SU587859A3

SU587859A3 - Способ получени 5,9 -дизамещенных 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей

Info

Publication number: SU587859A3
Application number: SU762346108A
Authority: SU
Inventors: Мерц Герберт; Лангбойн Адольф; Вальтер Герхард; Штокхаус Клаус
Original assignee: К.Х.Берингер Зон (Фирма)
Priority date: 1974-08-05
Filing date: 1976-04-16
Publication date: 1978-01-05
Also published as: AT348140B; ES452768A1; SU587858A3; DK352875A; HU177952B; JPS60358B2; ZA754997B; PL99816B1; FR2320096B2; CA1049008A; CH615677A5; BG25090A3; SE7508789L; IL47860A0; CH613963A5; LU73138A1; CH615678A5; DD122685A5; CH616421A5; ATA523775A

Description

комплексными гидридами щелочных метапПС1В или водородом в момент выделени

(2п/нсе),

Предлагаемый способ получени . 5,9 диэамешенных 2-гетрагидрофурфурил-6,7-бэнзоморфанов или их солей состоит в том, что амид карбоновой или тиокарбоновой кислоты общей форм лы

где R имеет вышеприведенное значенне: У-киспород нпи сера, восстанавливают комплексными Гидридами щелочных металлов, в чбютностн апюмогидридом лити , водородом в момент вы епечи ( .JZtj/CMgCOOH) или никелем в присутствии органическогх ) растворител , преимущественно аосолютного диэтнлового эфира, метанола, те рагидрофурана (ТГФ) или их смеси, в йнтер вале температур от до температуры кипени растворител или их смеси.

Исходные амиды карбоновой кислоты получают путем взаимодействи норсоединени обшей формулы

.NH

-/ -R

с тетрагндрофуроилхлоридом.

Исходные амиды тиокарбоновой кислоты синтезирую из соответствующих амидов карбоновой кислоты и пентасульфида фосфора.

Целевые соединени вл ютс основани ми II могут быть обычным образом переведены в их физирлогически переносимые соли при использовании, например, минеральной кислоты , такой, как сол на .

Целевые соединени выдел ют в виде рацематов или оптически активных антиподов.

Пример 1. (-)-2-{L -Тетрагидрофурфурил )-(1К , 5R, 9S )-2-oкcи-5,9-димeтил-6 ,7-бензоморфан.;

2,17 г (0,01 моль) (IR, SR, 9S )-(-)-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бенаоморфана при нагревании раствор ют в 40 мл метанола, при комнатной температуре и перемешивании и добавл ют 2,5 г карбоната кали , растворенного в 4 -мл воды, при интенсивном перемешивании в суспензию мелкокристаллического органического основани и карбоната в .течевде ЗО мин по капл м добавл ют 22,2 г (0,165 моль) хлорангндрида D , L-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и перемешивеют 1 чье. Упаривают в вакууме, встр хивают остаток с 35 мл хлороформа и 15 мл воды, в делительной воронке отдел ют водную фазу, экстрагируют ее 1О мп хлорофорg ма, объединенные экстракт и орга;гаческую фазу промывают Ю мл 1 н. сол ной кисло- ты и Ю мл воды, сушат над сульфатом натри и упаривают в вакууме.

Остаток, состо щ .Ч из смеси (-)-2-( -патрагйдро-2-фуроил)-и (-)-2-(&-тетрагидро-2-фуроил )-( 11, 5R, 9S )-2-оксн-5,& -диметйл-6,7-бензоморфанов, раствор ют в 25 мл абсолютного ТГФ и в течение 20 ми. при перемешивании добавл ют по капл м к

5 охлаждаемой льдом суспетаии 1,2 г алюмогидрида лити в 15 мл абсолютного ТГФ. Перемеишвают 1 час при комг1атной температуре , кип т т 2 чес с обратным холодильником , добавл ют 5 мл воды и 12 О мл нас сыш.енного раствора тартрата диаммони , в делительной воронке отдел ют верхний слой, упаривают его в вакууме, экстрагируют водный слой 25 мл хлороформа и полученный экстракт остаток после упаривани верх5 него, сло объедин ют промывают водой, сушат над сульфатом натри и упаривают в в6кууме . Остаток (3,3 г) кристаллизуетс при охлаждении После перекристаллизации из 25 мл 7О%-ного метанола и сущки при

0 8О°С выход смеси Z - и В -изомеров 2,4 г (7955%).

Пример 2. 2-(i, -Тетрагидрофурфурил )-( 5R, 9S )-2 -окси-5-фенил-9-метил-6р7-бензоморфан ,

3,16 г (Ю ммоль) гидрохлорида (1R, 5f, 9 S )-(-)-2 -окси-5-фвнил-9-метил-6, 7-беЕзоморфана раствор ют при нагревании в 4О мл метанола, смешивают с раствором 5 г карбоната кали в 8 мл воды, к образовавшейс суспензии в течение ЗО мин добавл ют 2,22 г (16,5 ммоль) хлорангидрида 13 ,L -тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты и перемешивают 2 час. Суспензто концент рнруют, раствор ют остаток в 15О мл хлористого метилена, ЗО мл н-бутанола и 1ОО мл воды, отдел ют органическую фазу, последовательно встр хивают ее с 1ОО мл

1 н.метансульфокислоты, 50 мл 1 н.бикарбоната натри и 1ОО мл soaLi, сушат над сульфатом натри и после добавлени 50 мл толуола упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 25 мл абсолютного ТГФ н аналогично примеру 1 восстанавливают 1,18 г алюмогидрида лити , перекристаллизовывают из небольшого количества этанола и получают смесь Z - и D -изомеров. Многократной перекристаллизацией отдел ют О -изомер.

Claims

Выход целевого вещества 1,2 г, т. пл. 192;198°С . Пример 3. (-)-2-(l. -ТетрагилроФурфурн )- и {-)-2-(Q -те-рагигуэсх ур урил) -(1R, 5R, 9S )-2-окси-5,9-диметип-6,7бензоморфан . Из 6,5 г (0,03 моль) (1R, 5R, 9S )- (-)-2 -окси-5,9-димегип-6,7-бензоморфана и 8- , lii-тетрагидрофуронпхлорида, как .в примере 1, получают смесь амидов, которою раствор ют в 150 мл абсолютного пиридина , добавл ют 4 г пентасульфида фосфора и кип т т 3 час с обратным холодильником, упаривают в вакууме, встр хивают остаток с 15О мл хлористого метилена и 15О мл воды и экстрагируют водную фазу 5О мл хло ристого метилена. Объединенные; органическую фазу и экстракт в присутствии льда про мывают 5О мл 2 н. сульфата натри и 3 хбО мл воды, сушат над сульфатом натри , упаривают в Ёакуума и выдел ют-смесь (-)-2- (В -тетрагидро-2-тиофуроил)- и (-)-2- ( L-тeтpaгидpo-2-тиoфypoил)-(lR,. 5R, 9S - -окси-5,8-диметил-в,7-бензсморфанов, которую восстанавливают 2,5 г алюмогидрида пити аналогично примеру 1, Очистку и перекристаллизацию продукта провод т, как в примере 1. Выход Isl г, т. пл. 164 -г . Пример 4. Гидрохлорид (-)-2-(t- -тeтpaгидpoфypфypил)-(lR9 5R, Q )-2Г -окси-5 , 9-диметил-6,7-бензоморфан. 15,3 г (-)-2-(U-тетрагидрофурфурил) -(II, 5R, 9S )-2 -oкcи-5,9-димeтил-6,7-бёнзoмopфaнa раствор ют в 8О мл этанола и 40 мл 2 н.этанольного ;раствора сол ной кислоты, смешивают с 2ОО мп диэтипового эфира, оставл ют на ночь в холодильнике, отфильтровывают осадок, промывают его сме сью этанол-диэтиловый эфир (1:1) и диэтиловым эфиром, сушат сначала на воздухе, езатем при 80 С и получают 15,7 г (81,5% продукта. После перекристаллизации из смеси этанол-диэтиловый эфир температура плав пеыи не мен етс . В примерах 5-7 провод т опыт, как в пр мере 4. Температура плавлени полученных гфодуктов после перекристаллизации не измен етс . Пример 5. Гидр|охпорид ( }-2-(J -тeтpaгидpoфypфypил )-l § , 5S , 9;й )-2 -окси-5 ,9-диметип-6,7-бензоморфан. Исход из 8,2 г (+)-2-(li-тетрагидрофу фурил)-(15 ,55 , 9R )-2-окси-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфана,получают 8,jr (79,1% гидрохлорида, т. пл, 257°С. Пример 6. Гидрохлорид (-)-2-{14,-тетрагидрофурфурил )-(1 R, 5R, 9 )-2 -окси-5 ,9-диметил-6,7-бензоморфана. Использу 14,7 г (-)-2-( И-тетрагидрофурфурип )-(11, 5R, 9S)-2-окси-5,9-диметип-в ,7-бензом,)рф.чна, поручают 1.4,8 г (79,в%) гидрохпорида, т. пп. 2;iO-29lV,, Пример 7. Гидрохпорнп (+)-2-(L -тетрагидро4 )ур1|| рнп)-.1 S , Г)8 , 91-i)-2 о си-5 ,9-диметигг-6,7-бе1 зпмор41пи . Примен 5,0 г (+)--2-(L, -тетрагипр 1урфурил )-и5 , 5S, 9R)-2-окс -Г,9-аиметап-6 ,7-бе}13оморфана, получают 5.4 г (79,5%) гидрохлорида, т. пл. 29О-291°(-. Пример 8. (-)-2-(D ,и-Тетрагид рофурфурил)-(1Р, 5R, 9S )-2-ОКСГ1-Я, Р-пнметил-0 ,7-бензоморфан. 3,5 г (-)-2-{D ,1, -тетрагнлрс -2-тио( )-(lR, 5R, 9S )-2 -оксн- /З-днметип--6 ,7-бензоморфана (см. пример 3) раство (э ют в 50 МП этанола, при комнатной температуре добавл ют раствор 4 г борт юрида натри в 2О мл этанола, перемешивают цв-з дн при комнатной температуре, добавл ют 5 мл концентрированной сол ной киспоты, по окончании выделенн водородаподщепачтгвают аммиаком и экстрагируют хлоро(|1ормом Переработку объединенных и высушеннь х хпо|эоформных экстрактов провод т анапог чио Стримеру 1. Выход 1,7 г (54%), т. пп. 164166°С , Пример 9. (-)-2-(Й-,и,-Тетрагидрофур ()урил)-(1Ег, 5R, 9S )-2 -окси-589-дйметил-6 ,, 7-бензоморфан.и 3.5 г (-)-2-(IF; ,U.-тетрагидро-2-тио45ураил )-(1Р, 5R, 9S )-2-окси-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфан (получен в примере 3) растор ют в 50 мл воды и 100 мл лед ной уксусной кислоты, нагревают до кипени , добавл ют 7 г цинковой пыли и кич т т 2 час с обратным холодильником. Раствор фильтруют , при охлаждении льдом подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом и перерабатывают дальше аналогично примеру 1. Выход 1,9 г (60%), т. пл. 165-167°С, Пример 1О. (-)-2-(D ,L-Тетрагидpoфypфypил )-(lR, 5R, 9S )-2-окси-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфан. 7 г (-)-2-(D ,L-тетрагидро-2-тиофуроил )-(11, 5R, 9 S )-2 -окси-5,9-димегил-6 ,7-бензоморфана (см. пример 3), раствор ют в 2ОО мл метанола в присутствии 5 г никел Рене , смоченного метанолом, кип т т 45 мин с обратным холодильником, добавл ют 5 г никел Рене , кип т т еще 2 час, охлаждают и фильтруют раствор над кизельгуром . Фильтрат упаривают ввакууме, добавл ют к остатку 1ОО мл хлоро(юрма и обрабатывают, как в примере 1. Выход 3,8 г (60%), т. пп. 164-167°С. Формула изобретени Способ получе)ш 5,9- -дизагч1е1цениь х -тетрагидрофурф)рил-6,7-бензоморфанов общей формулы |-,-ф в которой R - метип или фенил, или их солей , отличающийс тем, что амид.. карбоновой или тиокарбоновой кислоты общей формулыг 1 - Сk СН,5 / в 587 9 в которой R - имеет вышеприведенные значени ; У - кислород или сера, восстанавливают комплексными гидридами металлов, водородом в момент выделени или никелем f eйв в присутствии органического растворител впи смеси растворителей в интервале температур .от О С до температуры кипени растворител или смеси растворителей, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в випе соли, в виде рацематов или оптически активных антиподов. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: Г. Патент США № 382315О, кп: С 07 d 39/10, 09,07.74.