DE1468135A1 - Organische Amine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Organische Amine und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1468135A1 DE19631468135 DE1468135A DE1468135A1 DE 1468135 A1 DE1468135 A1 DE 1468135A1 DE 19631468135 DE19631468135 DE 19631468135 DE 1468135 A DE1468135 A DE 1468135A DE 1468135 A1 DE1468135 A1 DE 1468135A1
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Description

Kefalas A/S, OttiXlavej 7, Koponhagon (Dänömark) Organische Amine und Verfahren au deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Strukturformel
,3
ρ«CH.CH2.OH2.HR R
(D
worin X eine der Qruppen -CH2-GH2-, -CH-OH- oder -C(OEU)2-
1 2
bedeutet, .HR R eine Monoalkylaiainogruppe alt niedemolekularem Alkylreat, eine Dialkylaminogruppe mit niedereolekularea Alkylreat oder den Rest «Ines gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Amins darstellt and jedes der Symbole R5 und R ein Wasserstoff- oder Halogenmtoa, eine niedtrmolekolare Alkylgruppe oder eine niedemolektOar· Alkyloxygruppe bedeutet, bsw. von deren AdditlonssalJien alt Säuren und Verfahren au d>r«n Herstellung«
Die Verbindungen der ?oratel (I), worin Z «int -0(CKj)2-
1 2
-IR Ä «in· Monoalkylaminogruppe ait niederaoleku-
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larem Alley lire st oder einen Piperasinrest bzw« eine B'~ Hydroxyalkylpiperazingruppe ait niedermolekularem Alky?.-rest bedeuten) stellen Diener nicht bekannte Stoffe dar*
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Addltionssalse «it Säuren sind ale therapeutische Mittel technisch verwendbar» und eie besitzen wertvolle pharnacodynamische Eigenschaften, auf Grund deren sie besonders als Depressionen unterdrückende Mittel bei der Behandlung von unter Psychosen leidenden Patienten geeignet sind· So wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel (I) besonders Torteilhaft bei der Behandlung von Patienten, die unter Depressionen leiden, und «war beeonders unter Depressionen endogener Natur, brauchbar sind·
?7«aa die Verbindungen der Formel (I) in den Phenylkemen asymmetrisch substituiert sind» dann können sie in form von swei geometrischen Isomeren des cis-trans-fyps vorliegen, wobei diese Isomeren trots ihrer Ähnlichkeit in bezug auf ihre pharmaoodynamisehen Eigenschaften keine Identität aufweisen. Die Isomeren können nach an sich bekannten Arbeitsweisen getrennt werden»
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Addltionssalse mit Sauren können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirup oder in Form von InjektlonslOsungen·
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein besonderes Verfahren aar Herstellung der Verbindungen der Formel (T)f
bei dem eine quaternäre Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel
.»(CH3)3> B"
worin X1 R^ und R* die oben angegebene Bedeutung haben und B~ ein anorganisohes Anion» wie zum Beispiel J""f Br"", Cl"", 1/2 SO* , oder dergleichen darstellt, mit einem Amin der Formel HNR1R2 umgesetzt wird, worin der Rest .HR1R2 die oben angegebene Bedeutung hat, worauf die entstandene Verbindung der Formel (I) als freie Base oder in Form eines Additlonssalzes mit einer Saure isoliert werden keim, und für den Fall* daß die so hergestellte Verbindung der Formel (X) oder das Additionssals derselben mit einer Säure aus einem Gemisch von geometrischen Isomeren besteht, die einzelnen Isomeren gewttnsohca tenfalls für sich isoliert werden können und zwar mit
ο Hilfe von Methoden, wie sie für die Trennung und Ieo-"■*· liertmg solcher Isomeren an sich bekannt sind.
°> In der oben angegebenen Formel (I) und in allen übrigen
OT Stellen der vorliegenden Erfindungsbesohreibung sollen die Ausdrücke niedermolekulares Alkyl und niedermolekulare Alkyloxygruppe sich auf Alkyl- bzw. Alkyloacy-Reste beziehen, die bis zu 8 Kohlenetoffatome einsohliefilloh
BAD ORIGINAL
enthalten und die vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoff atome besitzen, die gerad- oder verzweigtkettiger Struktur sein kennen; hiereu gehören gum Beispiel die Methyl«, Sthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Ootyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Bot oxy-, Amyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- und dergleichen Gruppen.
Als Beispiele von Resten, in denen R1 und R unter Einbesiehung des Stickstoffatome in Formel I einen gesättigten fttnfgliedrlgen oder sechsgliedrigen heterocyclischen üBinrest darstellen, seien erwähnt der Pyrrolidin-, Piperidin-, Horpholin-, Thiamorpholin-, Piperasin-, II*- Alkylpiperazin- und H'-HydroxyelkylpiperaBinreet (beide nit niedermolekularer Alkylgruppe), ferner die C-Xethylderivate der vorstehend angegebenen Reete und ähnliche Raste. Die R'-Hydroxyalkylpiperazlnrest« mit niedermolekularer Alkylgxiippe können durch die Partialformel >R-Alkylen-OH dargestellt werden, wobei der niedermolekulare Alkylenrest geradkettig oder verzweigt 1st und ans einem niedermolekularen Alkylreet abaUglloh eines wasseret off atome besteht, und wobei die Hydr<>acygruppe primärer, sekundärer oder tertiärer Katur sein kann.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung seiohnet eioh dadurch aus, dafi es die Herstellung der teohnisoh wertvollen Verbindungen der Formel (I) ermöglicht, die
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nach den bekennten Methoden, «le sie für die Her et ellung von Verbindungen ähnlicher Zusammensetzung angewendet werden, nicht zugänglich sind·
Bei der praktlochen Durchfuhrung dee verfahrene der vorliegenden Erfindung let ee empfehlenswert, einen beträchtlichen Überschuss der Amln-Komponente der For* ■el HBR*ir anzuwenden, und in manchen Fällen ist ee zweokmttfilg, dies« Amln-Komponsnte In einer Bolchen Uberschttsalgen Menge an verwenden, dl· euer eicht, um als M-eungsmittel für das Reaktionsgemisch dienen sn kennen. Be klonen jedoch auch andere inerte Lösungsmittel, st» Beispiel Xthanol, Bensol, Toluol und dergleichen »ehr in gleicher Weise verwendet werden·
Dl· Reaktionskomponenten werden Eweckmafiig miteinander vermiacht, und ihre Umeetsung wird durch die Anwendung von äueeerer Wärme erleichtert, um so Innerhalb einer wirtschaftlich tragbaren Reaktionszeit technisch befriedigende TMwandlungsgrade su erslelen· Es 1st von Vorteilt eine Temperatur von wenigstens 100°0 und häufig eine noch hOhere Temperatur ansuwenden· Ans des gleichen Qrunde «st vor allen In den Fallen, in denen die Amin-Komponente leicht flüchtig ist, kann dl· Unset sung unter Druck, sum Beispiel In einem Autoklaven, durchgeführt werden·
Die für die Umsetzung aufzuwendende Reaktionszeit kann beträchtlioh sehwankeni sie hat jedoch, wie auch die T
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ORIGINAL INSPgQTED
peratur und andere Reaktionsbedingungeu, einen wesentlichen Einfluß auf die ifBwandlungegrade und die Auabeuten. Vie gefunden wurdey elnd Bftaktlonsselten von 20 bis 48 Stunden völlig «usrelehend, wenngleich auch kGrsere oder längere Reaktionsselten Mitunter anwendbar eind, wobei gelegentlieh etwaa schlechtere Ergebnisse hinsichtlich UawandlungegraA und Ausbeute erzielt werden und diesbezüglich keine wesentliche Verbesserung im Tergleioh zu küraeren Reaktionsselten feststellbar 1st·
Ss hat sich als vorteilhaft erwiesen, den Reaktionagealaeh eine kleine Hange Wasser zuzusetzen oder ein AmIn der formel BIB1B anzuwenden, welches nicht wasserfrei 1st« Hierdurch köncen in manchen fällen beträchtlich verbesserte Ausbeuten und Reinheit egrade der Endprodukte ersielt werden·
Sind die Verbindungen der Pormel (I) im Ringsjet as asymmetrisch substituiert t ao jtdnnan sie bei der tJnsstsung als •in Gamleoh ihrer öle- und trans-Xeomeren anfallen· Se 1st an eloh üblich» derartigt Gemische in ihre Einzel-Isoneren su trennen» da diese» wie bereits erwähnt wurde» eich häufig in beeng auf ihr· nharmacodynaaleehan Wirkungen untrscheiden. Sie Trennung der Isomeren wird für gewöhnlich alt Hilfe einer fraktionierten Kristallisation vorgenommen, welche hinsichtlich dar Verbindungen dar Formel (I) sowohl alt den freien Basen als auch mit daran Additlonasalaen mit Säuren durchgeführt werden kann,
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Qi! -J :- ■■■■''' ' ORIGINAL INSPECTED
wobei es in der Hegel möglich 1st, ein Lösungemittel herauszufinden, in dem die LOslichkeiten der Isomren eich in «nenntslierer Weis· unterscheiden»
Atta naheliegenden Gründen wird nan bei der Isolierung irgendeiner der Verbindungen der Formel (I) in Form inree Addltloneaalses mit einer »ure Yorsragsweise ein· solche Säure auswählen, die ein Anion enthalt, das sieht toxisch rad - snndndest in der üblichen ^herapeutisoJua Dosierung - pharmakologlsoh Terträglich ist. Bei de» in Präge kommenden Additioneaaleen Bit säuren handelt ee eich um die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate» Phosphate, litrate, Aoetate, Xtaotate» Maleinate, Citrate, Tartrat β und Blt^rtrate» Sueeinate. Oxalate, Xethaneolfonate und Sthti«'sulfonate* Se eind auch die Addition·* salsse Bit ander«?« Säuren brauchbar, und aie können gewOnechtanfalle gleichfalls Tertrendet werden. 30 kBsnen sub Beispiel Fumarsäure» BeneoesSure, Salicyleämre, Bie-eethylenealicyleöure, Propionsäure» Gluoonaäure, Xpfölsäure» Malonsäure» Mandelsäure» Citraconsäure, Zimtsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaooneöure, Glykoleäure, Bensoleulfonsäure und Sulfonsäuren eohlecht-
hin als Säurekomponenten für die Bildung der Additionssalze Verwendung finden. Wenn es auch im allgemeinen Torteilhaft ist» die EreeugnlsM,des Verfahrens der vorliegenden Erfindung in Fora eiiiee festen oder krietallinen Addltionssalzes mit 9AS&°MJfi Iu8 isolieren, so
ORIGINAL INSPECTED
do oh in den fall, wo man eines dieser Imine in Porn eel** ner freien Baee su gewinnen wünscht, deren Herst ellung nach den hierfür an eich Üblichen Methoden geschehen, sub Beiepiel dadurch, daß nan die Amin-Auetausohreaktion in eines Lösung seit t el durchführt und anschließend da« Lösungsmittel verdanpft, um das Reaktionaprodukt als Rückstand, in der Regel als öl, ssu erhalten oder dareh Lösen des isolierten Hydrochloride oder irgendeine« anderen Salzes in Wasser, Behandlung der LSeung alt einer Base, so« Beispiel mit Ammoniak, Amnoninahydroxyd, natriumcarbonat oder einem anderen geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der in Freiheit ge set et en Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, sun Beispiel Benzol, Trocknen des Extraktes und Eindampfen des Extraktes eur Trockne la Vakuum oder fraktionierte Destillation.
Die folgenden Beispiel« sollen die Erfindung lediglich näher erläutern, aber keine Beschränkung derselben bedeuten.
Beispiel 1
9-"Y-l2ethylamlnopropyllden-10,10'-diiaethyl~9,10>dihydro» anthraoen und dessen HydroohJorld·
150 g des Jodmethylats des 9~yY~Dlmethylamlnopropyl5den~ 10,10-dimethyl~9,10-dihydroanthracen6 vom Sohmelspunkt
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ORIGINAL INSPECTED
167 bis 371°Cf τΊβ βο auroh Qaaternieiei<»n von 9-Y-Diaethyl »jiiaoproyyliAen-lO s lC-di%ie1;jnyl-913' '"ä .tbydroanthracen aifc überschüsgigcna Methyl^odid ir Äthanol /gewonnen wird, «erden in 200 ml flüssige« Methyls» i:in und 10 al Wasser gelöst, und das Gemisch wird 16 Stunden in eines Autoklaven auf 1400C erhitzt. Hierauf werden 50 al einer
Hati-iuehydrozydlBsung iragaeetst, nnd das Geoiiaoh wird erif einem Daapftoad unter BUliren erwiarmt, biß eine rollet lind ig» Verdampfung dee ÜfcerechUeel/;an Hetnylaaln· eingetreten ist. Der BUcketand wird in 600 al Äther gelöst, 'lnd es wird in einen Schcidetrichttir i-u SaIzoäure nut er BOliren smgegeoen, bis der pH -T/ert 4 bis 5 betrog;;. Die wäflrif© Schicht wird abgeso^en, und es wird 9:Ln Obereohuss von wäurlgea HatrixuaJiydroiyd euge-setzt, worauf das Geaisoh slt Äther in erjiea Scheidetriebtor extrahiert wird· Di· Xtherpnase wird abgetrennt, Über KaliuBcerbonat getrocknet und auf eines Dsüpfbiid zur Trockne eingedanpit. Der Rückstand wird in 100 al Aoerton gel Ost, und die LOsung v.'ird durch tropfanweisen Zueats olner Lösung von Chlorwasoeratoff in Xthnr neutralisiert. lach doa Abkühlen und nachdea man dlo LOsung einige Zelt hat stehenlasr«en» scheiden sich Kristalle aus» die abfiltriert, alt wenig Aceton gswasohen xmd getrocknet werden. Fach des Uakristalllsleren ans Xthanol werden 60 g deo Hydrochloride des
BAD OBlQINAl
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H68135
~ ίο -
f lO-diHOtl jl-9 »10~dinydroantiiracen« in SOra von Kr!stellen orlia?tezi, d:le bei 193 hie ZOO0C schmelzen.
Beispiel 2
"ϊί-PiperidInopropylldon-lO, 10-dimoA lay 1-9 »10 diliydroanthracen und dessen Hydrochlorifi.
Art. j: "tat nan, trie in Beispiel 1 anleget en, nxtd d»t i!5O Ml Piperidin »neteilt von Methylamin, eo erhält Baiu ?3 g 9-y-Ä-PiperidiÄ«propylld©n~lC ,10-diKethyl-9,10-dihydroantbracen, das bei 266 bie 2690C ecbmilat.
9- V" (H' -fi-^ydroxyHthyl-H-piperaainylpi opyliden) -10,10-
und deeten Dlnydroehlorld.
Areei.tet saaf wie in Beiepiel 1 «ngegetexi, und verwendet 250 g e-lfcrdroxyathylpiperasin anstelle'von Methylamin y •o wfjd das Dihydrochloxid des 9-r-(N'-Ö-HydroxyÄthyl-I-pipei-asinylpropyliden) -10,10-diaothyl-S ,lO-dlhyaroaathr·- eeno erhalten, welches bei 270 tie 272c0 eoladlst. Dl· iuebimte betragt 82 g.
909807/fOee ■'."■:
BADORIQiNAL
Bei upie] 4
cyciohepta
t47 dien und deestn Hydrochloric.
Arbeitet ran, vis in Beispiel 1 beechricbon, und verwendet 145 g dee Jodeethylate dee 5-(y -Dimethylaiainopropfliden)-dibenso /a»d7 oyclohepfca /I»^7 dieua, d*e bei 136 ble 1Θ9°Ο ccbmllzt, vsA dehnt lie E da«tr «af 72 Stuaden aaa, eo «rha.lt jbb■* das Hydrochl«rid dee 5">(^"t"U«thyl«Binopropylifl«:i)-dib0iiae O7c3oh»pta /1,47 4χβ»β, iwlohee bei 214 bie 2150C eohmil«*· Die Auebeute beträgt 48 g.
Beiepiel^
cyclohept*
dien rad <?.t>asen HydrochlorJL i
Arbeitet «an, wio in Beispiel 4 anlege »en ist, tutd ▼erwendet 250 al Murpholln anetell« vo.i Methyleein, so wird das HydroChlorid dee 5-(Y -Mor )holinopropylidea)· dibenzo /Ä,d7 cyclo^epta /lt§7 diene e rhalten, da« 230,5 bie 232,50C echiiilsrt.
909807/1086 BAD
Weiter« 5-(γ-mc.Amino- oder tert.Aminopropyllde»)-dibense /i»47 cyolohepta /I»i/ diene und deren Stf&ro-
ehloride·
Arbeitet «as, «le in Beispiel 4 angegeben let» aber rafter Yerwendnng von Äthylanin, Ieopropylamia be«· Di-Mbyl«Kin «neteile τοη Methyleain, βο eraAlt men die Qpdroählorlde dee 5-(Y~^thyleeliaopropyliden)-diben«o /»,§7 cyclohepta /1,47 die2»(Soinielzntuürt 262-264°C), dee 5<-(YMXeoprppyl«iiaopropylid«sn)«dibenso /pt§7 cyolo hepta /E,47 diene (Soheelepenkt 239 ble 241°C) end dee
Bi&thylaBinepropyllden)«<dl1ieneo /ä»d/ eydofaepta
dies· (Sch«el25imnlrt 168 ble 1690C.
Beieplel T
3-Chler-5-(Y-««thyla»inopropyliden)~dibenao oyolohepta /1*4/ die» imd deeeen ^ydroohlorid
lrbeltet nan, «le in Belepiel 1 engegeben iet, end rer- «endet das Jodeethylat dee 3-Cnlor-5-(Y-di«thylaeinopropyliden)-dibenzo /a,d7 oyolobepte /°i9tf dieme» ce «ird da« Bjrdroehlorld dee 3-Ctaer-5-(Y-«ethylajilnopropylideii)-dlbenso /i»d7 oyolehepta £L,tf diene (Sduwlapunkt 260 ble 262°0) erhalten.
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BAD ΟΚίΟΊΝΑίΓ ;
f * W W I V W
* »47
tmd AtiMO QydroofcloriA
Arb«lt*fc Mn» vi· in B«i»pi«l 1 ang«e«b«a i*%, xnd tmpwtnO«t 145 I 4·· Joderthyla*· Am 5-(Y HDiMfUulwiso-
M.
245 bis 247*0 ««lÄilet, m wixd tee Hydroohlorid
tvi«M «xteltin, dm· ImI 214 W· 2170C echallst.
'9098Q77Y0;8$ ■
'-χ

Claims (1)

  1. DR. R. POSCHENRIEDER
    DR. E. ROETTNER DIPL-ING. H.-J. MÜLLER
    Patentanwälte
    8 MÜNCHEN 80
    Lucile-Grahn-Straße 38
    Telefon 443755
    P U 68 135·7 ,
    (K 48 744 ltf>/12o)
    ΤλΙλΙλΜ k/S
    Heue Patentansprüche
    1. Verbindungen der allgemeinen Strukturformel ,3
    worin X «ine
    1R2
    (D
    - and -IR1R2 eine
    gröppe mit niedermolekularem Alkylreet oder eisen Pipermsinreat baw. eine I'-Hydvoxjalkylpiperailttgeqpp· alt niedermolekulare» Alkylreet bedeuten b«w. deren Additioo«~ aalien mit Säuren.
    und dessen Säureadditionaealee.
    3* TeriÄhrtn aur Heretellua« τοη Terbinduoeen der allgemeinen Strukturformel
    9Q9807/1086
    BADOWQfNAl.
    H-CH2-OH2-HR1H2 (I)
    S*
    worin X elco der Gruppen -OH2-CH2--, -CHM)E- oder -0(0Η·)2-bedeutet, .HR1H2 oino »onoalkylaalnogruppe alt nlederaolekulare« Alkylrest, eine Malkylaalnogruppe alt niedermolekulare* Allcjli'RBfe, deu Rest eines gesättigten fünfglledrlgen Aaiae oder den Reet eines gesättigten sechsgliedrigen hetero^ cfollQcaen iiains darstellt und jedes der Symbole R aod R ein Wanserstoff- oder Halogenaton» eine ciedenaolekelare AlkylajToppe oder eine niedermolekulare Alkyloxygruppe bedeutet, tmd Ton deren uicbt toxischen, pharaakologleoh Tertrigllcfeea Additlon&ealBoa itilt Säuren, dadurch gekennselohnet«
    daß nan eine quaternär» Aononlumrerbindung der Yorael ,3
    worin Z, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, «nd B** ein anorganlechea Anion dar «teilt, alt eine« AaIn der lorael HER R , worin .IR R die oben angegebene Bedeotang bat» uaeetst, worauf die entstandene Verbindung der forael I
    909807/1086 -3-
    BAD ORIGINAL
    entweder in form der freien Base oder in Porm eines nioht toxischen Addltionasalsses derselben mit einer Säure isoliert wird and für den fall, daß die Verbindung der Formel I ans einem Gemisch von geometrischen Isomeren besteht, die einseinen Isomeren gewünschtenfalls getrennt isoliert werden·
    4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dafl «an das Antin der Formel HIIR1R in einer solchen Menge verwendet, die ausreicht, um als Lösungsmittel für das Reaktionsgemiech dienen eu können.
    5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hasetaung bei einer Temperatur von wenigstens 10O0O durchführt.
    6· Verfahren gemäß Anspruch 3, 4 oder 5f dadurch gekennseloh— net, daß man die Qnsetzung In Gegenwart von Wasser durchführt.
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    BAD ORIGINAL
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