SU683623A3

SU683623A3 - Способ получени производных пурина или их солей

Info

Publication number: SU683623A3
Application number: SU762415647A
Authority: SU
Inventors: Фрибе Вальтер-Гунар; Тиль Макс; Штах Курт; Вильгельмс Отто-Хеннинг; Фон Меллендорфф Эрика; Шпонер Гисберт
Original assignee: Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date: 1975-11-07
Filing date: 1976-11-02
Publication date: 1979-08-30
Also published as: LU76142A1; US4086347A; FI763149A; ZA766380B; SE7612235L; FR2330402A1; DK138077C; CA1062708A; IT1063616B; GB1510764A; JPS5259187A; NL7612287A; IE43780B1; HU176481B; CH624405A5; AT344726B; DK494976A; SE423902B; BE847974A; DD126941A5

Description

где X и Y - галоген, мезилокси- или тозилоксигруппа , и с соединением общей формулы IV HN VcHjO где R имеет вышеуказанные значени , с последующим выделением продукта, или, в случае, когда А - галоген, алкилмеркапто- или бензилмеркантогрупиа, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы V где R1 и R2 имеют указанные выще значени , с последующим выделением целевого продукта в виде основани или соли. Способ можно осуществить таким образом , что сначала конденсируют соединени общей формулы III с соединени ми общей формулы IV, и полученный продукт реакции выдел ют. Этот промежуточный продукт ввод т затем в реакцию с соединением общей формулы II. Эту реакцию целесообразно проводить в щелочной среде, предпочтительно в низшем спирте, как, например , изопропанол, в присутствии изопропилата натри . При указанных услови х получают соединени формулы I нар ду с незначительными количествами изомерных, замещенных в положении 7 производных, которые могут быть отделены при перекристаллизации продуктов реакции. Другой вариант способа состоит в том, что сначала ввод т в реакцию соединени общей формулы II с соединени ми общей формулы III, затем полученную реакционную смесь конденсируют с соединени ми общей формулы IV с образованием искомого конечного продукта общей формулы I. В том случае, если А представл ет собой реакционноспособную группу. -группа должна быть введена дополнительно . Это осуществл етс общеизвестным способом из области химии пурина. Соединени формул II, III и IV либо известны , могут быть легко получены тривиальными методами, исход из известных соединений. Соли получают обычным образом, например путем нейтрализации соединений формулы I нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, например сол на , серна , фосфорна , бромистоводородна , уксусна , молочна , лимонна , блочна , салицилова , малонова или нтарна . Пример 1. (4-Феноксиметилпиперидино ) -пропил -аденин. К раствору 1,7 г (0,07 моль) натри в 250 мл изопропанола добавл ют 9,45 г (0,07 моль) аденина, кип т т 10 мин с обратным холодильником, охлаждают и прибавл ют 21,4 г (0,08 моль) 3-(4-феноксиметилпиперидино )-пропилхлорида в 50 мл изопропанола. Через 6 ч перемешивани при кип чении с обратным холодильником, упаривают в вакууме, остаток раствор ют в хлористом метилене, промывают 2 н. гидроокисью натри и потом водой, высушивают над сульфатом натри , упаривают и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 16,4 г (4-феноксиметилпиперидино )-пропил -аденина (64% от теории); т. пл. 142-144°С. Использованный в качестве компонента реакции 3- (4-феноксиметилпиперидино) -пропилхлорид получают следующим образом. Смесь, состо щую из 28,6 г (0,15 моль) 4 - феноксиметилпиперидина,23,5 г ( 0,15 моль) 1-бром-З-хлор-пропана, 40,4 г (0,4 моль) триэтиламина и 150 мл тетрагидрофурана , кип т т 5 ч с обратным холодильником . После охлаждени фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток экстрагируют диэтиловым эфиром и экстракт упаривают. Получают 33,6 г масла (84% от теории), которое в сыром виде может использоватьс дальше. Чистый препарат получают вакуумной перегонкой (т. кип. 180-183°С/0,4 мм рт. ст.). Соответствующим образом в виде в зких масел получают замещенные феноксиметилпиперидинопропилхлориды , приведенные в табл. 1. Пример 2. Ы -н-бутил-9-{3- 4-(4-фторфеноксиметил )-пиперидино - пропил}-аденин . К раствору 1,15 г (0,05 моль) натри в 200 мл изопропанола добавл ют 9,55 г (0,05 моль) №-н-бутиладенина, нагревают 10 мин до кипени , охлаждают и прибавл ют 22,8 г (0,08 моль) (4-фторфеноксиметил ) - пиперидино - пропилхлорида в 50 мл изопропанола. После кип чени с обратным холодильником в течение 6 часов упаривают в вакууме, остаток раствор ют в хлористом метилене, промывают сначала 2 н. раствором гидрата окиси натри , затем водой, высупишают над сульфатом натри , упаривают, остаток раствор ют в ацетоне и разбавл ют избытком насыщенного эфирного раствора хлористого водорода. Выпавщую соль перекристаллизовывают из изопропанола . Получают 14,6 г М -к-бутил-9-{3- 4-(4фторфеноксиметил )-пиперидино - пропил}адениндигидрохлорида (57% от теории); . пл. 180-182°С.

Таблица 1

Получаемые соединение и исходные продукты

№-Изопропил-9- 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил -аденин из N -изопропиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино )-пропилхлорида

Ы- -Бутил-9- 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропил -аденин из N -к-бутиладенина и 3-(4-феноксиметилпиперидино )-пропилхлорида

Claims

К-Циклогексил-9- 3-(4-феноксиметилпиперидино)пропил -аденин из N-циклогексиладенина и 3-(4феноксиметилпиперидино )-пропилхлорида Аналогично получают соединени , представленные в табл.
2. Пример 3. №-н-Пропил-9- 3-(4-феноксиметилпиперидино ) -пропил -аденин. К раствору 11,6 г (0,03 моль) 6-хлор-9 3- (4-феноксиметилпииеридипо) - пропил пурина в 100 мл н-пропанола добавл ют 50 мл н-пропилампна и кип т т 6 ч, с обратным холодильником. Затем упаривают в вакууме и остаток экстрагирую т эфиром. После упаривани растворител и перекристаллизации из циклогексана получают 9,1 г №-н-пропил-9-: 3-(4-феноксиметилпиперидино )-пропил -аденина (74% от теории ) ; т. пл. 62-63°С. Использованный в качестве исходного соединени 6-хлор-9-: 3- (4-феноксиметилпиперидино )-пропил -пурин получают следующим образом. Смесь, состо щую из 15,4 г (0,1 моль) 6-хлориурина, 75 мл М,М-диметилформамида , 13,8 г (0,1 моль) карбоната кали и 26,8 г (0,1 моль) 3-(4-феноксиметилпиперидино )-пропилхлорида, нагревают в течение 6 ч при 40°С при перемешивании. После этого разбавл ют водой, экстрагируют этилацетатом, высушивают, упаривают и иерекристаллизовывают из смеси этилацетат-лигроин . Получают 16,2 г 6-хлор-9 3- (4-феноксиметилпиперидино) - пропил пурина (42% от теории); т. пл. 95-96°С. Формула изобретени 1. Способ получени производных иурина общей формулы R и / А сн оТаблица 2

Температура

плавлени , °С

Выход,

(растворитель)

Дигидрохлорид

196-198 (изопропанол/диэтиловый

эфир)

Дигидрохлорид

201-202 (этанол/диэтиловый

эфир)

Дигидрохлорид

(этанол/диэтиловый эфир) где R1 - водород или низща алкильна группа; R2 - водород, низща алкильна груипа, котора может быть замещена гидроксилом , или циклоалкильна груииа, или R и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо; R2 - водород, галоген, низща алкильна группа или низша алкоксигруппа, или их солей с кислотами, заключающийс в том, что соединение общей формулы A-v W где А - галоген, алкилмеркаптобензилмеркаптогруппа или группа, в которой R и R имеют вышеуказанные значени , конденсируют с соединением общей формулы X - CH CHjCH - У, где X и Y - галоген, мезилокси- или тозилоксигруппа , и с соединением общей формулы HN J CHjO-/ где iR имеет вышеуказанные значени , с последующим выделением продукта или в случае, когда А-галоген, алкилмеркаптоили бензилмеркаптогруппа, полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы где R и R имеют указанные выше значени , с последующим выделением целевого продукта в виде основани или соли.5 Источники информации, ирин тые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединени . Под ред. Р. Эльдерфильда, М., «Мир, 1969, т. 8, с. 288.