（（Ｉ
Ｒ・５Ｒ−９Ｒ） −２’−ヒ）”ｏキシ−５−９−ジ
メチル−６・７−ベンゾモルフアン〕およびＨ−２−（
Ｌ−テトラヒドロフルフリル）−〔（ＩＲ・５Ｒ・９
Ｒ） −２’−ヒドロキシ−５・９−ジメチル−６・７
−ベンゾモルフアン〕（ＩＲ・５Ｒ・９Ｒ） −（−３
−２’−ヒドロキシ５・９−ジメチル−６二７−ベンゾ
モルフアン２１．７ｆ（０，１モル）炭酸水素ナトリウ
ム１２．６り、山−テトラヒドロフルフリルプロミド１
８．２ｆ（０，１１モル）および沃化カリウム２１をジ
メチルホルムアミド２００ｍ中で１８時間激しく攪拌し
ながら１００℃に加熱する。

次に、冷却させ、３０分間以内に攪拌しながら水４００
ｒｒＬｌと混合する。

これにより沈澱する結晶をさらに２時間室温で攪拌する
。

次に吸引濾過により採取し、敷部の水で十分に洗い、最
後に強く吸引濾過した後に８０℃でて定重量に達するま
で乾燥させる。

標題のジアステレオマー化合物の混合物２１．Ｏｆを得
る。

この母液は別にとっておく。ジアステレオマーの分離の
ために、この結晶をメチルエチルケト７２２０ｍ１から
再結晶させる。

２℃で一夜冷却させた後、吸引沢取し、少量の冷メチル
エチルケトンで洗う。

この母液は別にとっておき、結晶は８０℃で乾燥させる
。

融点１９７℃の結晶１１．１’を得る。

メタノール２７０ｒＩｌｌおよび水１３５ｒｎｌから再
結晶させた後、融点２０１℃の純粋なＨ−２−、（Ｄ−
テトラヒドロフルフリル）−（（ＩＲ・５Ｒ・９Ｒ）−
２’−ヒドロキシ５・９−ジメチル−６・７−ベンゾモ
ルフアン１０．６１を得る。

第２のジアステレオマーはジメチルホルムアミドとメチ
ルエチルケトンとの母液から得られる。

ジメチルホルムアミド母液を減圧蒸発させ、残留物をジ
メチルホルムアミド５０ＴＩＬｌと水２００ｒｎｌとか
ら再結晶させる。

室温で２日間放置した後、吸引沢取し、水で洗い１次に
８０℃で乾燥させる。

捜し求めた第２のジアステレオマー４，１１をむしろ純
粋な形で得る。

メチルエチルケトン母液からさらに生成物を単離させる
。

この母液を蒸発させ、残留物をメチルエチルケトン３０
ｒｕｌから結晶化させる。

室温で一夜放置した後、吸引沢過し、メチルエチルケト
ン母液２と結晶（８０℃で乾燥させたもの）４．４７を
得る。

この結晶をメチルエチルケトンから再結晶させ、メチル
エチルケトン母液旦と結晶１．４ｙとを得る。

この結晶は約１：ｌの割合の２つのジアステレオマーの
混合物よりなり、前記分割を再び行なってもよい。

母液Ｚおよび旦は集め、減圧下に蒸発させる。

蒸発残留物はジメチルホルムアミド母液から単離した第
２の結晶（４，１Ｓ’）と同様に、第２のジアステレオ
マーよりなる。

これらを一緒に容量比７０：３０のトルエンとベンゼン
との混合物（６０〜８０℃）から再結晶させる。

室温で一夜放置した後、吸引１取し、ベンゼンで洗浄す
る。

８０℃で乾燥させた後、融点１３７℃のＨ−２−（Ｌ−
テトラヒドロフルフリル）−１１：（ＩＲ・５Ｒ・９Ｒ
）−２’−ヒドロキシ−５・９−ジメチル−６・７−ベ
ンゾモルフアン）６．５ｆを得る。

この母液の蒸発残留物をトルエン／ベンゼン５０ｒＩｌ
ｌから結晶化させると同融点の物質２．７ｆ！が更に得
られる。

この第２のジアステレオマーの総収量は９．２９に相当
する。

例 ６（Ａ方法） （−）−２−テトラヒドロフルフリル−７−ヒドロキシ
−５・９・９−トリメチル−６・７−ベンゾモルフアン
−メタンスルホネート 例１と同様にして （３２，２／−ヒドロキシ−５・９
・９−１！Ｊメチル−６・７−ベンゾモルフアン１．１
６１（０，００５モル）とＤ−（ヨーテトラヒドロフル
フリルフロミド０．９１ｆとから出発して、融点１８２
℃の標題の化合物を得る。

この融点はエタノール／エーテルから再結晶後も変らな
い。

これは２光学活性ジアステレオマーの１方であり、もう
１方は母液から単離させうる。

（Ｃ） ラセミ形塩基化合物とラセミ形テトラヒドロ
フルフリル誘導体との反応。

例 ７（Ａ方法） （ＡＡ−２−テトラヒドロフルフリル−２′−ヒドロキ
シ−５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（
ラセミ形ジアステレオマー■および■） に）−２′−ヒドロキシ−５・９α−ジメチル−６・７
−ベンゾモルフアン２１．７ ｆ （０，１モル）、炭
酸水素ナトリウム１３．７ Ｆ、 山−テトラヒドロフ
ルフリルフロミド１９．９Ｐ（０，１２モル）および沃
化カリウム２１をジメチルホルムアミド２００−中で激
しく攪拌しつつ１８時間１００℃に加熱する。

次に、２時間以内に冷却させ、水４００ｍ１と混合し、
吸引１過し、残留物を水で数回洗う。

最後に強く吸引１過し、８０℃で乾燥させた後、結晶２
５．４ｆを得る。

この生成物は２つのラセミ形ジアステレオマー■および
■よりなる。

この母液は廃棄する。

このラセミ形ジアステレオマー■および■をその塩酸塩
の形で分割する。

これは次のごとくして行なう；このジアステレオマーの
混合物を濃塩酸７、３ ｒｉｌｌを添加してエタノール
１００ｒＩＬｌ中に溶解する。

結晶化は即座に始まる。一夜放置した後、吸引１取し、
エタノール／エーテル１：ｌで洗い、次にエーテルで洗
い１次に先ず空気で次に８０℃で乾燥させる。

まだ完全に純粋ではないジアステレオマーＩの塩酸塩１
３．５Ｐと母液まを得る。

この生成物をエタノール３５０ｒＩｌｌから再結晶させ
、融点２９４℃の純粋な物質８，１りと母液２とを得る
。

母液２を１００ｍ１にまで蒸発させて、融点２８７〜２
８８℃を有する後−結晶２．６１と母液３とが生成する
。

この母液３を母液１と共に減圧下に蒸発させ、残留物を
エタノール５０ＴＬｌかう結晶化させ、これにより融点
２８７〜２８８℃の物質１．５２と母液４とを得る。

融点２８７〜２８８℃の結晶を一緒にしく４．ＩＰ）、
エタノール４０ｒｕｌから再結晶させる。

これにより融点２９４℃の純粋なジアステレオマーＩの
塩酸塩をさらに２．９１と母液旦とを得る。

従って、融点２９４℃の純粋な物質の総収量は１１．０
Ｐになる。

次のとおりにして、母液３，４および５からジアステレ
オマー■を単離する。

この母液を減圧下に蒸発させ、残留物をクロロホルム７
５ｍ１．水７５ｒｒｔｌおよび濃アンモニア１０ｒｒＬ
ｌと振りまぜる。

分液ロートでクロロホルム相を分離した後、水性相をク
ロロホルム２５ｒｕｌでもう１度抽出する。

クロロホルム抽出液を集め、水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、次に減圧蒸発させる。

この残留物は第２のジアステレオマーの粗製塩基よりな
る。

トルエンとベンゼンとの容量比７０：３０の混合物（６
０〜８０℃）１００ｒｒＬｌから結晶化する。

室温で一夜放置した後、結晶を吸引１取し、少量の冷ト
ルエン／ベンゼンで１次にベンゼンで洗い、８０℃で乾
燥させる。

融点１６６℃の純粋なジアステレオマーＩ［１０，６Ｐ
を得る。

母液の蒸発により残留物３．５１を生じる。

この生成物は２種のジアステレオマーの混合物であり、
これは前記分割処理に再び使用できる。

従って、例７により山２−テトラヒドロフルフリル−２
′−ヒドロキシ５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモ
ルフアン塩酸塩（ジアステレオマーＩ）１１．０Ｐと山
−２＝テトラヒドロフルフリル−２−ヒドロキシ−５・
９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（ジステレ
オマーｎ）１０．６ｆとを得る。

ラセミ体の分割により、例１および２に記載の化合物が
ジアステレオマー■から、例３および４に記載の化合物
がジアステレオマー■から光学対掌体として得られる。

例 ８（Ａ方法） 出−２−テトラヒドロフルフリル−／−ヒドロキシ−５
・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（ラセミ
形ジアステレオマーＩ）２−ヒドロキシ−５・９α−ジ
メチル−６・７−ベンゾモルフアン２．１８？（０，０
１モル）、炭酸水素ナトリウム１．２６Ｐおよびｐ−）
ルエンスルホン酸テトラヒドロフルフリルエステル２．
８２Ｐ（ｏ、ｏ１１モル）をジメチルホルムアミド２０
虎ｌとテトラヒドロフラン２５ｍ１との混合物中で６時
間攪拌しながら還流させる。

次に、温かいま工沢過し、Ｐ液を約５０℃で減圧蒸発さ
せ、テトラヒドロフランを除去する。

水４０ｒｕｌを添加後、例７に記載のジアステレオマー
の混合物を結晶化させる。

この結晶を例７に記載の方法で分割し、融点２９４℃の
ジアステレオマー■の塩酸塩１．０１を得る。

塩基に変換するために、この塩酸塩を水１０ｒｒＬｌ中
に溶解し、この溶液を攪拌しながら１ｎアンモニアの滴
加によりアンモニア性に調整する。

これにより塩基が沈澱する。

室温で一夜放置した後、吸引１過し、水で洗い、最後に
強く吸引１過した後に、メタノール２０Ｔｌｌと水７ｒ
ｒＬｌとから再結晶させる。

融点１７５〜１７６℃の物質０．７５Ｓ’を得る。

この融点は水性メタノールから再結晶後も変化しない。

例 ９（Ａ方法） 山−テトラヒドロフルフリル−２−ヒドロキシ５・９・
９−トリメチル−６・７−ベンゾモルフアンメタンスル
ホネート（ラセミ形ジアステレオマー■） 例１と同様にして、中−７−ヒドロキシ−５・９・９−
）ＩＪジメチル６・７−ベンゾモルフアン１．１６５’
（０，００５モル）との−テトラヒドロフルフリルフロ
ミド０．９１１（０，００５５モル）とから出発して、
融点２０７〜２１０℃の標題の化合物を得た。

この融点はエタノール／エーテルから再結晶後２１０℃
に上がる。

これはラセミ形ジアステレオマーの１方であり、この母
液からもう１方を単離しうる。

例 １０（Ａ方法） 出−２−テトラヒドロフルフリル−！−ヒドロキシー５
−メチルー９α−エチル−６・７−ベンゾモルフアン （Ｊ ２／−ヒドロキシ−５−メチル−９α−エチル
−６・７−ベンゾモルフアン２．３１１（ｏ、ｏｉモル
）、炭酸水素ナトリウム１．３り、山−テトラヒドロフ
ルフリルプロミド１．９１’（０，０１２モル）および
沃化ナトリウム０．２ｆをジメチルホルムアミド１５ｒ
ｒＬｌとテトラヒドロフラン２５ｒｆＬｌとの混合物中
で攪拌しながら６０時間還流させる。

例１に記載のごとく、この反応生成物を単離し、酸化ア
ルミニウム７５１上でクロマトグラフィにより精製し、
水性メタノールから結晶化させる。

収量１．２１゜メタノール２０ｍ１と水５ｒＩｌｌとか
ら再結晶させた後、１７１℃の融点は変化しない。

かくして得られる結晶物質はこの反応中に生成する２つ
のラセミ形ジアステレオマーの１方である。

も５１方はこの母液から単離しうる。

例 １１（Ａ方法） 出−２−テトラヒドロフルフリル−／−ヒドロキシ−５
−エチル−９α−メチル−６・７−ベンゾモルフアン 山２／−ヒドロキシー５−エチル−９α−メチル−６・
７−ベンゾモルフアン２．３１ ｆ（０，０１モル）お
よび山−テトラヒドロフルフリルプロミド１．９７１（
０，０１２モル）から出発して、例１０に従い、融点１
７０℃の標題の化合物１．３′ｉ？を得た。

この融点はメタノール３０ｒＩＬｌと水１０ｒｒＬｌと
から再結晶させた場合にも変化しない。

かくして得られた結晶物質はこの反応中に生じた２つの
ラセミ形ステレオマ−の１方である。

もう１方はこの母液から単離しうる。

例 １２（Ａ方法） 山−２−テトラヒドロフルフリル−２′−ヒドロシー５
・９α−ジエチル−６・７−ベンゾモルフアン塩酸塩 山−７−ヒドロキシ−５・９α−ジエチル−６・７−ベ
ンゾモルフアン２．４５２（０，０１モル）との−テト
ラヒドロフルフリルプロミド１−９７Ｓ’（０，０１２
モル）とから出発し例１０の方法に従い反応生成物を得
、この生成物を酸化アルミニウム上のクロマトグラフィ
により精製する。

かくして得られた塩基を無水エタノール１０ｒｎｌに溶
解し、酸性化した後、混濁が生じるまで無水エーテルに
よる２ｎエーテル性ＨＣ１と混合する。

塩酸塩が結晶化する、この結晶を吸引ｐ過により採取し
、エタノール／エーテル１：１、次にエーテルで洗い、
８０℃で乾燥させる。

エタノール／エーテルから再結晶させた後でも変化しな
い融点２３９℃の標題の化合物１．０２を得る。

かくして得られる物質はこの反応中に生成したラセミ形
ジアステレオマーの１方の塩酸塩である。

もう１方はこの母液から単離しうる。

例 １３（Ａ方法） 出−２−テトラヒドロフルフリル−２′−ヒドロキシ−
５−メｆルー６・７−ベンゾモルフアンメタンスルホネ
ート 例１と同様にして、（−＋−）−２’−ヒドロキシ−５
−メチル−６・７−ベンゾモルフアン２．０３ｆ（０，
０１モル）と（カーテトラヒドロフルフリルフロミド１
．９７Ｐ（０，０１２モル）とから出発して、融点１７
１〜１７２℃の標題の化合物２．１１を得る。

この融点はジエチルエーテルおよびエタノール５ｍｌか
ら再結晶させた後も変らない。

かくして得られた物質はこの反応中に生じた２つのラセ
ミ形ジアステレオマーの１方である。

もう１方はこの母液から単離することができる。

例 １４（Ａ方法） 山−２−テトラヒドロフルフリル−２′−ヒドロキシ−
５−エチル−６・７−ベンゾモルフアン例１０と同様に
して、山−２′−ヒドロキシ−５−エチル−６・７−ベ
ンゾモルフアン２．１１’（０，０１−Ｅル）ト山−テ
トラヒドロフルフリルフロミド１．９１’（０，０１２
モル）とから出発して融点１５０〜１５１℃の標題の化
合物２．０１を得る。

この融点はアセトン４０ｒｒＬｌおよび水３０ｍ７から
再結晶させた場合にも変らない。

かくして得られた物質はこの反応中に生じた２ラセミ形
ジアステレオマーの１方ある。

もう１方はこの母液から単離しうる。

例 １５（Ａ方法） 出−２−テトラヒドロフルフリル−グーヒドロキシ−５
−ｎ−プロピル−６・７−ベンゾモルフアン 例１０と同様にして、山−２’−ヒドロキシ−５−ｎ
−フロピルー６・７−ベンゾモルフアン２．３１ｆ（０
，０１モル）と山−テトラヒドロフルフリルプロミド１
．９７Ｓ’（０，０１２モル）とから出発し、融点１５
２℃の標題の化合物２，１２を得る。

この融点はメタノール３０ＵＬｌおよび水４０ｒｕｌか
ら再結晶させた後にも変らない。

かくして得られた物質はこの反応中に生じた２ラセミ形
ジアステレオマーの１方である。

もう１方はこの母液から単離しうる。

例 １６（Ｂ方法） （ホ）−２−テトラヒドロフルフリル−２′−ヒドロキ
シ−５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（
ラセミ形ジアステレオマーＩおよび旧 （勺−２’−ヒドロキシ−５・９α−ジメチル−６・７
−ベンゾモルフアン２１．７Ｐ（０，１モル）を加熱し
ながらメタノール４００ｒＩｌｌ中に溶解し、この溶液
を激しく攪拌しながら水４０ｒｔｔｌに溶解した炭酸カ
リウム２５１と室温で混合する。

かくして。塩基の１部とカーボネートとの細かい結晶混
合物が沈殿する。

激しく攪拌しながらこの懸濁液にテトラヒドロフラン−
１−カルボン酸クロリド２２．２ＳＦ（０，１６５モル
）を３０分間以内に滴加し、攪拌を１時間続ける。

次に、減圧蒸発させ、残留物をクロロホルム１５０ｒｒ
Ｌｌおよび水１００ｒｒＬｌと振りまぜる。

クロロホルム相を分液ロードで分離した後、水性相をも
う１度クロロホルム５０ｍ１で抽出する。

集めたクロロホルム抽出液を１ｎＨＣＩ １００ｍ１
．次に水１００ｄで順に洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、トルエン５０ｒｕｌを添加後減圧蒸発させる。

この残留物は２−（テトラヒドロ−２−フロイル）
２／−ヒドロキシ−５・９α−ジメチル−６・７−ベン
ゾモルフアンよりなり、これを次の還元に用いる。

上記蒸発残留物を無水テトラヒドロフラン２５０７１１
１中に溶解し、この溶液を氷冷却したリチウムアルミニ
ウム水素化物１２１の無水テトラヒドロフラン１５０ｒ
ＩＬｌ懸濁液に２０分間以内に攪拌しながら滴加する。

次いで、水浴を除き、室温で１時間攪拌をつづけ１次に
２時間還流させる。

冷却させておき１次に攪拌と氷冷却をつづけながら、水
５０ＷＬｌを滴加して混合する。

これに酒石酸２アンモニウム飽和溶液１２００ｗＬｌを
加え、分液ロート中で振り混ぜ、十分に静置し、上部の
テトラヒドロフラン相と重い水性相とを分離する。

このテトラヒドロフラン溶液を減圧蒸発させ、水性相を
クロロホルム１００ｗＬｌで抽出する。

このクロロホルム抽出により、テトラヒドロフラン溶液
の蒸発残留物は溶解する。

この溶液を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減
圧蒸発させる。

残留物として粗製ジアステレオマー混合物を得る。

これを例６に記載のごとく、濃ＨＣｌ８１′Ｌｌとエタ
ノール１００ｒｆＬｌとを用い、塩酸塩を経て分割する
。

この分割により、融点２．９４℃の純粋なジアステレオ
マーＩの塩酸塩１１．３Ｐと融点１６６℃のジアステレ
オマー■（塩基）９．、ｌ’とを得る。

例 １７（Ｂ方法） （−）−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）〔（１Ｒ
・５Ｒ・９Ｒ）−２’−ヒドロキシ−５・９−ジメチル
−６・７−ベンゾモルフアン〕および （−）−２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）〔（ＩＲ
・５Ｒ・９Ｒ）−グーヒドロキシ−５・９−ジメチル−
６・７−ベンゾモルフアン〕無水塩化メチレン８７ｒｕ
ｌとトリエチルアミン１６ｒｒＬｌ中に入れた（ ＩＲ
−５Ｒ−９Ｒ）−（−）−２’−ヒドロキシ−５・９−
ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン８．１’（０，０
４モル）の懸濁液に、室温で攪拌しながら且つ還流冷却
装置を用いてテトラヒドロフラン−２−カルボン酸クロ
リド１１．９Ｐ（０，８８モル）の無水塩化メチレン４
０誰ｌ溶液を３０分間以内に滴加する。

この反応混合物を次にさらに２時間還流させる。

冷却させた後に、水各３０ｒｕｌで２回洗い、硫酸ナト
リウムにより乾燥させ、減圧蒸発させる。

残留物は粗製２−（テトラヒドロ−２−フロイル） −
２’−（テトラヒドロ−２−７０イルオキシ）−５・９
−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアンよりなり、これ
を次の還元に用いる。

例１６と同様にして、上記蒸発残留物をリチウムアルミ
ニウム水素化物５．０９を用い還元し、この還元生成物
をテトラヒドロンラン相および酒石酸ニアンモニウム溶
液のクロロホルム抽出機から例１６に記載のごとく単離
する。

生成物は標題の化合物の粗混合物よりなり、例５と同様
にして相互に分割し、純粋な形で得る。

融点２０１℃の（−）−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフ
リル）〔（ＩＲ・５Ｒ・９ Ｒ） −２’−ヒドロキシ
−５・９−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン〕４．
８１および融点１３７℃の（−１−２−（Ｌ−テトラヒ
ドロフルフリル）−（（ＩＲ・５Ｒ・９Ｒ）−２’ヒド
ロキシ−５・９−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン
〕３．４♂を得る。

例 １８（Ｂ方法） （ロ）−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）−〔（Ｉ
Ｒ・５Ｒ・９ Ｒ） −２’−ヒドロキシ−５・９−ジ
メチル−６・７−ベンゾモルフアン〕および （−ｔ−２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）−〔（Ｉ
Ｒ・５Ｒ・９Ｒ）−２’−ヒドロキシ−５・９−ジメチ
ル−６・７−ベンゾモル７７７３例１６と同様にして、
（ＩＲ・５Ｒ・９Ｒ）＝（ヨー７−ヒドロキシ−５・９
−ジメチル−６・７ベンゾモルファン４．３＝ｌ（０，
０２モル）全対応する２−（テトラヒドロ−２−フロイ
ル）−誘導体に変換する。

蒸発残留物として、粗生成物８．３１を得る。

この生成物を次のとおりに処理し、対応する２−（テト
ラヒドロ−２−チオフロイル）誘導体に硫化する。

上記残留物を無水ピリジン１００ｒｆＬｌで溶解し、こ
の溶液を５硫化リン２．６′ｉＩと共に３時間還流させ
る。

次に、減圧蒸発させ、残留物を塩化メチレン１００ｒ／
ｌｌおよび水１００ｍ１と振りまぜる。

分液ロートで分離した後、水性相を塩化メチレン５０ｒ
！Ｌｌでもう１度抽出する。

集めた塩化メチレン溶液を氷の存在下に、 ２ｎ Ｈ
ＣＩ ３０＋ＩＬｌで１回および水各３０ｒＩ′Ｌｌ
で３回連続的に洗浄する。

硫酸ナトリウムを用い乾燥させ１次に減圧蒸発させた後
、粗２−（テトラヒドロ−２−チオフロイル）−誘導体
（５，２ｆ）よりなる残留物を得る。

これを次の反応工程においてさらに反応させる。

上記塩化メチレン溶液の蒸発残留物を例１６と同様にし
てリチウムアルミニウム水素化物１．５１を用い還元す
る。

この還元生成物を例１に記載のごとく酸化アルミニウム
上でカラムクロマトグラフィを行ない精製する。

精製されているが、また分割されていない標題の２化合
物の混合物を得る。

分割は例５に記載のとおりに行ない、融点２０１℃の（
−１−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）〔（ＩＲ・
５Ｒ・９ Ｒ） −２’−ヒドロキシ−５・９−ジメチ
ル−６・７−ベンゾモルフアン０．６Ｌ？および融点１
３７℃のＨ−２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）−（
（ＩＲ・５Ｒ・９ Ｒ） −２’ヒドロキシ−５・９−
ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン０゜５りを得る。

例 １９（Ｃ方法） 四−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）〔（１Ｒ・５
Ｒ，９Ｒ）−２’−ヒドロキシ−５・９−ジメチル−６
・７−ベンゾモルフアン〕および Ｈ−２−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）Ｃ（ＩＲ−５
Ｒ−９Ｒ）−２’−ヒトｏキシー５−９−ジメチル−６
・７−ベンゾモル７７７９例１８と同様にして、（ＩＲ
・５Ｒ・９Ｒ）（−＋−２’−ヒドロキシ−５・９−ジ
メチル−６・７ベンゾモルファン４．３４Ｐ（０，０２
モル）を２−テトラヒドロ−２−チオフロイル）−誘導
体に変換する。

生成物を無水アセトン中で水分を排除した条件下に沃化
メチレン６．３１と２時間還流させる。

反応生成物を無水エーテル６００ｒｒＬｌで沈殿させ、
この懸濁液を清澄した後、傾斜する。

この方法で２−（テトラヒドロ−２−チオフロイル）化
合物のメト沃化物を得、これをす） ＩＪウムホウ素水
素化物で還元する。

このためには、この沈殿生成物に無水エタノール４０ｒ
ｒｌｌを加え、次に攪拌しながら５分間以内に細かく粉
末化したナトリウムホウ素水素化物２．３１を５回に分
けて加える。

最初の１５分間以内に温度は２３〜５３℃に上昇する。

１時間の総反応時間の後、冷却し、２ｎ ＨＣｌ
１００ｍ１を滴加して混合する。

次に３０分間還流させる。冷却後、濃アンモニアでアン
モニア性にし、クロロホルム１００ｒｎｌで抽出する。

分液ロートで分離した後。水性相をクロロホルム５０７
ｒｔｌともう１度振り混ぜ集めたクロロホルム抽出液を
水で２回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発さ
せる。

例１に記載のごとくして、この残留物を酸化アルミニウ
ム上で精製し、精製されているが、また分割していない
標題の２化合物の混合物を得る。

分割は例５の方法に従って行ない、融点２０１℃の（ロ
）（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）−（（ＩＲ・５Ｒ・
９ Ｒ） −２’−ヒドロキシ−５・９−ジメチル−６
・９−ベンゾモルフアンｏ、４？ト融点１３７℃の（−
）−（Ｌ−テトラヒドロフルフリル）〔（ＩＲ・５Ｒ・
９Ｒ）−２’−ヒドロキシ−５・９−ジメチル−６・７
−ベンゾモルフアン〕０．２５？を得る。

例 ２０（Ｅ方法） 山−２−テトラヒドロフルフリル−／−ヒドロキシ−５
・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（ラセミ
形ジアステレオマー■および旧 （ａ） １−テトラヒドロフルフリル−２−（ｐ−メ
トキシベンジル）−３・４−ジメチル−４−ヒドロキシ
−ピペリジン（異性体混合物） ２−（ｐ−メトキシベンジル）−３・４−ジメチル−４
−ヒドロキシ−ピペリジン２４．９Ｓ’（０，１モル）
をジメチルホルムアミド２０ Ｏｒｎｌ中で炭酸水素ナ
トリウム１２．６ｆの存在下にテトラヒドロフルフリル
プロミド１９．７Ｓ’（０，１２モル）と１００℃で２
４時間攪拌する。

次いで、この反応混合物を減圧蒸発させ、残留物ヲクロ
ロホルム１５０ｍ１および水１００ｍｄと振り混ぜる。

分液ロートで分離した後、水性相をクロロホルム５０ｒ
ｒＬｌでもう１度抽出する。

集めたクロロホルム抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧蒸発させる。

この残留物を例１に記載の方法に従い流動相としてクロ
ロホルムを用いる酸化アルミニウム（７０（１活性段階
■、中性）上のカラムクロマトグラフィにより精製する
。

純粋な物質を含有する溶離液を蒸発させた後、残留物１
６１をうる。

これを次の工程でさらに反応させる。

（ｂ） 標題の化合物への結晶化 １−テトラヒドロフルフリル−２−（ｐ−メトキシベン
ジル）−３・４−ジメチル−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン（前記反応工程からの蒸発残留物）１６２を窒素雰囲
気下に１３０℃で２６時間結晶リン酸８０グと共に攪拌
する。

水８５ｒＩｌｌで稀釈し、次に５時間還流させる。

冷却させた後、ベンゼン１５０ｒｒＬ１．ｎ−ブタノー
ル１５０ｒｒＬｌおよび濃アンモニア１６５ｍＡ！と混
合し。

十分に振り混ぜる。

有機相を分液ロートで分離し、水性相をベンゼン／ｎ−
ブタノールと２回振りまぜる。

集めた有機相を水で３回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧蒸発させる。

残留物（１（１）をクロロホルム５０ｍ１に溶解し。

この溶液をクロマトグラフィー用の酸化アルミニウムカ
ラムに使用する。

この場合酸化アルミニウム（活性段階■、中性）２００
ｆを用い、例１に記載のとおりにさらに処理する。

クロマトグラフィ（薄層）により決定された純粋物質を
含有する留分を集め、減圧蒸発させる。

２つの立体異性体■および■の混合物よりなる残留物４
．０１を得る。

この混合物を例５の方法に従い純粋成分に分割する。

この分割により、立体異性体Ｉを融点２９４℃の塩酸塩
として１．９２および立体異性体■を融点１６６℃の塩
基として１．３２得る。

例 ２１（Ｆ方法） 山−２−（テトラヒドロフルフリル−２′−ヒドロキシ
−５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（ラ
セミ形ジアステレオマーＩおよび■） （ａ） （１）−２−（２−オキソ−４−エトキシカ
ルボニル−ブチル） ２／−ヒドロキシ−５・９αジ
メチル−６・７−ベンゾモルフアン塩酸塩（イ）−２′
−ヒドロキシ−５・９α−ジメチル６・７−ベンゾモル
フアン１０．８５１（０，０５モル）、炭酸水素ナトリ
ウム４，６りおよび５ブロモ−エチルレフリン酸エステ
ル１２．、ｌ’（０，０５５モル）をジメチルホルムア
ミド５０ｒ／ｌｌおよびテトラヒドロフラン１２５ｒ／
ｌｌ中で攪拌しながら２時間還流させる。

次いで、減圧蒸発させ、残留物をクロロホルム２５０ｒ
Ｉｌｌおよび水１００ｒＩＬｌと振り混ぜる。

分液ロートで水性相を分離し、クロロホルム（５０ｒＩ
ｌｌ）からもう１度抽出し、集めたクロロホルム溶液を
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させる
。

残留物をエタノール７５ＴｒＬｌおよび２ｎエタノール
性ＨＣ１２５ｒＩｌｌで溶解し、この溶液を混濁が始ま
る迄無水エーテルと混合する。

標題の化合物が晶出する。

一夜放置した後、２℃で吸引ｒ過し、エタノール／エー
テル１：１で洗い、次にエーテルで洗う。

次に、この結晶を最初に空気で１次に８０℃で乾燥させ
る。

融点２１２〜２１５℃を有する。

標題の化合物１８．２Ｓ’（理論量の９２％）を得る。

エタノール／エーテルから再結晶させた試料は２１４〜
２１６℃の融点を有する。

さらに再結晶させても、この融点はもはや変化しない。

（ｂ） 出−２−（２・５−ジヒドロキシ−ｎ−ペン
チル） ２／−ヒドロキシ−５・９α−ジメチル６・
７−ベンゾモルフアン（立体異性体）混合物） （＝ｔｊ−２−（２−オキソ−４−エトキシカルボナル
−ブチル）−７−ヒドロキシ−５・９αジメチル−６・
７−ベンゾモルフアン塩酸塩１９．８？（０，０５モル
）をクロロホルム１００ｒｆＬｌ、水１００ｒＩｌｌお
よび濃アンモニア７ｒｒＬｌと振り混ぜることにより対
応する塩基に変換する。

この塩基はクロロホルム相に溶解することが見出される
。

クロロホルム相を分離採取した後、水性相をクロロホル
ム２５ｒ／ｌｌでもう１度抽出し。

クロロホルム抽出液を集め、水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、減圧蒸発させる。

この残留物をリチウムアルミニウム水素化物で還元する
。

このために、この蒸発残留物の無水テトラヒドロフラン
１００ｍ１溶液をリチウムアルミニウム水素化物２．９
２の無水テトラヒドロンラン２５０Ｉ７Ｉｌ懸濁液中に
、攪拌し且つ氷冷却しながら１時間以内に滴加する。

次に室温でさらに１時間攪拌をつづけ、最後に３時間還
流させる。

冷却させておき１次に、攪拌し且つ氷冷却しながら水１
０ｒ／ｌｌを１次に酒石酸ニアンモニウム飽和溶液２９
０ｒｕｌを滴加して混合する。

十分に振り混ぜた後１分液ロートで分離させる。

（上層の）テトラヒドロフラン相を減圧蒸発させ、水性
相をクロロホルム各１００ｒ／ｌｌで抽出する。

集めたクロロホルム抽出液をテトラヒドロフラン相の蒸
発残留物と一緒にし、この溶液を水で２回洗う。

硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた後、粗反応
生成物（１７，５ｆ）を得る。

これを酸化アルミニウム上でクロマトグラフィにより精
製する。

これには酸化アルミニウム（活性段階■、中性）３５０
Ｓ’を使用し１例１に記載のごとく処理する。

最初にクロロホル１１で溶離し１次に９９：１の容量比
のクロロホルムとメタノールとの混合物で溶離し、２５
ｒｆＬｌの留分を集める。

薄層クロマトグラフィーによる検査の結果、この留分は
純粋な主生成物を含有しており、これを減圧蒸発させる
。

立体異性体の混合物よりなる還元の主生成物の残留物を
うる。

（ｃ） ｅＥ−テトラヒドロフルフリル−２′−ヒド
ロキシ−５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフア
ン（ラセミ形ジアステレオマー■および■）前記反応工
程の蒸発残留物（１７，５Ｐ）をｐトルエンスルホン酸
１７．５Ｐのキシレン８００ ｒｒｔｌ液と、還流およ
び水−分離下に４５分間沸とうさせる。

次に、減圧蒸発させ、残留物をクロロホルム１００ｒＩ
ｌｌ、水５０′ｒＩ′Ｌｌおよび濃アンモニア１０ｗＬ
ｌと振りまぜる。

分液ロートで分離した後、水性相をクロロホルム２５
ｍｌでもう１度抽出する。

集めたクロロホルム抽出液を水苔３０ｒｒＬｌで３回洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させる。

この蒸発残留物を例１に記載の方法を用い、酸化アルミ
ニウム（活性段階■、中性）５００Ｐ上でのクロマトグ
ラフィにより精製する。

早期溶出不純物（ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓｒｕｎｎｉｎｇ
ｑｕｉｃｋｅｒ ）を分離するために先ず容量比９９
：１の次に容量比９５：５のクロロホルム／メタノール
で溶離する純粋な反応生成物を含有する留分を精製し、
減圧蒸発させる。

溶媒残部を含有する残留物１２グをうる。

この生成物の２つのジアステレオマーの分割は例７に記
載のとおりに行なう。

かくして、ジアステレオマー■の塩酸塩（２，４Ｓ’）
と塩基としてジアステレオマーＩＩ（２，２ｆ）とをう
る。

それぞれ２８４℃と１６１℃との融点は再結晶後、各々
２９４℃と１６６℃に上昇する。

例 ２２（Ｇ方法） 山−２−テトラヒドロフルフリル−７−ヒドロキシ−５
・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（ラセミ
形ジアステレオマー■および■） （ａ） （至）−２−テトラヒドロフルフリル−７−
ベンゾイルオキシ−５・９α−ジメチル−６・７ベンゾ
モルファン（ジアステレオマーの混合物）例８と同様に
して、２′−ベンゾイルオキシ−５・９α−メチル−６
・７−ベンゾモルフアン３．２１Ｐ（０，０１モル）を
ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン中の炭酸水
素ナトリウム０．９５Ｌ？の存在下にｐ−）ルエンスル
ホン酸テトラヒドロフルフリルエステル２．８２ｆでア
ルキル化する。

次いで、減圧蒸発させ、残留物をクロロホルム５０ｍ１
および水５０ｒｒＬｌと振りまぜる。

分液ロートで分離した後、水性相をクロロホルム２５ｒ
ｕｌでもう１度抽出する。

集めたクロロホルム抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧蒸発させる。

残留物とし””（（ｉ−２−７−トラヒドロ−フルフリ
ル−２−ベンゾイルオキシ−５・９α−ジメチル−６・
７ベンゾモルファンの２ラセミ形ジアステレオマ一混合
物をうる。

（ｂ）ｉ−２−テトラヒドロフルフリル−／−ヒドロキ
シ−５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（
ラセミ形ジアステレオマー■および■）前記工程の蒸発
残留物をメタノール７５ｍ１に溶解し、この溶液に２ｎ
ＮａＯＨ２０ｒｎｌを添加した後１５分間還流させ
る。

次に、２ｎＨＣ１２５ｍｌで酸性化し、減圧蒸発させる
。

残留物をクロロホルム５０ｒｌｌｌ、水５０ｒｒＬｌお
よび濃アンモニア２尻ｌと振りまぜる。

分液ロートで分離した後、水性相をクロロホルム２５１
ｆＬｌでもう１度抽出する。

集めたクロロホルム抽出液を水で洗い、硫酸す） ＩＪ
ウムで乾燥させ、減圧蒸発させる。

この残留物は２つのラセミ形ジアステレオマー■および
■よりなり、これを例７と同様にしてその塩酸塩の結晶
化により分割する。

かくして、融点２９４℃のジアステレオマーＩの塩酸塩
０．７１と融点１６６℃のジアステレオマーｎｏ、４Ｐ
とをうる。

例 ２３（Ｈ方法） 山−２−テトラヒドロフルフリル−２′−ヒドロキシ−
５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（ラセ
ミ形ジアステレオマーＩ）出−テトラヒドロフルフリル
−グーメトキシ−５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾ
モルフアン（標題の化合物の０−メチル誘導体）２．０
Ｐ（０，００６２モル）をジエチレングリコール２０ｒ
ｒＬｌ中の細かく粉砕した水酸化カリウム２グと２１０
℃に４時間加熱する。

冷却後、この反応混合物を水１００ｍ１で稀釈し、濃Ｈ
Ｃ’ｌ で酸性化し、次に濃アンモニアでアンモニア性
にし、クロロホルム５ｏｍｌと振りまぜる。

分液ロートで分離した水性相をクロロホルム各２５ｒｒ
Ｌｌでさらに２回抽出する。

３つのクロロホルム抽出液を集め、水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥させ１次に減圧蒸発させる。

この残留物を水性メタノールから結晶化させた後、融点
１７３〜１７５℃の標題の化合物１．７ｆ！（理論量の
８９％）を生成する。

この融点は水性メタノールからの再結晶１１７６℃に上
る。

例 ２４（Ｈ方法） 山−テトラヒドロフルフリル−２′−ヒドロキシ５・９
α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（ラセミ形ジ
アステレオマー■） 山−２−テトラヒドロフリフリル−／−メトキシー５・
９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（標題の化
合物の０−メチル誘導体）２．０Ｐ（０，００６２モル
）を無水ピリジン塩酸塩２０′？と３０分間１９０℃に
加熱する。

冷却後、融解物を水２０ｍ１および炭酸ナトリウム１２
．５Ｐと混合し、次にピリジンを水蒸気で留去する。

残留物をクロロホルム５０ｍ１と振りまぜ、水性相を分
液ロートで分離し、クロロホルム２５ｒｎｌでもう１度
抽出する。

集めたクロロホルム抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧蒸発させる。

残留物を水性メタノールから結晶化させる。

標題の化合物０．９９（理論量の４７％の収率に相当す
る）を得る。

この生成物は１７１〜１７４℃の融点を有し、水性メタ
ノールから再結晶させた後、１７６℃で融解する。

例 ２５（■方法） （−）−２−（Ｄ−テトラヒドロフルフリル）〔（ＩＲ
・５Ｒ・９ Ｒ） −２’−アセトキシ−５・９−ジメ
チル−６・７−ベンゾモルフアン〕（−）−２−（Ｄ−
テトラヒドロフルフリル〕〔（ＩＲ・５Ｒ・９Ｒ−２’
−ヒドロキシ−５・９ジメチル−６・７−ベンゾモルフ
アン）３．１’（０，０１モル〕を無水酢酸２５７７１
１と沸とう水浴上で３０分間加熱する。

次に、減圧蒸発させ、残留物を氷１００Ｐおよび水１０
０ｒＩｌｌと数分間かきまぜる。

これにエーテル１００ｍ１３を添加後、２ｎアンモニア
でかろうじてアンモニア性に調整し、この間攪拌をつづ
ける。

エーテル相を分離し、水性溶液をエーテル５０１１１で
もう１度抽出する。

集めた抽出液を水で洗い、硫酸ナトリウムで良く乾燥さ
せ、次に減圧蒸発させる。

黄色味のシロップの形で標題の化合物が残る。

この生成物を薄層クロマトグラフィーで精製する。

この生成物は原料化合物がＲｆ−価０．２５を有するの
に比べ、Ｒｆ価０．５を有する（ＤＣシリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール／濃アンモニア９０：１０：０．
５）。

例 ２６（Ｋ方法） 出−２−テトラヒドロフルフリル−２′−メトキシ−５
・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン（例７か
らのジアステレオマーＩの。

メチル誘導体） 山−２−テトラヒドロフルフリル−２７−ヒドロキシ−
５・９α−ジメチル−６・７−ベンゾモルフアン塩酸塩
（例７からのジアステレオマー■）３．３７？（０，０
１モル）とフェニル−トリメチルアンモニウムクロ’Ｊ
ト１．９ ？ （０，０１１モル）とをメタノール１
００ｍ１中に一緒に溶解し、この溶液をナトリウムメチ
レート１．０８？（０，０２モル）と攪拌しながら混合
する。

かくして、塩化ナトリウムが沈殿する。

この沈殿を２時間攪拌した後吸引が過により除去する。

１液を蒸発させ、残留物をジメチルホルムアミドに溶解
し１次にこの溶液を再び蒸発させる。

次に、新鮮なジメチルホルムアミド（３０ｍｌりを加え
、この反応混合物を２時間還流させる。

冷却後、蒸発させ、残留物を分液ロート中で２ ｎ
ＮａＯＨ５０ｒＩｌｌおよびクロロホルム５０ｒｒｌｌ
と振りまぜる。

相を分離した後、水性溶液をクロロホルム各５０ｍ１で
２回抽出する。

集めた抽出液を水で洗い、硫酸す） ＩＪウムで乾燥さ
せ、減圧蒸発させる。

残留物を流動相として容量比９０：１０：０．５のクロ
ロホルム／メタノール／濃アンモニアを使用し、シリカ
ゲル２００２上でクロマトグラフィを行ない精製する。

これにより、流動相２０ｒ１１１中に蒸発残留物を溶解
させる。

この溶液を前記流動相を使用するように作ったクロマト
グラフィー用シリカゲルカラムに使用する。

溶離させた後、２５ｍ１の留分中に溶離物を捕える。

薄層クロマトグラフィにより検査した後、この留分は純
粋生成物を含有している。

この留分を減圧蒸発させる。

残留物を少量のエタノール中に溶解し、この溶液をエタ
ノール性塩酸で酸性化し、次に混濁が始るまでエーテル
と混合する。

塩酸塩が晶出する。

この結晶を一夜２℃で放置した後吸引Ｐ取し、エタノー
ル／エーテル１：１で１次にエーテルで洗い、８０℃で
乾燥させる。

融点２０７〜２０８℃の標題の化合物１．５１を得る。

この融点はエタノール／エーテルから再結晶させた後に
も変化しない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （式中Ｒ１はメチル、エチル或はプロピル基を表わし、
   Ｒ２は水素、メチル或はエチル基を表わし、Ｒ３は水素
   或はメチル基を表わし、Ｒ４は水素、メチルまたはアセ
   チル基を表わす、但しＲ１がメチルを表わしそしてＲ２
   が水素を表わす場合に、Ｒ３はメチルを表わさない） で示されるラセミおよび（または）ジアステレオマーお
   よび（または）光学活性形の２−テトラヒドロフルフリ
   ル−（ＩＲ／Ｓ、５Ｒ／Ｓ、９Ｒ／５）−６・７−ベン
   ゾモルフアンおよびその酸付加塩の製造にあたり、 式 （式中Ｒ１ないしＲ４は前記定義の意味を有する）で示
   されるノルベンゾモルフアンを式 （式中、Ｘは塩素、臭素或は沃素原子、またはアリール
   スルホニルオキシ、アルアルキルスルホニルオキシ或は
   アルキルスルホニルオキシ基を表わす）で示される化合
   物と反応させ、所望により、かくして得られた式■の生
   成物をその医薬として許容されうる酸付加塩に変換する
   ことを特徴とする上記式Ｉの化合物の製造方法。 ２式 （式中Ｒ１はメチル、エチル或はプロピル基を表わし、
   Ｒ２は水素、メチル或はエチル基を表わし、Ｒ３は水素
   或はメチル基を表わし、Ｒ４は水素、メチルまたはアセ
   チル基を表わす、但しＲ１がメチルを表わしそしてＲ２
   が水素を表わす場合に、Ｒ３はメチルを表わさない） で示されるラセミおよび（または）ジアステレオマーお
   よび（または）光学活性形の２−テトラヒドロフルフリ
   ル−（ＩＲ／Ｓ、５Ｒ／Ｓ、９Ｒ／Ｓ〕−６・７−ベン
   ゾモルフアンおよびその酸付加塩の製造にあたり、 式 （式中Ｒ１ないしＲ４は前記定義の意味を有し、は酸素
   或は硫黄原子を表わす）で示されるカルボンアミド或は
   チオアミドを還元し、所望により、かくして得られた式
   Ｉの生成物をその医薬として許容されうる酸付加塩に変
   換することを特徴とする上記式Ｉの化合物の製造方法。 ３式 （式中Ｒ１はメチル、エチル或はプロピル基を表わし、
   Ｒ２は水素、メチル或はエチル基を表わし、Ｒ３は水素
   或はメチル基を表わし、Ｒ４は水素、メチルまたはアセ
   チル基を表わす、但しＲ１がメチルを表わしそしてＲ２
   が水素を表わす場合に、Ｒ３はメチルを表わさない） で示されるラセミおよび（または）ジアステレオマーお
   よび（または）光学活性形の２−テトラヒドロフルフリ
   ルーＣＩＲ／Ｓ、５Ｒ／Ｓ、９Ｒ／５）−６・７−ベン
   ゾモルフアンおよびその酸付加塩の製造にあたり、 式 （式中Ｒ１ないしＲ４およびＹは前記定義の意味を有し
   、Ｒ５はメチル基を表わし、ＡＨは無機酸或は有機酸の
   陰イオンを表わす）で示される化合物を還元し、所望に
   より、かくして得られた式■の生成物をその医薬として
   許容されうる酸付加塩に変換することを特徴とする上記
   式Ｉの化合物の製造方法。 ４式 （式中Ｒ１はメチル、エチル或はプロピル基を表わし、
   Ｒ２は水素、メチル或はエチル基を表わし、Ｒ３は水素
   或はメチル基を表わし、Ｒ４は水素、メチルまたはアセ
   チル基を表わす、但しＲ１がメチルを表わしそしてＲ２
   が水素を表わす場合に、Ｒ３はメチルを表わさない） で示されるラセミおよび（または）ジアステレオマーお
   よび（または）光学活性形の２−テトラヒドロフルフリ
   ル−（ＩＲ／Ｓ、５Ｒ／Ｓ、９Ｒ／５）−６・７−ベン
   ゾモルフアンおよびその酸付加塩の製造にあたり、 式 （式中Ｒ１ないしＲ４は前記定義の意味を有し、Ｚは水
   素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ、アシルオキシ或は
   アリールスルホニルオキシ或はアルキルスルホニルオキ
   シ基を表わす）で示される化合物を酸触媒の存在下に環
   化し、所望により、かくして得られた式■の生成物をそ
   の医薬として許容されうる酸付加塩に変換することを特
   徴とする上記式■の化合物の製造方法。 ５式 物を酸触媒の存在下に環化し、所望により、かくして得
   られた式■の生成物をその医薬として許容されうる酸付
   加塩に変換することを特徴とする上記式■の化合物の製
   造方法。 ５式 （式中Ｒ１はメチル、エチル或はプロピル基を表わし、
   Ｒ２は水素、メチル或はエチル基を表わし、Ｒ３は水素
   或はメチル基を表わし、Ｒ４は水素、メチルまたはアセ
   チル基を表わす、但しＲ１がメチルを表わしそしてＲ２
   が水素を表わす場合に、Ｒ３はメチルを表わさない） で示されるラセミおよび（または）ジアステレオマーお
   よび（または）光学活性形の２−テトラヒドロフルフリ
   ル−（Ｉ Ｒ／Ｓ、５ Ｒ／ｓ、９Ｒ／５）−６・７−
   ベンゾモルフアンおよびその酸付加塩の製造にあたり、 式 （式中Ｒ１ないしＲ４は前記定義の意味を有する）で示
   される化合物から水を離脱させ、所望により、かくして
   得られた式Ｉの生成物をその医薬として許容されうる酸
   付加塩に変換することを特徴とする上記式■の化合物の
   製造方法。 ６式 （式中Ｒ１はメチル、エチル或はプロピル基を表わし、
   Ｒ２は水素、メチル或はエチル基を表わし。 Ｒ３は水素或はメチル基を表わし、Ｒ４は水素を表わす
   、但しＲ１がメチルを表わしそしてＲ２が水素を表わす
   場合に、Ｒ３はメチルを表わさない）で示されるラセミ
   および（または）ジアステレオマーおよび（または）光
   学活性形の２−テトラヒドロフルフリル−（ＩＲ／Ｓ、
   ５Ｒ／Ｓ、９Ｒ／５）−６・７−ベンゾモルフアンおよ
   びその酸付加塩の製造にあたり、 式 （式中Ｒ１ないしＲ３は前記定義の意味を有し Ｒ７は
   無機酸或は有機酸から誘導されるアシル基を表わす）で
   示される化合物から、鉱酸またはアルカリ金属水酸化物
   との反応により、そのエステル基を離脱させ、所望によ
   り、かくして得られた式Ｉの化合物をその医薬として許
   容されうる酸付加塩に変換することを特徴とする上記式
   Ｉの化合物の製造方法。 ７式 （式中Ｒ１はメチル、エチル或はプロピル基を表わし、
   Ｒ２は水素、メチル或はエチル基を表わし、Ｒ３は水素
   或はメチル基を表わし、Ｒ４は水素を表わす、但しＲ１
   がメチルを表わしそしてＲ２が水素を表わす場合に、Ｒ
   ３はメチルを表わさない）で示されるラセミおよび（ま
   たは）ジアステレオマーおよび（または）光学活性形の
   ２−テトラヒドロフルフリル−（ＩＲ／Ｓ、５Ｒ／Ｓ、
   ９Ｒ／５）−６・７−ベンゾモルフアンおよびその酸付
   加塩の製造にあたり、 式 （式中Ｒ１ないしＲ３は前記定義の意味を有し、Ｒ８は
   メチル基を表わす）で示される化合物から鉱酸またはア
   ルカリ金属水酸化物との反応により、そのエーテル基を
   脱離させ、所望により、かくして得られた式■の生成物
   をその医薬として許容されうる酸付加塩に変換すること
   を特徴とする上記式Ｉの化合物の製造方法。 ８式 （式中Ｒ１はメチル、エチル或はプロピル基を表わし、
   Ｒ２は水素、メチル或はエチル基を表わし、Ｒ３は水素
   或はメチル基を表わし Ｒ４はアセチル基を表わす、但
   しＲ１がメチルを表わしそしてＲ２が水素を表わす場合
   に、Ｒ３はメチルを表わさない）で示されるラセミおよ
   び（または）ジアステレオマーおよび（または）光学活
   性の２−テトラヒドロフルフリル−（ＩＲ／Ｓ、５Ｒ／
   Ｓ。 ９Ｒ／Ｓ〕−６・７−ベンゾモルフアンおよびその酸付
   加塩の製造にあたり、 そのＲ４が水素原子である式■の化合物をアシル化し、
   所望によりかくして得られた式■の生成物をその医薬と
   して許容されうる酸付加塩に変換することを特徴とする
   上記式■の化合物の製造方法。 ｑ 式 （式中Ｒ１はメチル、エチル或はプロピル基を表わし、
   Ｒ２は水素、メチル或はエチル基を表わし、Ｒ３は水素
   或はメチル基を表わし、Ｒ４はメチル基を表わす、但し
   Ｒ１がメチルを表わしそしてＲ２が水素を表わす場合に
   、Ｒ３はメチルを表わさない）で示されるラセミおよび
   （または）ジアステレオマーおよび（または）光学活性
   形の２テトラヒドロフルフリル−（ＩＲ／Ｓ、ｓＲ／Ｓ
   、９Ｒ／５）−６・７−ベンゾモルフアンおよびその酸
   付加塩の製造にあたり、 そのＲ４が水素原子である式■の化合物をアルキル化し
   、所望により、かくして得られた式Ｉの生成物をその医
   薬として許容されうる酸付加塩に変換することを特徴と
   する上記式■の化合物の製造方法。