Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 5,9/?-dwupodstawionych 2-tetrahydrofurfu- rylo-6,7-benzomorfanów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub acetylowy, a R1 oznacza rodnik metylowy lub fenylowy oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze 1, w których podstawniki w pozycjach i 9 karbocyklicznego pierscienia znajduja sie w polozeniu trans. Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru, a zwlaszcza 2-tetrahydrofurfurylo-2'-hy- droksy-5,9/?-dwumetylo-6,7-benzomorfan ^ jego przestrzenne izomery.W podanym wyzej okresleniu zwiazków o wzo¬ rze 1, z punktu widzenia chemii przestrzennej trzeba uwzglednic fakt, ze norbenzomorfan o wzo¬ rze 2, bedacy podstawa zwiazków o wzorze 1, ma 3 osrodki asymetrii. Poniewaz jednak osrodki asy¬ metrii C-l i C-5 sa sztywno wbudowane w uklad pierscieniowy z mostkiem i poniewaz ustalono kon¬ figuracje przy C-9 (ograniczenie do zwiazków sze¬ regu /?), przeto zwiazki o wzorze 2, bedace podstawa zwiazków o wzorze 1, istnieja tylko w jednej odmia¬ nie racemicznej i w postaci odpowiadajacych jej optycznych antypodów, jak podano w nastepujacym zestawieniu.Oznacze¬ nie wzoru (±)-2 i (-)-2 1 H-)-2 Postac zwiazków o wzorze 2 racemiczna lewoskretna prawoskretna Konfiguracja IR, 5R, 9S 1S, 5S, 9R | Wraz z podstawieniem N-tetrahydrofurfurylu po¬ jawia sie w czasteczce dodatkowy osrodek asymetrii przy atomie wegla C-2 w pierscieniu tetrahydro- iuranowym. Nalezy przeto oczekiwac, ze wzór 1 obejmuje dwa szeregi (l1) i (l2) racemicznych dia- stereoizomerów i odpowiadajace im optyczne anty¬ pody, których istnienie wynika z mozliwych kombi¬ nacji podanych w nastepujacym zestawieniu: Ozna¬ czenie wzoru l1 l2 Konfiguracja i Benzomorfan IR, 5R, 9S-(—) 1S, 5S, 9R-(+) IR, 5R, 9S-(—) 1S, 5S, 9R-(+) Grupa N-tetra- hydrofu rylowa D-(-) L-(+) L-(+) D-(—) racemicz- 1 ny diastereo- izomer racemicz- ny diastereo- izomer | 2 99 83S99 838 3 4 Które z optycznych antypodów szeregu l1 lub l2 sa lewoskretne, a które prawoskretne, nie mozna zasadniczo ustalic na podstawie podanej konfigu¬ racji, ale trzeba prowadzic pomiar za pomoca pola¬ rymetru. Pomiary skrecalnosci optycznej wykazaly, ze kierunek skrecania zwiazku o wzorze 2 nie ulega zmianie po wprowadzeniu grupy D-(—) lub L-(+)- t tetranydrofurfurylówej.Jak wynika z podanego wyzej zestawienia, odnos¬ nie nazewnictwa zwiazków o wzorze 1 nie ma w przypadku zwiazków optycznie czynnych zadnych trudnosci. Jezeli stosuje sie oznaczanie IR, 5R, 9S liib 1S, 5S, ÓR, to tym samym okresla sie jedno¬ znacznie konfiguracje przy atomie wegla C-9 i w nazwie chemicznej mozna nie stosowac symbolu.W przypadku zwiazków racemicznych nie mozna natomiast przewidziec, o który z obu mozliwyfch diastereoizomerów w danym przypadku chodzi.W opisie oba racemiczne diastereóizomery oznacza sie symbolem (±) i odróznia je nawzajem dodajac okreslenie „diastereoizomer 1" lub „diastereoizo- mer 2", przy czym liczby 1 i 2 oznaczaja kolejnosc wyosobniania.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez alkilowanie norbenzoraorfaau o wzorze 2, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, za pomoca zwiazku o wzorze 3, w któ¬ rym X oznacza grupe dajaca sie wymieniac nukle- ofilowo, korzystnie atom chlorowca, -zwlaszcza chloru, bromu lub jodu, albo $rupe^ arylosulfonylo- ksylowa, aralkilosulfonyloksylowa lub alkilosulfo- nyloksylowa. Zwiazek o wzorze 3 stosuje sie w ilosci obliczonej lub korzystnie w nadmiarze i pro¬ ces prowadzi w obecnosci substancji wiazacej kwas, np. takiej jak trójetyloamina, dwucykloheksylo- etyloamina, weglan sodowy lub potasowy i tlenek wapnia, a korzystnie wodoroweglan sodowy.Aczkolwiek stosowanie rozpuszczalnika nie jest konieczne, to jednak korzystnie stosuje sie obojetny rozpuszczalnik, taki jak np. chloroform, toluen, eter, nitrometan, tetrahydrofuran, sulfotlenek dwu- metylu, a zwlaszcza dwumetyloformamid. Mozna tez stosowac mieszaniny tych rozpuszczalników, albo tez rozpuszczalnikiem moze byc zwiazek alki¬ lujacy uzyty w nadmiarze, np. bromek tetrahydro¬ furfurylu. Reakcje mozna prowadzic w róznych temperaturach, przy czym stosowanie nizszej tem¬ peratury powoduje zmniejszanie predkosci reakcji, a podwyzszanie temperatury powoduje nasilanie reakcji ubocznych. Korzystnie stosuje sie tempera¬ ture 50—150°C, zwlaszcza okolo 100°C. Jezeli pro¬ ces prowadzi sie przy uzyciu srodków alkilujacych mniej podatnych do reakcji, np. przy uzyciu chlorku tetrahydrofurfurylu, to reakcje mozna przyspieszac dodajac katalityczna lub równomolowa ilosc jodku potasowego lub sodowego.Otrzymane produkty reakcji wyosobnia sie z mieszanin poreakcyjnych znanymi sposobami i otrzymane produkty surowe mozna oczyszczac specjalnymi sposobami, np. metoda chromatografii kolumnowej, a nastepnie krystalizowac je w postaci zasad lub odpowiednich zwiazków addycyjnych z kwasami. W zaleznosci od warunków reakcji i ro¬ dzaju skladników reakcji otrzymane produkty sta¬ nowia zwiazki przestrzennie jednolite lub miesza- "* niny racemicznych albo optycznie czynnych diaste¬ reoizomerów. Diastereóizomery mozna rozdzielac znanymi sposobami na podstawie ich rózrlych wlasciwosci chemicznych i fizycznych* npf przez frakcjonowana krystalizacje. Zwiazki racemiczne mozna rozdzielac na antypody optyczne sposobami znanymi, stosowanymi do rozdzielania racematów.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwa¬ sami oddzialywuja farmakologicznie uzytecznie na srodkowy uklad nerwowy. Szczególnie wyrazne jest znieczulajace dzialanie tych zwiazków, co wykazuja np. próby na myszach metoda skrecania ogona, me* toda goracej plyty i metoda Hoffnerav W zaleznosci od sposobu badania, najskuteczniej dzialajace zwiazki o wzorze 1 wstrzykiwane podskórnie wy¬ wieraja dzialanie 10—30 razy silniejsze od dzialania morfiny, a równoczesnie nie powoduja ubocznych skutków typowych dla morfiny^ np. takich-jak zja¬ wisko ogonowe Strauba i dolegliwosci zoladkowe.Fakt, ze zwiazki nie wykazuja ubocznych skutków, typowych zwlaszcza dla zwiazków przejawiajacych aktywnosc w próbie Hoffnera, wskazuje na to, ze zwiazki te nie maja równiez i innych niepozadanych Znaczna czesc zwiazków wyjsciowych stosowa¬ nych w procesie prowadzonym sposobem ^wedlug wynalazku stanowi zwiazki znane. Taft np. nor- benzomorfany o ogólnym wzorze 2 sa wielokrotnie opisane w literaturze. Optycznie czynne halogenki tetrahydrofurfurylu o wzorze 3 mozna wytwarzac ze znanych, optycznie czynnych alkoholi.--[F-. C. Har- tmann i R. Barker, J. org. Chem. 4/ 873—877 (1964)] przez chlorowcowanie np. pieciochlorkiem fosforu lub pieciobromkiem fosforu (Org. Syhth. 23,88): alkohol L-(+)-tetrahydrofurfurylowy: 25 [a] D = + 15,3° (c = 5 w nitrometanie), temperatura wrzenia = 76°C/16 mm Hg - alkohol D-(—)-tetrahydrofurfuryIowy: [a] p = —15,7° (c = 5 w nitrometanie), temperatura wrzenia = 76°C/16 mm Hg bromek L-(+)-tetrahydrofurfurylu: [a] j^= + 3,9° (c = 5 w nitrometanie), temperatura wrzenia = 66—67°C/16 mm Hg bromek D-(—)-tetrahydrofurfurylu: [a] D = —3,8° (c = 5 w nitrometanie), temperatura wrzenia = 67°C/16 mm Hg.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa zasadami i moga byc w zna¬ ny sposób przeprowadzane w fizjologicznie nie¬ szkodliwe sole addycyjne z kwasami. Do wytwa¬ rzania soli odpowiednie sa np. kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodo- 40 rowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, albo kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, pirogronowy, winowy, cytry- 45 nowy, jablkowy, benzoesowy, p-hydroksybenzoeso- wy, salicylowy, p-aminobenzoesowy, ftalowy, cyna¬ monowy, askorbinowy, 8-chloroteofilina, kwas me- tanosulfonowy, etanosulfonowy itp. 55 6099 838 6 wlasciwosci morfiny, zwlaszcza nie powoduja sklon¬ nosci do wpadania w nalóg. Zwiazek pomiedzy wy¬ nikami próby ogonowej metoda Strauba i sklon¬ noscia do popadania w nalóg udokumentowano w literaturze, patrz, up. I. Shemano i H. Wendel, A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appl.Pharmacol. 6, 334—339 (1964). Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja równiez zakres farmakologicznego dzialania szerszy niz morfina.Zwiazki te, podawane szczurom opanowanym nalo¬ giem morfinowym, nie wykazuja dzialania podob¬ nego do dzialania morfiny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich addycyjne sole z kwasami mozna stosowac dojelitowo lub pozaje- litowo, w dawkach 0,5—100 mg, korzystnie 1—20 mg Mozna je stosowac razem z innymi srodkami usmierzajacymi ból lub z substancjami czyn¬ nymi o innym dzialaniu, np. srodkami uspoka¬ jajacymi, kojacymi i nasennymi. Zwiazki te stosuje sie w postaci preparatów galenowych takich jak np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, zawie¬ siny, proszki lub emulsje, które wytwarza sie przy uzyciu znanych, galenowych substancji pomocni¬ czych, nosników, substacji rozsadzajacych lub zwiekszajacych poslizg, albo substancji stosowanych w celu opóznienia dzialania. Preparaty te wytwa¬ rza sie znanymi sposobami.Tabletki moga zawierac kilka warstw, a drazetki moga miec powloke wykonana znanymi sposobami na rdzeniu wytworzonym sposobami stosowanymi do wytwarzania tabletek. Powloke wykonuje sie np. z poliwinylipirolidonu, szelaku, gumy arabskiej, talku, dwutlenku tytanu lub cukru.W celu uzyskania opóznionego dzialania lub w celu unikniecia niezgodnosci, równiez i rdzen dra¬ zetki moze skladac sie z kilku warstw. W celu uzy¬ skania opóznionego dzialania mozna tez stosowac powloke drazetek wykonana z kilku warstw, przy uzyciu substancji pomocniczych wspomnianych wyzej przy omawianiu tabletek.Ciekle preparaty zawierajace substancje czynne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku lub kom¬ binacje substancji czynnych moga zawierac dodat¬ kowo substancje slodzace, np. sacharyne, cyklami- nian, gliceryne lub cukier, jak równiez substancje polepszajace smak, np. substancje zapachowe, takie jak wanilina lub wyciag pomaranczowy. Poza tym moga one zawierac substancje ulatwiajace wytwa¬ rzanie zawiesin lub srodki zageszczajace, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, substancje zwilzajace, np. produkty kondensacji alkoholi tlusz¬ czowych z tlenkiem etylenu, albo substancje ochron¬ ne, np. p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwania wytwarza sie w zna¬ ny sposób, np. z dodatkiem substancji konserwuja¬ cych, takich jak p-hydroksybenzoesany, albo stabi¬ lizatorów, takich jak kompleksony, po czym wlewa je do butelek lub ampulek stosowanych przy wstrzykiwaniu.Kapsulki zawierajace substancje czynne lub ich kombinacje wytwarza sie np. w ten sposób, ze substancje czynne miesza sie z obojetnymi nosni¬ kami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit i umieszcza w zelatynowych kapsulkach.Czopki mozna wytwarzac np. mieszajac sub¬ stancje czynna lub kombinacje substancji czynnych ze zwyklymi nosnikami, takimi jak obojetne tlusz¬ cze lub glikol polietylenowy.Przyklad I. (—) -2- (L-tetrahydrofurfurylo)- -[(IR, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6, 7-benzo- morfan]. 6,5 g (0,03 mola) (IR, 5R, 9S)-(—)-2'-hydroksy-5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu, 3,8 g wodorowegla- nu sodowego i 5,46 g (0,033 mola) bromku L-(+)- -tetrahydrofurfurylu w 60 ml dwumetyloformamidu utrzymuje sie mieszajac w temperaturze 95—100°C w ciagu 14 godzin, po czym odparowuje mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta- Losc wytrzasa ze 100 ml chloroformu i 100 ml wody.Nastepnie rozdziela sie fazy w rozdzielaczu i wodny roztwór ekstrahuje jeszcze 2 porcjami po 50 ml chloroformu. Roztwory w chloroformie laczy sie, przemywa 50 ml wody, suszy siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc stanowiaca surowy produkt reakcji prze- krystalizowuje sie bezposrednio lub po oczyszczeniu metoda chromatografii na tlenku glinowym. Do chromatografowania rozpuszcza sie surowy produkt w 75 ml chloroformu i wlewa na kolumne ze 100 g tlenku glinowego (stopien aktywnosci III, obojetny).Kolumne eluuje sie mieszanina 99 czesci objetoscio¬ wych chloroformu i 1 czesci objetosciowej meta¬ nolu, zbierajac frakcje po 25 ml. Frakcje, które zo wedlug badania metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej zawieraja czysta substancje, laczy sie i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 35 ml metanolu, roztwór traktuje ml wody i pozostawia do krystalizacji na noc w temperaturze 2°C. Nastepnie odsacza sie wy¬ krystalizowany (—)-2-(L-tetrahydrofurfurylo)-[(lR, ^5R, 9S) -2'-hydroksy-5, 9-dwumetylo-6, 7- benzomor- fan], przemywa go uwodnionym metanolem i suszy w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 5,9 g produktu 40 (65,3% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 171°C. Temperatura ta nie ulega zmianie i:o pizekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu z woda. Produkt ma skrecalnosc wlasciwa [a] ^ = —112° (c = 1, metanol).Przyklad II. (+)-2-(D-tetrahydrofurfurylo)- -[(1S, 5S, 9R)-2'-hydroksy-5, 9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan]. so 6,5 g (0,03 mola) (1S, 5S, 9R)-(+)-2'-hydroksy-5,9- dwumetylo-6,7-benzomorfanu, 3,8 g (0,015 mola) wodoroweglanu sodowego i 5,42 g (0,033 mola) bromku D-(—)-tetrahydrofurfurylu w 60 ml dwu¬ metyloformamidu utrzymuje sie mieszajac w tem- 55 peraturze 95—100°C w ciagu 8 godzin, po czym wy¬ lacza sie ogrzewanie i mieszajac wkrapla szybko 150 ml Wody, po czym wytraca sie krystaliczny produkt. Mieszanine pozostawia sie w szafie chlod¬ niczej w ciagu nocy, po czym odsacza osad, prze- 60 mywa go dófcladnie kilkoma porcjami wody i suszy w temperaturze 80°C do stalej wagi. Otrzymuje sie 6,3 g (69,5°/Y wydajnosci teoretycznej) (+)-2-(D-te- trahydrofurfurylo) - [(1S, 5S, 9R) -2'- hydroksy -5, 9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu] o temperaturze top- w nienia 166°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny 45'ttttS 8 metanolu z woda produkt topnieje w temperaturze 171°C i ma skrecalnosc optyczna [a] ^ ¦== +112° (c = 1, metanol). Produkty wytworzone sposobami opisanymi w przykladach I i II stanowia optyczne antypody.Przyklad III. (—)-2-(D-tetrahydrofurfurylo)- -[(IR, 5R, 9S)-2' -hydroksy-5,9-dwumetylo-5,7-benzo- morfan]. 13,0 g (0,06 mola) (IR, 5R, 9S)-(—)-2'-hydroksy- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu, 7,6 g wodoro¬ weglanu sodowego i 10,9 g (0,066 mola) bromku D-(—)-tetrahydrofurfurylu w 120 ml dwumetylo- fprmamidu utrzymuje sie mieszajac w temperatu¬ rze 95—100°C w ciagu 14 godzin, po czym postepu¬ jac w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie I oczyszcza sie produkt metoda chromato¬ grafii kolumnowej i przekrystalizowuje go z uwod¬ nionego metanolu. Otrzymuje sie 12,1 g (66,5% wydajnosci teoretycznej) (—)-2-D-tetrahydrofurfu- rylo)-[(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksy -5, 9-dwumetylo-6, 7- -benzomorfanu o temperaturze topnienia 141°C.Produkt przekrystalizowany z uwodnionego meta¬ nolu topnieje w temperaturze 144°C, jego skrecal¬ nosc wlasciwa [a] D '= —102°.Przykl ad IV. (+)-2-(L-tetrahydrofurfurylo) - -[(1S, 5S, 9R)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfan]. 6,5 g (0,03 mola) (1S, 5S, 9R)-(+)-2'-hydroksy- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu5 3,8 g (0,015 mola.) wodoroweglanu sodowego i 5,42 g (0,033 mola) bromku L-(+)-tetrahydrofurfurylu poddaje sie re¬ akcji w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie II, otrzymujac 5,8 g (64,0% wydajnosci te¬ oretycznej) (+)-2-(L-tetrahydrofurfurylo)-[(lS, 5S, 9R)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu o temperaturze topnienia 143°C. Po przekrystalizowa- niu z mieszaniny metanolu z woda produkt topnieje v '• iJ; rr/.uize M4°C i ma skrecalnosc wlasciwa [a] lr= +102° (c = 1, metanol). Produkty opisane w przykladach III i IV stanowia optyczne antypody.Przyklad V. (—)-2-(L-tetrahydrofurfurylo)- -[(1R, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5, 9-dwumetylo-6, 7-ben- zomorfan i (—)-2-(D-tetrahydrofurfurylo)-[(lR, 5R, 9S)-2,-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanJ. 6,5 g (0,03 mola) (IR, 5R, 9S)-(—)-2'-hydroksy- ,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu, 3,8 g wodorowe¬ glanu sodowego i 5,46 g (0,033 mola) bromku D,L-tetrahydrofurfurylu w 60 ml dwumetyloforma- midu utrzymuje sie mieszajac w temperaturze 100°C w ciagu 8 godzin, po czym odstawia sie kapiel ogrzewajaca i do mieszaniny reakcyjnej wkrapla 300 ml wody, przy czym wytraca sie kry¬ staliczny produkt. Mieszanine pozostawia sie w ciagu nocy w szafie chlodniczej, po czym odsacza, przemywa trzykrotnie woda i suszy w temperatu¬ rze 80°C, otrzymujac 6,35 g mieszaniny zwiazków podanych w tytule przykladu. Z lugu pokrystalicz- nego mozna otrzymac dalsza ilosc produktu. W tym celu lug odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc wytrzasa z 50 ml chloroformu ;¦' 50 ml wiody i rozdziela fazy w rozdzielaczu.Warstwe wodna ekstrahuje sie ponownie 25 ™i chloroformu, polaczone roztwory chloroformowe plucze sie woda, suszy siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc (2,0 g) oczyszcza sie saczac przez kolumne z tlenku glinowego. W tym celu rozpuszcza sie pozostalosc w 20 ml chloroformu i roztwór przepuszcza powoli przez kolumne z 25 g tlenku glinowego (stopien aktywnosci III, obojetny). Nastepnie przemywa sie kolumne 40 ml chloroformu i polaczone przesacze odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc (0,6 g) bedaca mieszanina obu zwiazków podanych w tytule przykladu, laczy sie z glówna partia produktu, otrzymujac 6,95 g produktu, co stanowi 77% wydajnosci teoretycznej. Po prze- krystalizowaniu z wrzacej mieszaniny 160 ml me- tanolu i 80 ml wody otrzymuje sie 5,5 g glównego produktu krystalicznego i 0,5 g produktu dodatko¬ wego. Produkt topnieje w temperaturze 164—165°C.Oba diastereoizomery zawarte w produkcie mozna 2e rozdzielac i identyfikowac za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Na plytkach z zelu krze¬ mionkowego (gotowe plytki firmy Merck), chroma- tografujac przy uzyciu jako srodka rozwijajacego mieszaniny toluenu z metanolem, otrzymuje sie 2£ plamy substancji przy wartosciach Rf 0,6 i 0,7 (ko¬ mora jodowa). Podobny obraz daje mieszanina zwiazków wytworzonych sposobami opisanymi w przykladach I i III, przy czym zwiazkowi z przy¬ kladu I odpowiada wartosc Rf = 0,7, a zwiazkowi z przykladu III wartosc Rf = 0,6.Przyklad VI. 2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydro- ksy-5,9/?-dwumetylo-6,7-benzomorfanu. Mieszanina racemicznych diastereoizomerów I i II. 6,5 g (0,03 mola) (±)-2'-hydroksy-5,9Jó'-dwumetylo- : -6,7-benzomorfanu, 3,8 g wodoroweglanu sodowego, ,46 g (0,033 mola) bromku D,L-tetrahydrofurfurylu i 0,4 g jodku potasowego poddaje sie reakcji i wy- osabnia produkt w sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie I, oczyszczajac go chromatogra- 40 ficznie na tlenku glinowym. Oczyszczony produkt krystalizuje sie z 170 ml 70% metanolu, odsacza po odstaniu przez noc w szafie chlodniczej, przemywa mala iloscia uwodnionego metanolu i suszy w tem¬ peraturze 80°C. Otrzymuje sie 7,0 g produktu 45 (77,5% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 144—146°C.Otrzymany produkt stanowi mieszanine obu ra¬ cemicznych diastereoizomerów I i II, które mozna rozdzielac i identyfikowac metoda chromatografii ?0 cienkowarstwowej. Na plytkach z zelu krzemionko¬ wego (gotowe plytki firmy Merck), rozwijajac za pomoca mieszaniny toluenu z metanolem 7 : 3, otrzymuje sie plamy substancji przy wartosciach Rf 0,6 i 0;7 (komora jodowa). Racemiczna substan- 55 cja I o wartosci Rf = 0,7 sklada sie z optycznych antypodów wytwarzanych sposobem opisanym w przykladach I i II, a racemiczna substancja II o wartosci Rf = 0,6 sklada sie z optycznych antypo¬ dów wytwarzanych sposobem opisanym w przy- 60 kladach III i IV.Przyklad VII. 2-tetrahydrofuri:uryLo-2,-hy- droksy-5,9/?-dwumetylo-6,7-benzomorfan. Mieszani¬ na racemicznych diastereoizomerów I i II. 2,17 g (0,01 mola) (±)-2'-hydroksy-5,9/?-dwume- gg :tylo-6,7-benzomorfanu, 1,26 g (0,01 mola) wodorowe-9 99 838 glanu sodowego i 1,82 g (0,011 mola) estru tetra- hydrofurfurylowego kwasu p-toluenosulfonowego miesza sie z 20 ml dwumetyloformamidu i 25 ml tetrahydrofuranu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie I, surowy produkt oczyszcza sie chromatograficznie na tlenku glinowym i przekrystalizowuje z uwodnionego me¬ tanolu, otrzymujac 2,0 g (66,5% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia 144— —146°C. Produkt ten stanowi mieszanine diastereo- izomerów taka, jak opisana w przykladzie VI.Przyklad VIII. 2- (L - tetrahydrofurfurylo)- -[(1R, 5R, 9S)-2'- hydroksy -5-fenylo -9-metylo- 6, 7- -benzomorfan]. 3,16 g (10 milimoli) chlorowodorku (IR, 5R, 9S)- -(—)-2'-hydroksy -5-fenylo-9-metylo -6, 7-benzomor- fanu, 1,82 g (11 milimoli) bromku L-(+)-tetrahydro- furylu i 2,52 g (30 milimoli) wodoroweglanu so¬ dowego w 50 ml dwumetyloformamidu miesza sie w temperaturze 100°C az do zakonczenia reakcji (4—6 godzin), po czym odparowuje sie mieszanine w temperaturze 70°C pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc wytrzasa sie z mieszanina 100 ml chlorku metylenu i 20 ml n-butanolu oraz 50 ml wody, rozdziela fazy i faze organiczna plucze porcjami po 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z malej ilosci etanolu, otrzymujac 2,6 g (71,6% wydajnosci teoretycznej) 2-(L-tetrahydro- furfurylo)-[(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5-fenylo-9-me- tylo-6,7-benzomorfanu o temperaturze topnienia 192—198°C.Przyklad IX. 2-(D-tetrahydrofurfurylo)-[(lR, 5R, 9S)-2'- hydroksy -5-fenylo -9-metylo -6, 7-benzo- morfan].Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VIII, wychodzac z chlo¬ rowodorku (IR, 5R, 9S)-(—)-2'-hydroksy-5-fenylo- -9-metylo-6,7-benzomorfanu i bromku D-(—)-tetra- hydrofurfurylu. Wydajnosc wynosi 69,8% wydaj¬ nosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 145—146°C.Przyklad X. Chlorowodorek (—)-2-(L-tetra- hydrofurfurylo)-[(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfati]. ,3 g (—)-2-(L-tetrahydrofurfurylo)-(lR, 5R, 9S)- -2,-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfanu roz¬ puszcza sie w 80 ml etanolu i 40 ml 2n roztworu chlorowodoru w etanolu i do otrzymanego roztworu dodaje 200 ml absolutnego eteru, przy czym krysta¬ lizuje zadany chlorowodorek. Mieszanine przecho¬ wuje sie w ciagu nocy w szafie chlodniczej, po czym odsacza, osad plucze mieszanina etanolu z eterem 1 : 1 i nastepnie eterem, po czym suszy najpierw w powietrzu, a nastepnie w temperaturze 80°C.Otrzymuje sie 15,7 g (81,5% wydajnosci teoretycz¬ nej) produktu o temperaturze topnienia 257°C, przy czym temperatura ta nie ulega zmianie po prze- krystalizowaniu produktu z etanolu z eterem.Przyklad XI. Chlorowodorek (+)-2-(D-tetra- hydrofurfurylo)-[(lS, 5S, 9R)-2'-hydroksy-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfanu].Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X, stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy 8,2 g (+)-2-(D-tetrahydrofurfu- rylo) - (1S, 5S, 9R)-2' -hydroksy -5,9-dwumetylo -6,7- -benzomorfanu. Otrzymuje sie 8,0 g (79,1% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnie- nia 25~<°C, nie zmieniajacej sie po przekrystalizo- waniu.Przyklad XII. Chlorowodorek (—)-2-(D-tetra- hydrofurfurylo)-[(lR, 5R, 9S)-2'-hydroksy-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfanu].Zwiazek ten wytwarza sie z 14,7 g (—)-2-(D-tetra- hydro£urfurylo)-(lR, 5R, 9S)-2,-hydroksy-5,9-dwu- metylo-6,7-benzomorfanu w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X. Otrzymuje sie 14,8 g (79,6% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 290—291°C, nie zmienia¬ jacej ne po krystalizacji.Przyklad XIII. Chlorowodorek (+)-2-(L-te- trahydrofurfurylo) - [(1S, 5S, 9R) - 2,-hydroksy - 5,9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu].Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X z 5,0 g (+)-2-(L-te- trahydrofurfurylo) - (1S, 5S, 9R) - 2'-hydroksy - 5, 9- -dwumetylo-6,7-benzomorfanu. Otrzymuje sie 5,4 g (79,5% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempe¬ raturze topnienia 290—291°C, która nie ulega zmianie po przekrystalizowaniu produktu. PL PL PL PL PL