DE2550000A1 - Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2550000A1 DE19752550000 DE2550000A DE2550000A1 DE 2550000 A1 DE2550000 A1 DE 2550000A1 DE 19752550000 DE19752550000 DE 19752550000 DE 2550000 A DE2550000 A DE 2550000A DE 2550000 A1 DE2550000 A1 DE 2550000A1
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Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH ?O37
Neue Purin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidinoalkyl-Derivate des Purins der allgemeinen Formel I
CH2-CE2-CH2-N VCH2-O
in welcher
R, Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe,
R? Wasserstoff, eine niedere Alkyl-Gruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert sein kann, oder eine Cycloalky!-Gruppe, wobei R, und R„ auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können,
R3 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Gruppe
bedeuten, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren und Verfahren zur Herstellung derselben.
Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung solcher Präparate.
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Die niederen Alkyl-Gruppen der Substituenten R^, R und R_ können geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatome, enthalten. Die Cycloalkyl-Gruppen enthalten 3-6 Kohlenstoffatome und die niederen Alkoxy-Gruppen 1-4 Kohlenstoffatome.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor und Brom in Frage.
Heterocyclische Ringe, die R, und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom bilden können, sind beispielsweise der Tetramethylenimino-, der Pentamethylenimino- und Hexamethylenimino-Ring.
Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung insbesondere alle Substanzen, die jede mögliche Kombination der in den Beispielen genannten Substituenten aufweisen.
Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel I die Freisetzung und die Wirkung von Histamin unterdrücken und damit antiallergisch, entzündungswidrig und antiödematös wirken können.
Ferner wurde gefunden, daß die Substanzen auch eine antihypertensive Wirkung besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(ID, H
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-i- 25S0000
in der
A exnen reaktiven Rest oder die -N -Gruppe, in welcher R1 und R? die obenge- R2 nannte Bedeutung haben,
bedeuten,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X-CH2-GH2-CH2-Y (III),
in der
X und Y reaktive Reste
bedeuten
und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
HN VCH2 -(
in welcher
R_ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
wobei für den Fall, daß A eine reaktive Gruppe bedeutet, die -N^ -Gruppe nachträglich eingeführt werden muß
und anschließend das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschten falls in ein pharmakοlogisch verträgliches Salz überführt.
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Als reaktive Reste X und Y der Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen Chlor, Brom, Mesyloxy und Tosyloxy in Frage. Unter einem reaktiven Rest A der allgemeinen Formel II versteht man Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, sowie die Alkylmercapto- oder Benzylmercapto-Gruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt man vorzugsweise so durch, daß man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV kondensiert und das erhaltene Reaktionsprodukt isoliert. Dieses Zwischenprodukt wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II zur Reaktion gebracht. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium, vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie z.B. in Isopropanol in Anwesenheit von Natriumisopropanolat. Unter den genannten Bedingungen erhält man die Verbindungen der Formel I neben geringen Mengen der isomeren, in 7-Stellung substituierten Derivate, die jedoch durch Umkristallisieren der Reaktionsprodukte entfernt werden können.
Eine andere Variante besteht darin, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Reaktion zu bringen; anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV zum gewünschten Endprodukt der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Für den Fall, daß A eine reaktive Gruppe ist, muß die -NR,R„-Gruppe nachträglich eingeführt werden. Dies geschieht nach allgemein bekannten Verfahren aus dem Gebiet der Purin-Chemie.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind aus der Literatur bekannt oder können von bekannten Verbindungen ausgehend nach trivialen Methoden leicht hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können nach dem in der Anmeldung P «?Γϋ9 333 »V (tuna ι iu L. Ni ■ UO ·! ί"7 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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255QQQQ
Die pharmakologisch vertraeglichen Saliso erhaelt man in ueblicher Weiseι z. B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit nichttoxischen anorganischen odor organischen Saeuren wie z. B. SaIzsaeure, Schvefelsaeure, Phosphorsaeure, Bromwasserstoffsaeure, Essigsaeure, Milchsaeure, Zitronencaeure, Aepfelsaeure, Salicylsaeure, Malonsaeure, Maleinsaeure odor Bernsteincaeure.
Die erfindungsgemaessen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze koennen in fluessiger oder fester Fora enteral und parenteral appliziert werden. Hierbei können alle lieblichen Applikationcforiaen infrage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Loesungen, Suspensionen etc.. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler und Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Aethanol, Komplexbildner (wie Aethylendiamintetraessigsaeure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyaethylenoxid) zur Yiskositaetsregelung. Fluescige Traegerstoffe fuer Injektionsloesungen muessen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefuellt. Feste Traegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeuren, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Hagnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole); fuer orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Suepstoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einer pharmazeutischen Zubereitungsform näher beschrieben.
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Beispiel 1
9- Γ 3- ( 4-Phenoxymethyl -piper idino) -propyl I -adenin
Zu der Loesung von 1.6 g (0.07 mol) Natrium in 250 ml Isopropanol gibt man 9·45 g (0.07 mol) Adenin, erhitzt 10 Minuten unter Rueekfluss, kuehlt ab und fuegt 21.4 g (Ο.ΟΘ mol) 3-(4-I>henoxymethyl-piperidino)-propylchlorid in 50 ml Isopropanol zu. Nach 6 Stunden Ruehren unter Rueekfluss engt man im Vakuum ein, nimmt in Methylenchlorid auf, waescht mit 2 N Natronlauge und anschliessend mit Wasser, trocknet ueber Natriumsulfat, engt ein und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhaelt I6.4 g 9-[3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adenin (64 % d. Th.) vom Schmp. I42 - 1440C.
Das als Reaktionskomponente verwendete 3-(4-Phenoxymethyl-piperi· dino)-propylchlorid wird wie folgt hergestellt:
Eine Mischung von 28.6 g (Ο.15 mol) 4-Phenoxymethyl-piperidin, 23·5 S (O.I5 mol) l-Brom-3-chlor-propan, 40.4 g (O.4 mol) Triaethylamin und 150 ml Tetrahydrofuran wird 5 Stunden unter Rueekfluss erhitzt. Nach dem Abkuehlen wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Eueckstand mit Diaethylaether ausgezogen und der Extrakt eingeengt. Man erhaelt 33· 6 g eines OeIs (84 % d. Th.), das als Rohprodukt weiterverwendet werden kann.
Ein reines Praeparat wird durch Destillation im Vakuum erhalten (Sdp.0i4: 180 - 1830C).
In entsprechender Weise werden die in den weiteren Beispielen verwendeten substituierten Phenoxymethylpiperidinopropylchloride als viskose Öle hergestellt.
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In analoger Weise erhält man:
a) Bezeichnung
9-i3-[4-(2-Bron-phenoxyniethyl)-piperidino]-propylJ-adenin
aus
Adenin und 3-[^-(2-Bron-phenoxymethyl)-pipendino]-propy1chlorid		 Ausbeute %
~W 		Schraelzpunkt 0C
^LcGsungsniittel)
154 - 155
(Isopropanol)
b) 9-{3-[4-(2-Chlor-phenoxymethyl)-piperidino]-propy\|-adenin
aus
Adenin und 3-[^-(2-Chlor~ph8noxyinethyl)-piperidino]-propylchlond		 55 146 - 1V7
(Isopropanol)
c) 9-£3-[4-(3-Chlor-phenoxyniethyl)-pipeMdino]-propylJ-adenin
aus
Adenin und 3-[4-(3-Ch1or-phenoxyinethyl)-piperidino]-propylchlorid		 Al 161 - 162
(Isopropanol)
d) 9-^3-^A-(4-Chlor-phenoxyniethyl)-piperidino]-propyl3-adenin
aus
Adenin und 3-[4-(4-Chlor-phenoxyBmthyl)-piperidino]-propylchlorid		 38 171 - 172
(isopropanol)
e) 9-£3-[4-(4~Fluor-phenoxyinethyl)-piperidino]-propyl3 -adenin
aus
Adenin und 3-[4-(4-Fluor-phenoxymethyl)-piperidino]-propykhlond		 56 150 - 151
(Isopropanol)
f) 9-^3-[/t-(2-Kethoxy-phenoxy!iothyl)-pipen'dino]-prooyl^-?d"nin
aus
Adenin und 3-[4-(2-Hethoxy-phenoxymethy1)-piperidino]-propylch'lond		 52 IH - 1Ί5
(Isopropanol)
g) 9-£3-[4-(3-Methoxy-ph8noxyiJiethyl)-piperidino]-propylJ-adenin
aus
Adenin und 3-[4-(3-Hethoxy-phenoxymethyl)-piperidino]-propy1ch]orid		 30 153 - 155
(Isopropanol)
h) 9^3_[4.(4-Kethoxy-phenoxyi5ethyl)-piperidino]-propy1?-adenin
aus
Adenin und 3-[^-(ii-Hethoxy-phenoxyiiiethy1)-piperidino]-propylchlorid		 66 159 - 161
(Isopropanol)
i) 9-{3-[ii-(2-Hethyl-phenoxyiiiethyl)-piperidino]-propyJ-adenin
aus
Adenin und 3-[4-(2-Hethyl-phenoxynethyl)-piperidino]-propylchlorid		 38 H3 - 145
(Isopropanol)
j) N*-Hethy1-9-[3r-(4-phenoxyniethy1-piperidino)-propyl]-adenin
aus
N'-Hethyladenin und 3-(2i-PhenoxyBethy1-piperidino)-propylchlorid		 50 148 - 149
(Isopropanol)
k) N'-Hethyl-9-{3-[^-(4-f1uor-phenoxyi«ethyl)-piperidino]-propylJ-adenin
aus
K'-Hethyladenin und 3-[/K(/t-Fluor-phenoxyisethyl)-piperidino]-
propylchiorid		 61 142 - 143
(Isopropanol)
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D Bezeichnung
N6-Aethyl-9-[3-(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adenin
aus
N6-Aethyladenin und 3-('i-rhcnoxyciethyl-piperidino)-propylchlorid		 Ausbeute %
27		 Schmelzpunkt °C
(lösungsmittel)
92-93
(Essigester)
m) NMethyl-9-{3-[4-(Wluor-phenoxymethy1)-piperidino]-propy\£-
adenin aus
Ns-Aethyladenin und 3-['i-('i-Fluor-phenoxyraGlhyl)-piperidino]-
propykhlorid		 35 100 - 102
(Essigester/Ligroin)
η) N6-(2-Hydroxye,'thyl)-9-[3-(/i-phGnoxyraethy1-piperidino)-propyi]-
adenin aus
N6-(2-Hydroxyaethyl)-adenin und 3-(4-Phenoxyrcethyl-piperidino)-
propylchlorid		 30 82 - 84
(Diaethylaether)
ο) N6-n-Propyl-9-[3-(A-phenoxyii!cthy1-piperidino)-propyl]-adenin
aus
Ns-n-Propy1adenin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid		 3A 62 - 63
(Cyclohexan)
P) Ns-n-Propyl-9-£3-[^-(it-fluor-phenoxyinethyl)-piperidino3-propylJ-
adenin aus
fi6-n-Propyl;'denin und 3-[/(-(/t-Fluor-phenoxynisthy1)-piperidinol-
propylchlorid		 30 70 - 71
(Diaethylaether)
q) 6-0iiiiethylamino-9-[3-(A-plienoxyinethyl-piper idino)-propyl]-purin
aus
6-Diraethylänrino-purin und 3-('t-Phenoxymethyl-piperidino)-
propylchiorid		 A3 76 - 77
(Essigester/Ligroin)
r) 6-Pyrrolidino-9-[3-(4-phenoxyiüethyl-piperidino)-propylj-purin
aus
6-Pyrrolidino-purin und 3-(4-Phenoxymethyl-piperidino)-
propykhiorid		 33 91 -92
(Essigester/Ligroin)
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Beispiel
-9-^3-[4-(4-fluor-phenoxymethyl)-piporidino ]-propy leaden in
Zu der Loesung von 1.15 S (O.O5 mol) Natrium in 200 ml Isopropanol gibt man 9·55 S (θ·Ο5 mol) K6-η-Butyladenin, erhitzt 10 Minuten zum RueckflußG, kuehlt ab und fuegt 22.8 g (O.O8 mol) 3-[4-(4-Fluorphenoxymothyl)-piperidino]-propylchlorid in 50 ml Isopropanol zu. Nach 6 Stunden Rueckfluss engt man im Yakuum ein, nimmt in Methylenchlorid auf, waescht mit 2 N Natronlauge und anschliessend mit Wasser, trocknet ueber Natriumsulfat, engt ein, nimmt den Rueckstand in Aceton auf und versetzt mit ueberschuessiger gesaettigter aetherischer GhlorwasserstofflooGung. Das ausfallende Salz wird aus Isopropanol umkristallioiert.
Man erhaelt I4.6 g N6-η-Butyl-9-£5-[4-(4-fluo^-phenoxymethyl)-piperidino]-propyl^-adenin-dihydrochlorid (57 <?o d. Th.) vom Schmp. 180 - 1820C.
In analoger Veise erhaelt man:
a) Bezeichnung
N6-lsopropyl-9-[3-(ii-phenoxyisethy1-pipendino)-propyi]-adenin
aus
NMsopropyladenin und 3-(<KPhenoxymethyl-piperidino)-propy1chlorid		 Ausbeute %
33		 Schmelzpunkt 0C
(Loesungsniittel)
Dihydrochlorid 196-198
(Isopropanol/Diaethyl-
aether)
b) N*-n-Buty l-9-[3-( A-phenoxynethy 1-pi per i di no)-propyi[.adeni η
aus
N'-n-Butyladenin und 3-(^-Phenoxymethyl-piperidino)-propy1ch1orid		 32 Oihydrochlorid 201-202
(Aethanol/Oiaethylaether)
c) N'-Cycl ohexyl -9-[3- (4-phenoxy methyl -pi peri di no) -propy lj-adenin
aus
{!'-Cyclohexyladenin und 3-(A-Phenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid		 36 Oihydrochlorid 190-192
(Aethanol/Di aethylaether)
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25500QO
Beispiel
K6 -n-Propyl-9- Γ 3~ ( 4-pheno3Trao thyl-p.ipejridinoj -propyl 1 -adenin
Zu einer Loesung von 11.6 g (O.O5 mol) 6-Chlor-9-[3-(4-pfcenoxymethylpipcridino)-propyl]-purin in 100 ml n-Propanol fuegt man 50 ral n-Propylamin und erhitzt 6 Stunden zum Rueckfluss. Darauf wird im Vakuum eingeengt lind der Rue ck st and mit' Aether extrahiert, llach Abdampfen des LoeEsungsmittels und Uralcristallisation a\is Cyclohexan erhaelt man 9-1 S N6-n-Propyl-9-[5--(4-phenoxymethyl-piperidino)-propyl]-adenin (74 $ d. Th.) vom Schr/ip. 62 - 630C.
Das als AußgangEmaterial vorv/endete 6-Chlor-9-[3-(4-pb-enoxymethylpiperidino)-propyl]-purin wird auf folgende Weise erhalten:
Eine Mischung von I5.4 g (O.l mol) 6-Chlorpurin, 75 al Ν,ΐϊ-Dimethylformamid, IJ.8 g (O.l mol) Kaliumcarbonat und 26.8 g (O.l mol) 3-(4-Pkenoxymethyl-piperidino)-propylchlorid erwaennt man 6 Stunden unter Ruehren auf 400C. Darauf versetzt man mit Wasser} extrahiert mit Esßigester, trocknet, engt ein und kristallisiert aus Eesigester/ Ligroin um.
Man erhaelt 16.2 g 6-Chlor-9-[3-(4-phenoxyiaethyl-piperidino)~propyl]-purin (42 $ d. Th.) vom Schmp. 95 - 96°C.
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•Λ*·
Beispiel 4
Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
Zusammensetzung:
25 g Wirkstoff gemäß einem der Beispiele
150 g Milchzucker
lOO g Polyvinylpyrrolidon-Lösung (5%ig in Wasser)
5 g Magnesiumstearat
15" g Natrium-ainylopektinglykolat
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker sorgfältig in einem Kneter vermischt, mit der Lösung des Polyvinylpyrrolidons
durchfeuchtet und die entstehende Masse durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,9 mm gestrichen. Die entstehenden Granulen werden getrocknet und durch ein Sieb mit 1,2 mm
Maschenweite von Grobcinteilen und durch ein Sieb von 0, 6 mm Maschenweite von Staubanteilen befreit:
Diese Granulen können direkt in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt (180 mg/Kapsel) und verabfolgt werden.'
Die Granulen können weiterhin mit dem Magnesiumstearat und Natrium-amylopektinglykolat vermischt und zu Tabletten verpreßt werden.
Durchmesser der Tabletten 8 mm, Gewicht 200 mg, Härte 2,0 kg, Wirkstoff 25 mg/Tablette.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    Purin-Derivate der allgemeinen Formel I
    CIJ2 -CH2 -CH2 -N VcH2 -0
    in welcher
    R, Viasserstoff oder eine niedere AIky!-Gruppe,
    R„ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-Gruppe, die gegebenenfaills durch Hydroxyl substituiert sein kann, oder eine Cycloalkyl-Gruppe, wobei R, und R_ auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können,
    R_ Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Gruppe
    .bedeuten, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
    709 819/1081 original inspected
    255QQQ0
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Purin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    CH2-OH2-OIL1-H
    in welcher
    R1 Wasserstoff oder eine niedere hIky!-Gruppe,
    R~ Viasserstoff, eine niedere Älkyl-Gruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert sein kann, oder eine Cycloalkyl-Gruppe, wobei R, und R^ auch z-UG-uumViC-n mit dem Sticlistoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können,
    R3 Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Gruppe
    .bedeuten, sowie deren Salze mit pharniakologisch. verträglichen Säuren,
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II),
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    255000Q
    in der R
    Λ einen reaktiven Rest oder die; -N -Gruppe, in welcher R, und R^ die obemjenannte Bedeutung hubon,
    bedeuten,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    X-Cn2-G)In-CIi2-Y ■ (III),
    in der
    X und Y reaktive Reste bedeuten
    und einer Verbindung der allgemeinen Formel TV
    /—ν
    in welcher
    R3 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
    wobei für den Fall, daß A eine reaktive Gruppe
    ^Ri bedeutet, die -w -Gruppe nachträglich ein-
    R2 geführt werden muß
    und anschließend das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
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  3. 3. Verwendung von Substanzen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiallergischer entzündungswidriger, antiödematöser und antihypertensiver Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen
    709819/1081
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