DE2425306C2 - Imidazolido [1,5-c] thiazolidin-3-spiro-4'- [1'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin] -derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
Imidazolido [1,5-c] thiazolidin-3-spiro-4'- [1'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin] -derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/20—Spiro-condensed systems
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Description
in der R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre
Salze mit Säuren.
2. 5,7-Dioxo-6^methylimidazolido[l,5-c]thiazolidin-3-spiro-4'-[r-(4-p-f!uorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin].
3. 5.7-Dioxo-6-äthylimidazolido[lI5-c]thiazolidin-3-spiro-4'-[l'-{4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin].
4. 5,7-Dioxo-6-butyhmidazolido[l,5-c|thi-
azolidin-3-spiro-4'-[r-(4-p-fluorpheayl-4-oxobutyl)-piperidin].
5. 5,7-DioxoimidazoIido[l,5-c|thiazolidin-3-spiro-4'-[l
'-(4-p-fIuorphenyl-4-oxobiK: i>
piperidin].
piperidin].
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
/—\
F—<f V-COCH2CH2CH
/—\
s
-N V N / N
J— COOR1
(Π)
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III
R'—NCO (DD
in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder einem Cyanat umsetzt und
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Siure in ein Salz
Die Erfindung betrifft Imidazoli
der allgemeinen Formel I
der allgemeinen Formel I
-COCHjCH2CH2-N
iidin-3-spiro-4'-[l'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin]-derivate
N-I VN
überführt
7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 5 bei der Behandlung von Schizophrenie,
Wahnsinn und Psychoneurosen. |
in der R ein Wasserstoffatont oder einen Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit
Säuren.
Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Makwsiure,
Fumarsäure, Weinsaure oder Citronensäure ableiten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I, des dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
-COCH2CH3CH3-
COOR1
in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel III
R' —NCO
(HD
3 4
in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen C 5,7-Dioxo-6-äthylimidazolido[14-c]-
darstellt, oder einem Cyanat umsetzt, und gegebenen- thiazoIidin-3-spiro-4'-[l'-(4-p-fluor-
falls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen phenyl-4-cxobutyl)-piperidin
oder organischen Saure in ein Salz überführt D 5,7-Dioxo-6-butyliinidazolido[l,5-c]-
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungs- 5 thiazolidin-3-spiro-4'-[l'-(4-p-nuormitte!
unter wasserfreien Bedingungen bei Temperatu- phenyl-4-oxobutyl)-piperidiß]-ren
von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des hydrochloride verwendeten Lösungsmittels und während eines Zeitraumes
von 1 bis 30 Stunden durchgeführt Als Versuchsmethodik Lösungsmittel können z. B. aromatische Kohlenwasser- io , .„ „ , . , . », ·,·
stoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte (^Unterdrückung der spontanen Motduät
Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichloräthan Gruppen von jeweils 5 männlichen Mäusen des
oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydro- dd-Stainmes mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g
furan oder Dioxan, Ester, wie Äthylacetat oder werden in Käfigen mit den Abmessungen
Butylacetat, oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin, 15 20 χ 40 χ 20 cm gehalten. Die spontane Motilität der
Ν,Ν-Diäihylanüin oder Pyridin, verwendet werden. Mäuse wird mit Hilfe eines magnetischen Zählgerätes
Wenn die Umsetzung in einem anderen Lösungsmittel nach der Photozellenmethode bestimmt, die von P. B.
als einem tertiären Amin durchgeführt wird, wird im Dews in »British Journal of Pharmacology«, Bd. 8 (1953),
Reaktionsgemisch vorzugsweise eine geringe Menge S. 46, beschrieben ist 40 Minuten nach intraperitonealer
des tertiären Amins zugesetzt 20 Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird
oder NH4OCN, wird die Umsetzung vorzugsweise in Die ED50 ist diejenige Dosis, die zur Unterdrückung der
bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 60 bis erforderlich ist
75°C während eines Zeitraums von etwa 3 Stunden 25 „XIT , ,. , v ...
durchgeführt Bei dieser Umsetzung entstehen Verbin- W Unterdrückung des Kampfverhaltens
düngen der allgemeinen Formel L in der R ein Nach der von Tedesclu>.t al, »Journal of Pharmacolo-
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der beschriebenen Methode werden Kampfepisoden bei
allgemeinen Formel II können durch Umsetzen einer 30 Mäusen hervorgerufen. Jede Versuchsgruppe besteht
Verbindung der Formel aus 6 weiblichen Mäusen (3 Paare) vom dd-Stamm mit
/—ν einem Körpergewicht von 20 bis 25 g. Den Mäusen wird
-COCH2CH1CH2-IJ /^0 die zu untersuchende Verbindung oral verabfolgt 60
35 elektrische Schläge an den Füßen mit einem Wechsel-
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel strom von 650 V, Iß mA und 10 Hz. Wenn innerhalb
von 3 Minuten höchstens 3 Kampfepisoden auftreten,
8,7 Kampfepisoden. Die ED50, d h. die Dosis, die zur
in der R' die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt Unterdrückung der Kampfepisoden bei 50 Prozent der
werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, Viere erforderlich ist, wird graphisch bestimmt
wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol oder
3 Stunden bei Temperaturen um den Siedepunkt des Die Reserpinpotenzierung wird nach der von M D
verwendeten Lösungsmittels durchgeführt Aceto in »Toxicology and Applied Pharmacology« Bd
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 7 (1965) S. 329 beschriebenen Methode gemessen. Die
Salze sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Behandlung zu untersuchende Verbindung wird an weibliche Mäuse
von Schizophrenie, Wahnsinn und verschiedenenen w des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 20 bis
Piychoneurosen verwendet werden können. Pharmako- _5 g oral verabfolgt Jede Versuchsgruppe besteht aus 4
logische Untersuchungen m Tieren haben ergeben, daß Tieren. 30 Minuten später wird den Tieren 10 mg/kg
die Verbindungen die spontane Motilität unterdrücken, Körpergewicht Reserpin intraperitoneal injiziert Das
eine Reserpinpotenzierung hervorrufen, eine Antimes- Ausmaß der Blepharoptosis an beiden Augen wird 15
kalinwirkung besitzen und das Kampfverhalten unter- 55 60,120 und 180 Minuten nach der Reserpinverabfolgung
drucken. bestimmt Die PD30 ist die wirksame Dosis, die die
In den nachstehend ertluterten pharmakoiogischen Wirkung des Reserpins 15 Minuten nach seiner
Versuchen werden folgende Verbindungen der Erfin- Verabfolgung um 30 Prozent potenziert
dung mit Pipamperon (Vergleichsverbindung) vergli- ... . .
chen: μ (d) Antimeskalinwirkung
thiazoüdin-3-«piro-4'-{r-(4-p-nuor- s.73, Academic Press (1965), zur Untersuchung der
phenyl-4-oxobutyl)-piperidin] 65 Unterdrückung von Kratzepisoden verwendet, die
3-spiro-4'-{r-(4-p-nuorphenyl- chende Verbindung wird Gruppen von jeweils 6
4-oxobutyl>piperidin] weiblichen Mäusen oral verabfolgt 60 Minuten später
wird den Tieren Meskalin-sulfat in einer Dosis von
30 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal verabfolgt
10 Minuten später wird die Wirkung der untersuchten Verbindung bei der Unterdrückung von Kratzepisoden
während 10 Minuten beobachtet Die ED50 ist diejenige Dosis, die zur Unterdrückung von Kratzepisoden bei 50
Prozent der Tiere erforderlich ist
(e) Methamphetamin-Gruppentoxizität
Die Methamphetamin-Gruppentoxizität wird nach
der von G. B. Fink und R- E. Larson in »Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, Bd. 137
(1962), S. 361 beschriebenen Methode bestimmt Gruppen von je weih» 10 weiblichen Mäusen des
dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g werden in einen Kunststoffbehälter mit einer Bodenfläche
von 200 cm2 und einer Höhe von 18,7 cm gegeben.
Die zu untersuchende Verbindung wird oral verabfolgt
2 Stunden später wird den Tieren Methamphetamin intraperitoneal in einer Dosis von 9 mg/kg Körpergewicht
injiziert Die ED50. d. h. diejenige Dosis, die zur
Unterdrückung der Mortalität bei 50 Prozent der Tiere erforderlich ist, wird graphisch aus der Mortalität
innerhalb 5 Stunden berechnet Die Temperatur wirr* konstant bei 25,0±0£°C und die relative Feuchtigkeit
bei 55 ± 5 Prozent gehalten.
(f) Akute Toxizhlt
is Stunden nach Verabfolgung der Verbindung berechnet
zusammengefaßt
10
Pipamperon
ED50, mg/kg, i.p.
ED50, mg/kg, p.o.
PD30, mg/kg, p.o.
ED50, mg/kg, p.o.
ED50, mg/kg, p.o.
- : nicht untersucht
0,1 . | 0,4 | 1,0 | 0,6^ | 1,0 |
2,6 | 4,2 | 5,8 | 1,0 | 5,6 |
1,9 | 1,6 | 1,6 | 1,3 | 2,5 |
0,1 | <0,l | 0,8 | 0,8 | 1,0 |
1,1 | - | - | - | 9a |
>1000 | >1000 | >1COO | >1000 | >1000 |
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind dementsprechend wertvolle Arzneistoffe, die mit
üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen zu Tabletten, Kapseln, Pulvern,
Granulaten oder Injektionspräparaten konfektioniert werden können.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
B sispiel 1
Eine Lösung von T? g 3-Äthoxycarbonyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-1
-thia^^-diazaspirof^Jdecan in
80 ml Penzol wird mit 4 g Methylisocyanat und 1 ml Triäthylamin versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß
erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der kristalline
Rückstand abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert Ausbeute 7 g5,7-Dioxo-6-methylimidazolido[l,5-c]-tWazolidin-3-spiro-4'-[r-{4-p-fhiorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin]
in weißen Kristallen vom F. 128 bis 129" C.
Das Hydrochlond schmilzt bei 244° C unter Zersetzung und das Mäleat bei 182 bis 183° C.
Eine Lösung von 10 g 3-Äthoxycarbonyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-l-thia-4,8-diazaspirc{4r5]decan
in 40 ml 70prozentiger Essigsiure wird mit 5 g Kalhimcyanat
in kleinen Anteilen unter Rühren versetzt Das Gemisch wird 30 Minuten auf Raumtemperatur und 2'/2
Stunden auf 60 bis 75° C erwärmt und gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser
versetzt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht Die erhaltene Gelee-ähnliche Masse wird einige Zeh
stehengelassen, bis Kristallisation erfolgt Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert mit Wasser gewaschen
und aus Methanol umkristallisiert Ausbeute 6 g
so 5,7-Dioxoimklazolkk)[l,5-c]thiazolidm-3-spiro-4'-[r^4-p-fluorphenyl-4*oxobutyl)-piperidin]
in weißen Kristallen vom F. 190 bis 191°C (Zm). Das HydrocWorid
schmilzt bei 271°C unter Zersetzung.
Auf die vorstehend geschilderte Weise, jedoch unter
Auf die vorstehend geschilderte Weise, jedoch unter
ss Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden folgende Verbindungen
der allgemeinen Formel I hergestellt:
(3) SJ-Dioxo-e-äthylimidazolidotl^-cJthiazoüdin-3-spiro-4'-j[l
'-{4-p-fluorphenyl-4-oxobutyr)-piperidin],
F. 1040C
(4) 5,7-Dioxo-6-butvlimidazolic!o[14-c]thia£olidin-3-spiro-4'-[l
'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)·
piperidin}-hydrochlorid, F. 170 -173° C.
piperidin}-hydrochlorid, F. 170 -173° C.
Claims (1)
1. Imidazolidoll.S-cJthiazolidin-S-spiro^'-r^-p-fluorphenyM-oxobutylJ-piperidinl-derivate der allgemeinen
Formel I
V-COCH2CH2CH2-N V
=/ N—' n-1
N R
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DE2425306A Expired DE2425306C2 (de) | 1973-05-28 | 1974-05-24 | Imidazolido [1,5-c] thiazolidin-3-spiro-4'- [1'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin] -derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
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-
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