Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-tetrahydro£urfurylo-6,7-benzomorfa- nów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, R3 ozna¬ cza atom wodoru, grupe metylowa, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla lub nizsza girupe acylowa o 2—5 ato¬ mach wegla, o wlasciwosciach farmakologicznych.Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym podstawniki R1 i R2 znajduja sie w odniesieniu do karbocyklicznego pierscienia w pozycji cis.. To znaczy, ze gdy R1 i R2 oznaczaja grupy alkilowe i R2 nie ma ta¬ kiego samego znaczenia jak R3 wynalazek obej¬ muje tylko wytwarzanie zwiazków szeregu a ze Lnajdujacymi sie w pozycji cis grupami alkilowy¬ mi R1 i R2.Szczególnie korzystnymi pod wzgledem farma¬ kologicznym sa zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. Wyrózniajacyimli sie ko¬ rzystnie sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupe metylowa, R3 i R4 oznaczaja ato¬ my wodoru (2-tetrahydro!furfurylo-2'-hyd(rOfksy-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomoirfan).Przy wyzej podanej definicji zwiazków o wzo¬ rze 1, wystepuje w odinliesieniu do stereochemii nastepujaca sytuacja* Stanowiacy podstawe ziwiaz- ków norbenzomorfan o wzorze 2 posiada 2 centra asymetrii, gdy R2 = R3 wzglednie 3 centra asy¬ metrii, gdy R2 nie jest identyczny z R3. Wskutek nieruchomego wbudowania centrów asymetrii C-l i C-5 w przerzucony przez mostek uklad pierscie¬ niowy i wskutek unieruchomienia centrum asyme¬ trii C-9 (ograniczenie do szeregu a) lezace u pod¬ stawy zwiazków o wzorze 1 zwiazki nor o wzorze 2 egzystuja jednakze tylko w jednej racemicznej postaci i w postaci przynaleznych do niej optycz¬ nych antypodów. 1 / Oznaczenie (H-)-zwiazek o wzorze 2 (—)-zwiazek o wziorze 2 (+)-ziwiazek o wzorcze 2 Postac zwiazków o wzorze 2 racemdczny lewoskretny prawoskretny Konfiguracja IR, 5R, 9R is, 5S, -as Z podstawieniem tetrahydrofurtfurylu wystepuje dodatkowe centrum asymetrii w czasteczce (w C-2" w pierscieniu tetrahydrofuranowym). Nalezy przeto oczekiwac, ze pod wyzej zdefiniowanym wzorem 1 ukrywaja sie dwa szeregi (1,1) i (1,2) nacemicz- nych diastereomerów i przynaleznych do nich op- 93 4993 tycznych antypodów, które swoje istnienie zaw¬ dzieczaja mozliwosci nastepujacych kombinacji.Ozna¬ czenie 1,1 1,2 J ~*«¦.-¦¦¦ A . : ¦j . -Witam 1 , .*¦ « Konfiguracja 1 benzomoirfan IR, 5R, 9R^(—) 1S, 5S, 9S-h(+) IR, 5R, 9R—(—) 4S/5S, i reszta N- -teftrahy- drofurfu- ry lotwta D-K—) L^(+) L—(+) j racemicz¬ ne diastere¬ omery I racemicz- ine dliastere- , omery 12 lfco.^*-* •-'***-¦'- '¦''""*¦' Który z nalezacych do (1,1) wzglednie (1,2) op¬ tycznych antypodów jest lawoskretny, a który pra- woskretny zasadniczo nie mozna wskazac ma sa¬ mej podstawie konfiguracji, wykazac to tylko mo- 25 ze pomiar w polarymetrze.Dla niektórych z blizej badanych 2-tetrahydro- furfurylo-2'-hydroksy-5,9-dwumetyio-6,7-benzo!mor- fanów (wzór 1, R1 = R2• = CH* i R3=^4 = H) o- kazalo sie} ze kierunek slkrecania substancji o 30 wzorze 2 nie zmienia sie przez wprowadzenie re¬ szty D—(—)— lub L—^(+)-\tetrahydro!fu;rifuryilowej.Prawdopodobnym jest, lecz w zadnym razie nie mozna tego z cala pewnoscia z góry powiedziec, ze to dotyczy rówpiez zwiazków o wzorze 1 o in- 35 nej kombinacji R3—R4.Co sie tyczy nomenklatury zwiazków o wzorze 1 to nie nastrecza ona dla optycznie czynnych przedstawicieli zadnej trudnosci, jak to jest oczy¬ wistym z podanej wyzej tablicy. Jezeli stosuje sie *o oznaczenia IR, 5R, 9R wzglednie 1S, 5S, 9S to jest jednoznacznym z ustaleniem konfiguracji C-9 i jako chemiczne oznaczenie mozna stosowac „a".Przy racemicznych zwiazkach nie mozna natomiast z góry powiedziec, jaki z obu mozliwych diaste- 45 reomerów wystepuje. W opisie wynalazku obydwa racemiczne diastereomery oznacza sie przez (±) i odróznia jeden od drugiego przez dodanie „dia- stereomer 1" wzglednie „diastereomer 2", przy czym 1 i 2 oznacza kolejnosc wyodrebniania. 50 Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez alkilowanie norbenzomorfanu o wzorze 2, w którym R1—R4 maja wyzej podane znaczenie, zwiazkiem o wzorze 3, w którym X oznacza nu- kleofilowa zdolna do wymiany grupe, zwlaszcza 55 atom chlorowca, w szczególnosci chloru, bromu lub jodu oraz grupe arylosulfonyloksylowa, aralkilo- sulfonyloksyilowa, alkilosuilfonyloksylowa.Stosuje sie obliczona ilosc srodka alkilujacego o wzorze 3, a zwlaszcza jego nadmiar i reakcje $0 prowadzi sie w obecnosci zwiazku wiazacego kiwas, np. trój etyloaminy, dwucyklohekisyloeityloalminy, weglanu sodowego, weglanu potasowego i tlenku wapnia lub zwlaszcza wodoroweglanu sodowego.Aczkolwiek mozna zrezygnowac z rozpuszczalni- « 4 ka, prowadzenie reakcji w obojetnym rozpuszczal¬ niku, taklirn jak chlorofiarni, toluen, etanole niitro- metan, tetrahydrofuran, sulfotlenek dwumetyiu i zwlaszcza dwumetylotformaimid, jest skuteczniejsze.Mozna równiez stosowac mieszaniny tych rozpu¬ szczalników. Wreszcie równiez nadmiar srodka al-' kilujacego, np. nadmiar bndmku tetrahydrofurfu- rylowego, moze sluzyc jako rozpuszczalnik. Tem¬ peratura reakcji moze byc rózna w szerokich gra¬ nicach, zakreslonych od dolu zbyt mala predkos¬ cia reakcji, a od góry zwiekszonym wystepowa¬ niem ubocznych reakcji. Skutecznie stosuje sie temperature 50—150°C, zwlaszcza 100°C. Jezeli re¬ akcje prowadzi sie z mniej reaktywnym srodkiem alkilujacym, np. z chlorkiem tetrahydrófunfury- lu, mozna ja przyspieszyc przez dodanie katali¬ tycznych lub molowych ilosci jodku frotasu lub sodu.Otrzymane produkty -reakcji wyodrebnia sie w znany sposób. Otrzymane surowe produkty ewen¬ tualnie oczyszcza sie, np. za pomoca chromatogra¬ fii kolumnowej, zanim sie je krystalizuje w po¬ staci zasady lub odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem.W zaleznosci od warunkólw reakcji i partnerów * reakcji otrzymane produkty reakcji sa albo prze¬ strzennie jednorodnymi zwiazkami lub mieszanina¬ mi racemicznych wzglednie optycznie czynnych dia- stereomerów.Diastereomery mozna rozdzielic na podsltaiwie ich róznych chemicznych i fizycznych wlascitwos- ci znanymi sposobami, np. przez frakcjonowana krystalizacje. Racemiczne zwiazki mozna rozdzie¬ lic za pomoca znanych metod rozszczepiania, ra- cematów na odpowiednie optyczne antypody.Duza czesc zwiazków wyjsciowych, stosowanych w wyzej opisanych sposobach, jest znana* np. nor- benzomoirfany o wzorze ogólnym 2 sa obszernie w literaturze opisane.Opitycznie czynne halogenki teitrahydrofurtfiuiryJu o wzorze 3 mozna otrzymac ze znanych optycznie czynnych alkoholi (F. C. Harltmann i R. Bairker, J. Org. Cham. 29, 873—877 (1964), przez chlorow¬ cowanie, np. pieciochlorkiem fosforu lub piecio- bromkiem fosforu (Org. Synth. 23, 88): alkohol L-<+)-tetrahydirofurfurylowy: [a]^ = = +15,3° (o = 5, nitrometan), temperatura wrze¬ nia 76°C/16 mm Hg alkohol D-(—)-tetrahydrofurfurylowy: [a]^ = = —15,7° (c = 5, nitrometan), temperatura wrze¬ nia: 76°'Cdl6 ran Hg bromek L-(+)Htetrahydirofuinfurylu: [a]^5 = +3,9° (c = 5, nitrometan), temperatura wrzenia: 66—67°C/ 16 mm Hg bromek D-(—)ntetrahydrofurfuryiu: [a]^ = —38°, c = 5, nitrometan), temperatura wrzenia: 67°C/ 16 mm Hg Przez reakcje alkoholi z halogenkami kwasu sul¬ fonowego wytwarza sie odpotwiednie estry kwasu sulfonowego.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i mozna je znanymi sposobami przeprowadzic w ich fizjologi-5 cznde dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, Od¬ powiednimi do tworzenia soli kwasami sa, nip. kwa¬ sy mineralne, jak kwas sodny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy fosforo- wy, azotowy lub kwasy organiczne, jak kwas oc- 5 towy, propionowy, maslowy walerianowy,* piwa li¬ nowy, kapronowy, szczawiJowy, malonowy, bur¬ sztynowy, maleinowy, fumarowy, milekowy, grono¬ wy, 'Winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, p- -hydroksybenzoesowy, sallicylowy, p-aminobenzoe- 10 sowy# ftalowy, cynamonowy, askorbinowy, 8-chlo- roteofolina, kwas metanosulfonowy, etanosulfono- wy itp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 fd ich sole addycyjne z kwa- 15 sami wykazuja terapeutycznie pozyteczne dzialanie na centralny uklad nerwowy. W szczególnosci wy¬ róznia sie ich dzialanie analgetyczne, które mozna wykazac np. na myszach w tescie Writhing'a, tes¬ cie goracej plyty i tescie Haffner'a H. Najaktyw- 20 niejsi przedstawiciele osiagaja przy podskórnych iniekcjach, w zaleznosci od testu 10—304trotna moc morfiny. Pomimo tak wysokiej aktywnosci nie wykazuja one typowych dzialan ubocznych mor¬ finy, np. Straub'a zjawiska ogonowego i popedu 25 Manege'go. Brak tych, szczególnie dla zwiazków aktywnych, typowych w tescie Haffner'a ubocz¬ nych dzialan, pozwala wnosic o niewystepowaniu innych niepozadanych wlasciwosci morfiny, w szczególnosci choroby narkomanii. Zwiazek pomie- 30 dzy zjawiskiem ogonowym Straub'a i potencjalem chorobowym jest udokumdnltowany w literaturze s (I. Shemano i H. Wendel): A Rapid Screening Test for Potential Liability of New Anagesic Agents, Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 334—339 (1964). 35 Nowe zwiazki w porównaniu z morfina wykazu¬ ja znacznie wiekszy terapeutycznie zakres. Otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki nie wykazuja zupelnie na morfinizowanych szczurach* dzialania podobnego do morfiny. 40 Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami mozna stosowac dojeli/towo i po- zajelitowo. Dawka do stosowania dojelitowego i pozajelitowego wynosi od okolo 0,5^100 mg, zwla- 45 szcza 1—20 mg. Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna laczyc z inny¬ mi usmierzajacymi srodkami lub innego rodzaju substancjami czynnymi, nip. uspokajajacymi, .znie¬ czulajacymi. Odpowiednimi galenowymi formami 50 uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, czopki, roz¬ twory, zawiesiny, proszki lub emulsje. Do wytwo¬ rzenia tych postaci uzytkowych stosuje sie zwy¬ kle stosowane galenowe srodki pomocnicze, nosni¬ ki, srodki rozkruszajace lub poslizgowe lub sub- 55 stancje powodujace efekt przedluzonego dzialania.Wytwarzanie form uzytkowych prowadzi sie zna¬ nymi metodami.Tabletki moga skladac sie z kilku warstw. Dra¬ zetki wytwarza sie przez powlekanie w znany co sposób rdzeni, wyltworzonych analogicznie jak ta¬ bletki, zwykle uzywanymi powlok drazowych, srod¬ kami, takimi jak, np. poliwinylopirolidon lub sze¬ lak, guma arabska, talk,, dwutlenek tytanu lub cu¬ kier. 65 6 Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub unikniecia niezgodnosci, rdzen drazetki moze ukladac sie równiez z kilku warstw, podobnie jak dla tego samego celu powloka moze byc równiez kilkuwarstwowa, przy czym stosuje sie wyzej wy¬ mienione srodki pomocnicze.Soki zawierajace substancje czynna wzglejdoitf kombinacje substancji czynnych moga zawierac dodatek srodka slodzacego, jak sacharyna, cykla- minian, gliceryna lub, cufldier oraz srodka popra¬ wiajacego smak, jak siubsitancja aromatyzujaca, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Poza tym mozna dodawac substancje ulatwiajace powstawa¬ nie zawiesiny lub zageszczajace, jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, srodek zwilzajacy, np. pro¬ dukt kondensacji alkoholi tluszczowych z dwutlen¬ kiem etylenu lub substancje konserwujaice, jak p-hydroksybenzoesain.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, z dodatkiem, np. srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, jak komple- kson. Roztworem tym napelnia sie fiolki injekcyj¬ ne lub ampulki.Kapsulki zawieraj]ace substancje czynna lub sub¬ stancje czynne wytwarza sie, np. przez zmiesza¬ nie substancji czynnej z obojetnylmi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit i napelnia sie ta mieszanina zelatynowe kapsulki.Czopki sporzadza sie, np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej wzglednie substancji czynnych ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze obojetne lub glikol polietylenowy wzglednie jego pochodne i podgrzana mieszanina wypelnia sie formy.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu. a) Reakcja optycznie czynnych zwiazków z opty¬ cznie czynnymi zwiazkami tetrahydrofurfurylowy- mi Przyklad I. (Sposób A). Metanosuilfoinian (—)-2-l(D-tetrahydrofurforyilo)-[(l!R, 5R, gRJ-^-hy- droksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu]. 2,17 g (0,01 mola) (IR, 5R, 9R)-(—)-2'-hydroksy- ,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu, 1,26 g wodoro¬ weglanu sodowego i 1,82 g (0,011 mola) bromku D-(—)-tetrahydrofurfury!u ogrzewa sie do wrze¬ nia w mieszaninie 15 ml dwumetyloforrnamidu i ml tetrahydrofuraou podczas mieszania przez 75 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparo¬ wuje sie w prózni i pozostalosc wytrzasa z 36 ml chloroformu i 35 ml wody. Po oddzieleniu fazy chloroformowej w rozdiziellaczu wodny raztJwór e- kstrahuje sie jeszcze 2 razy chloroformem (2X15 ml). Polaczone roztwory chloroformowe przemywa sie 30 ml wody, suszy siarczanem sodowym i od¬ parowuje w prózni. Otrzymany jako pozostalosc surowy produkt reakcji mozna bezposrednio, lecz lepiej po oczyszczeniu za pomoca chromatografii kolumnowej na tlenku glinu, krystalizowac. Do chromatografii kolumnowej rozpuszcza sie surowy produkt w 25 ml chloroformu i przenosi roztwór na kolumne chromatograficzna z 50 g tlenku gli¬ nu (stopien aktywnosci III, obojetny) w chlorofor¬ mie. Eluuje sie mieszanina 99 czesci objetoscio¬ wych chloroformu i 1 czesci metanolu i eiUiait zbie¬ ra sie w frakcjacji po 10—20 ml. Po badaniu za93 7 pomoca cienkowarstwowej chromatografia, frakcje z czysta substancja laczy sie i odparowuje--pod pró¬ znia:7 Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny 10 ml metanolu i 6 ml wody. Po pozostawieniu przez noc w temperaturze 2°C krystalizat odciaga sie i przemywa mala iloscia wodnego roztworu meta¬ nolu. Po wysuszeniu w temperaturze 80°iC otrzy¬ muje sde 2,3 g (76,5% wydajnosci teoretycznej) krystalicznej zasady o temperaturze topnienia 197°C, która po przekrystalizowaniu z wodnego metanolu podnosi sde do 201°C i po dodatkowym przekrystalizowaniu pozostaje juz bez zmiany.' Skrecalnosc wlasciwa substancji wynosii [a]^ = = —108,5° (c = 1, metanoli).W celu przeprowadzania w metanosuilfonian 1,55 g (0,005 mola)krystajliiczinej zasady rozpuszcza sie w 8 ml etanolu dodajac 0,47 g kwasu melanosul- fonowego i roztwór zadaje do powstania zmetnie¬ nia absolutnym eterom (140 ml). Po kilkudniowym pozostawieniu w zamknietym naczyniu w tempera¬ turze 2°C wydziela sie sól w postaci grubych kry¬ sztalów. Krystalizat odciaga sie, przemywa mie¬ szanina etanolu i eteru 1 ; 1, a nastepnie eterem i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 1,4 g (70,5°/o wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulo¬ wego, o temperaturze topnienia 70°C z rozkladem.Hygroskopijna substancja nie zmienia po przekry¬ stalizowaniu z etanolu/eteru i wysuszeniu w tem¬ peraturze 50°C w wysokiej prózni, swej tempe¬ ratury topnienia.P r;z y k l a d II. (Sposób A). (+ )-2-(L-tetrahyidro- furfurylo)-[(lS, 5S, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo- -6,7-benzomorfan]. Wychodzac z 2,17 g (0,01 mola) (1S, 5S,, 9S)-<+)- -2'-hydroksy-5,9-dwulmetyilo-6,7-benzomorfanu, 1,26 g wodoroweglanu sodowego i 1,82 g (0,011 mola) bromku L-(+)-tetrahydrofurfurylu otrzymuje sie a- naiogicznie jak w przykladzie I jako pierwszy kry¬ stalizat z wodnego roztworu metanolu 2,2 g (72»5°/o wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 190°C, która po przekry¬ stalizowaniu z wodnego roztworu metanolu pod¬ nosi sie do 200°C. Skrecalniosc wlasciwa substan¬ cji wynosi [a]" =+109,3 (c = l, metanol).Przyklad III. (Sposób A). (—)-2-(L-tetrahy- drofunfurylo)-{(liR, 5R, 9R)-2'-hydroksy-5,9-diwume- tylo-6,7-benzomocfan].Z 2,17 g (0,01 mola) (IR,, 5R, 9R)-(—)-(2'-hydro- ksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu, 1,26 g wo¬ doroweglanu sodowego i l,8Sl. g (0,011 mola) brom¬ ku I-<+)-tetrahydrofurfurylu otrzymuje "sie ana¬ logicznie jak w przykladzie I jako pierwszy kry¬ stalizat z wodnego roztworu metanolu 2,3 g (76,5% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 133°C, która po przekry¬ stalizowaniu. z wodnego roztworu podnosi sie do 137°C. Substancja wykazuje skrecalnosc wlasciwa [a]§ = 98,5° (c = 1, metanol).Przyklad IV. (Sposób A.) (+)-2-(D-te drofurfurylo)-i[(lS, 5S, ^S^-hydroksy-S^-dwume- tylo-^-foenzomortfan].*Z 2,17 g (0,01 mola) (1S, 5S, 9S)-(+)-2'-hydroksy- -5,9-diwumetylo-6,7-benzomorfanu, 1,26 g wodoro¬ weglanu sodowego i 1,82 g (0,011 mola) bromku 499 8 D-(—)-tetrahydrofuTfurylu otrzymuje sde analo¬ gicznie jak w przykladzie I jako pierwszy kry¬ stalizat z wodnego roztworu metanolu 2,1 g (69,5°/e 'wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego, o temperaturze topnienia 133^C, która po przekry¬ stalizowaniu podnosi sie do 137°C. Skrecalnosc wlasciwa substancji wynosi [a]^5 = +98,2°. b) Reakcja optycznie czynnych zwiazków z ra- cemieznymi pochodnymi tetrahydrofurtfurylowymi.Przyklad V. (Sposób A). (—)-2-(D-itetirahydro- furfurylo)-[(lR, 5R, 9R)-l2'-nydroksy-5,9-dwiu(mety- -6,7-benzomorfan] i (—)-2- -,[(1R, 5R, 9R)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-iben- zomorfan]. i 21,7 g (0,1 mola) (IR, 5R, 9R)-(—)-2'-hydnoJksy- -5,9-diwumetyilo-6,7-beuKzomoinfanu, 12,6 g wodoro¬ weglanu sodowego, 18,2 g (0,11 mola bromku (±)- -tetrahydrofurfurylu i 2 g jodku potasowego o- grzewa sie w 200 ml dwume,tylofortmaimidu, pod- czas mieszania, przez 18 godzin do temperatury 100°C. Nastepnie oziebia sie i zadaje w ciagu 30 minut, mieseajac, 400 ml wody, wytracony przy tym krystalizat miesza siie dalej przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Nastepnie odciaga sie go, przemywa kilkoma porcjami wody sitairannie i po ostatnim ostrym odciagnieciu, suszy do tem¬ peratury 80°C do sltalej wagi. Otrzymuje sie 2(1,0 g mieszaniny diastereomerów zwiazku tytulowego.Lug macierzysty zachowuje sie.Dla rozdzielenia diastereomerów krystaltizat prze- krystalUzowuje sie z 220 mi metyiloetyloketonu. Po oziebieniu przez noc w temperaturze 2°C, krysz¬ taly odsacza sie i suszy w temperaturze 60°C. O- trzymuje sie 11,7 g krysztalów o temperaturze top- nienia 197°C, które po przekrystalizowaniu z 270 ml metanolu i 135 ml wody daja 10,6 g czystego (—)-2-(D-tetrahydrofurfua:ylo)-[(lR, 5R, 9R)-2'-hy- droksy-5,9-dwiime;tylo-6,7-benzolmorfanu], o tempe¬ raturze topnienia 201°C. 40 Drugi diastereomer otrzymuje sie z lugu ma¬ cierzystego dwumetyloformamidowego i meityloe- tyloketonowego: lug macierzysty 'dwumetyloforma- midowy odparowuje sie w prózni i pozostalosc przekrystalizowuje sie z 50 mil* dwumeftylbfoirima- 45 midu i 200 ml wody. Po~ dwudniowym pozostawie¬ niu w temperaturze pokojowej, odciagnieciu, prze¬ myciu woda i wysuszeniu w temperaturze 80°C otrzymuje slie '4,1 g pozadanego drugiego diaste- reomeru w dosc czystej postaci. Dalsza soblsltan- 50 cje wyodrebnia sie z lugu macierzystego metyloe- tyioketónowego, który od|pairowuje sie i poziosta- losc przekrystalizowuje sie z 30 ml metyloetyioke- tonu.Po pozostawieniu przez noc w temperaturze po- 55 kojowej, krystalizat odciaga sie, przy czym otrzy¬ muje sie lug macierzysty metyloetylokeltonawy 2 i 4,4 g wysuszonego w temperaturze 80°C krysitali- zaitu. Krystalizat przekry|sltaillizowu|je sie z 35 ml metyloetyloketonu, przy czym otrzymuje sie lug 60 macierzysty metyloetyiloketonowy 3 i 1,4 g kry- stalizatu. Ten ostatni sklada sie z mieszaniny obu diastereomerów w stosunku okolo 1:1, która moz¬ na na nowo poddac opisanemu rozdzieleniu. Lugi macierzyste 2 i 3 laczy sie i odparowuje w próz- 65 ni. Pozostalosc sklada sie jak wyodrebniony z lu-9 gu macierzystego dwiJimetyilofoirmamidowegio kry- stalizat (4,1 g) z dirniigiega diastereomeru, które razem przekrystalizowuje siej z mieszaniny tolu¬ enu i benzyny (60—80°C) w stosunku objetoscio¬ wym 70 :30. Po* pozostawieniu przez noc w tempe¬ raturze pokojowej krystalizat odciaga sie i przemy¬ wa benzyna. Po wysuszeniu w temperaturze 80°G otrzymuje sie 6,5 g (—)-2-(L-tetrahydrofunfurylo)- -[(1R, 5R, 9R)-2,-hyldiriolk!sy^5,9-djwumetylo-6,7^benzo- morfanu), o temperatoiirze topnienia 137°C. Z po¬ zostalosci po odparowaniu lugu macierzystego o- trzyniuje sie przez krystalizacje z 50 ml miesza¬ niny toluenu/benzyny 2,7 g dalszej substancji, o takiej samej temperaturze topnienia. Wydajnosc drugiego diastereomeru wynosi wiec razem 9,2 g.Ptzyklad VI. (Sposób A). Metamos-uilifionian (—)-2-tetrahydrofuinfuryflJo)-2,-hydroksy-5,9,9-tirój- metylo^6,7-benzomorfanu.Wychodzac z 1,16 g (0,005 mola) (±)-2'-,hydroksy- -5,9,9-trójmetylo-6,7-benzomorfanu i 0,91 g brom¬ ku D-(—)-teirahyd'rotfuiTfuryloiwego otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I zwiazek tytu¬ lowy, o temperaturze topnienia 182°C, która po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu/etetru nie zmienia sie. Rozchodzi sie tu o jeden z dwóch op¬ tycznie czynnych diastereomerów. Drugi z nich mozna wyodrebnic z lugów macierzystych. c) Reakcja racernicznych zwiazków z racamicz- nymi pochodnymi tetrahydrofurteolywymi Przyklad VII. (Sposób A). (±)-2-tetrahydro- furfuirylo-2'-hy|droksy-5,9-d^wiumetyio-6,7-benzomor- fanu (racemiczne diasltereomery I i II). 21,7 g (0,1 mola) (±)-2,-ihydrokBy-5,9a-dwumetylo- -6,7-benzomorfanu, 13,7 g wodoroweglanu sodowe¬ go, 19,9 g (0,12 mola) bromku (±)-itetrahydrofurfu- rylu i 2 g jodku potasowego ogrzewa sie w 200 ml dwumetyioformaimiidu przez 18 godzin do tem¬ peratury 100°C, energicznie mieszajac. Nastepnie oziebia sie i zadaje w ciagu 2 godzin 400 mil wo¬ dy, odciaga i pozostalosc przemywa kilkakrotnie woda. Po ostatnim mocnym odciagnieciu i wysu¬ szeniu w temperaturze 80°C otrzymuje sie 25,4 g krysltalizatu, skladajacego sie z obu racernicznych diastereomerów I i KI. Lug macierzysty odrzu¬ ca sie. ^ Racemiczne diastereomery I i II rozdziela sie w postaci ich chlorowodorków. W tym celu miesza¬ nine diastereomerów rozpuszcza sie w 100 ml eta¬ nolu dodajac 7,3 stezonego kwasu solnego. Krysta¬ lizacja wystepuje przy tyim bardzo szybko. Po pozostawieniu przez noc krystalizat odciaga sie, przemywa mieszanina etanolu i eteru 1 :1, po czym eterem i suszy na powietrzu, a nastepnie w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 13,5 g jeszcze nie zupelnie czystego chlorowodorku diastereome¬ rów I i lug macierzysty 1. Przekrysitalizowanie z 350 mil etanolu daje 8^1 g czystej substancji, o tem¬ peraturze topnienia 294°C i lug macierzysty 2.Odparowanie lugu macierzystego 2 do 100 ml pro¬ wadzi od otrzymania 2,6 g nastepnego krystadiza- tu, o temperaturze topnienia 287—288° i lugu ma¬ cierzystego 3. Ten ostatni odparowuje sie razem z lugiem macierzystym 1 w prózni i pozosltalosc przekrystalizowuje sie z 50 ml etanolu, przy czym otrzymuje sie dalszych 1,5 g substancji o tempe- 3 499 raturze topnienia 287—288°C i lug macierzysty 4.Krystalizaty o temperaturze topnienia 287—288°C laczy sie razem (4,1 g) i przekrysjtalizowuje z 40 ml etanolu. Otrzymuje sie przy tym jeszcze raz 2,9 g czystego chlorowodorku diastereomerów I o temperaturze topnienia 294°C i lun macierzysty . Calkowita wydajnosc czystej subsitancji o tem¬ peraturze topnienia 294°C wynosi 11,0 g.Diasitereomer II wyodrebnia sie z lugów ma- cierzystych 3, 4 i 5 w nastepujacy sposób: lugi macierzyste odparowuje sie pod próznia i pozo¬ stalosc wytrzasa sie z 75 ml' chloroformu, 75 ml wody i 10 ml stezonego amoniaku. Po oddziele¬ niu fazy chloroformowej w -rozdzielaczu, faze wod- na jeszcze raz sie ekstrahuje 25 ml chloroformu.Polaczone ekstrakty dhloroformowe przemywa sie woda, suszy siarczanem siodlowym i odparowuje w prózni. Pozostalosc sklada sie z surowej zasady drugiego diastereomeru, która przekrystalizowuje sde ze 100 mi mieszaniny toluenu i benzyny (60— 80°C) w stosunku objetosciowym 70 :30. Po po¬ zostawieniu przez noc w temperaturze pokojowej osad odciaga sie, przemywa mala iloscia zimnej mieszaniny toluenu i benzyny, po czym benzyna i suszy w temperalturze 80°C. Otrzymuje sie 10,6 g czystego diastereomeru II, o temperaturze topnie¬ nia 166°C. Odparowany lug macierzysty daje 3,5 g pozostalosci, skladajacej sie z mieszaniny obu dia- * stereomerów, która mozna na nowo poddac roz- *° dizielani^i, opisanemu wyzej. m * Wedlug przykladu VII ofarzymuje sie wieje 11,0 chlorowodorku (+)-2-tetrahydirofurfurylo^2'-ihydro- ksy-5,9ot-dwumetylo-6,7-benzomorfanu (diaisltsreo- mer I) i 10,6 g (±)-2-tetrahydrofurfurylo-2'-ihydro- w ksy-5,9a-dwumetylo-6,7^benzomorfanu (diasitereo¬ mer II).Przez rozszczepienie racematu otrzymuje sie ja¬ ko optyczne antypody z diastereomeru I, opisane w przykladzie I i II zwiazki, a z diastereomeru 40 II opisane w przykladzie III i IV zlwiazki.Przyklad VIII. (Siposób A). (±)-2-ltetrahydro- furfuryllo-2'-hydroksy-5s9a-diwumetylo-6,7-benZo- morfan (racemiczny diastereomer I). 2,17 g (0,01 mola) 2'-hydrc)ksy15,9a-dwuimetylo- *5 -6,7-benzomorfanu, 1,26 g wodoroweglanu sodowe¬ go i 2,82 g (0,011 mola) esitru tetrahydrofurfurylo- wego kwasu p-toluienosulfonowego w mieszaninie ml dwumetyloformamildu i 25 ml tetrahydro- furanu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica 50 zwrotna podczas mieszania, przez 6 godzin. Na¬ stepnie saczy sie na goraco i przesacz uwalnia w prózni w temperaturze okolo 50°C od tetrahydro- furanu. Po dodaniu 40 ml wody krystalizuje opi¬ sana w przykladzie VII mieszanina diastereame- 55 rów, która rozdziela sie w sposób tam opisany i otrzymuje 1,0 g chlorowodorku diasltereometru I, o temperaturze topnienia 294°C. Celem przepro¬ wadzenia w zasade cMoirowodorek rozpuszcza sie w 10 ml wody i roztwór alkalizuje przez wkrap- 60 lanie podczas mieszania 1 n amoniaku. Po pozo¬ stawieniu przez noc w temperatuirze pokojowej, odciaga sie wytracona zasade, ,przemy|wa woda a po ostatnim nocnyim odciagnieciu przeferysltailizo- wuje z 20 ml metanolu i 7 ml wody. Otrzyimu- 65 je sie 0,75 g substancji o temperaturze topnienia11 175^176^C, która nie zmienda sie po dalszym prze- krystalizowaniu z wodnego rozitiworu metanolu.Przyklad IX. Meftatiosulfonian (+)-te|trahy- drofurtfurylo^-hydrctay^^-i^ zomonfanu (racemiczny dfiasitereomer I).Wychodzac z ijl6 g (0,005 mola) (±)-2'Hhydrokisy- -5,9,9-toójmetylo-6,7-/benzomor£anu i 0,9il g (0,0055 mola) bromku (±)-tetrahydrofuirfury,lu, otrzymuje sie analogicznie jak w przykladzie I zwiazek ty¬ tulowy, o temperaturze topnienia 207—210°C, któ¬ ra po prizekirysitaiizoiwainiu z etanolu/eteru podno¬ si sie do 2ilO°C. Wysttepuje tu jeden z obu diaste- reomeraw. Drugi mozna wyodrebnic z lugu ma¬ cierzystego.Przyklad X. (±)-2-lte(trahydrofurfurylo-l2'-liy- dmksy-5Hmetylo-9a-eitylo-6,7-benzom PL PL PL PL PL PL