DE2425306C2 - Imidazolido [1,5-c] thiazolidin-3-spiro-4'- [1'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin] -derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Description

in der R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

2. 5,7-Dioxo-6^methylimidazolido[l,5-c]thiazolidin-3-spiro-4'-[r-(4-p-f!uorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin].

3. 5.7-Dioxo-6-äthylimidazolido[l_I5-c]thiazolidin-3-spiro-4'-[l'-{4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin].

4. 5,7-Dioxo-6-butyhmidazolido[l,5-c|thi-

azolidin-3-spiro-4'-[r-(4-p-fluorpheayl-4-oxobutyl)-piperidin].

5. 5,7-DioxoimidazoIido[l,5-c|thiazolidin-3-spiro-4'-[l '-(4-p-fIuorphenyl-4-oxobiK: i>
piperidin].

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

/—\

F—<f V-COCH₂CH₂CH

/—\ ^s

-N V N / N

J— COOR¹

(Π)

in der R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R'—NCO (DD

in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder einem Cyanat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Siure in ein Salz

Die Erfindung betrifft Imidazoli
der allgemeinen Formel I

-COCHjCH₂CH₂-N

iidin-3-spiro-4'-[l'-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin]-derivate

N-I ^VN

überführt

7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 5 bei der Behandlung von Schizophrenie, Wahnsinn und Psychoneurosen. |

in der R ein Wasserstoffatont oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

Die Salze können sich von anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Makwsiure, Fumarsäure, Weinsaure oder Citronensäure ableiten.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, des dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

-COCH₂CH₃CH₃-

COOR¹

in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

R' —NCO

(HD

3 4

in der R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen C 5,7-Dioxo-6-äthylimidazolido[14-c]-

darstellt, oder einem Cyanat umsetzt, und gegebenen- thiazoIidin-3-spiro-4'-[l'-(4-p-fluor-

falls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen phenyl-4-cxobutyl)-piperidin

oder organischen Saure in ein Salz überführt D 5,7-Dioxo-6-butyliinidazolido[l,5-c]-

Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungs- ₅ thiazolidin-3-spiro-4'-[l'-(4-p-nuormitte! unter wasserfreien Bedingungen bei Temperatu- phenyl-4-oxobutyl)-piperidiß]-ren von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des hydrochloride verwendeten Lösungsmittels und während eines Zeitraumes von 1 bis 30 Stunden durchgeführt Als Versuchsmethodik Lösungsmittel können z. B. aromatische Kohlenwasser- io , .„ „ , . , . », ·,· stoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte (^Unterdrückung der spontanen Motduät Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichloräthan Gruppen von jeweils 5 männlichen Mäusen des oder Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydro- dd-Stainmes mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g furan oder Dioxan, Ester, wie Äthylacetat oder werden in Käfigen mit den Abmessungen Butylacetat, oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin, 15 20 χ 40 χ 20 cm gehalten. Die spontane Motilität der Ν,Ν-Diäihylanüin oder Pyridin, verwendet werden. Mäuse wird mit Hilfe eines magnetischen Zählgerätes Wenn die Umsetzung in einem anderen Lösungsmittel nach der Photozellenmethode bestimmt, die von P. B. als einem tertiären Amin durchgeführt wird, wird im Dews in »British Journal of Pharmacology«, Bd. 8 (1953), Reaktionsgemisch vorzugsweise eine geringe Menge S. 46, beschrieben ist 40 Minuten nach intraperitonealer des tertiären Amins zugesetzt 20 Verabfolgung der zu untersuchenden Verbindung wird

Bei Verwendungesnes Cyanate, wie KOCN, NaOCN, die spontane Motilität während 20 Minuten bestimmt

oder NH4OCN, wird die Umsetzung vorzugsweise in Die ED₅₀ ist diejenige Dosis, die zur Unterdrückung der

Eisessig oder einem Gemisch aus Eisessig und Wasser spontanen Motilität bei 50 Prozent der Versuchstiere

bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 60 bis erforderlich ist

75°C während eines Zeitraums von etwa 3 Stunden 25 „_XIT , ,. , _v ...

durchgeführt Bei dieser Umsetzung entstehen Verbin- W Unterdrückung des Kampfverhaltens

düngen der allgemeinen Formel L in der R ein Nach der von Tedesclu>.t al, »Journal of Pharmacolo-

Wasserstoffatom bedeutet gy and Experimental Therapeutics», Bd. 125 (1959), S. 28

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der beschriebenen Methode werden Kampfepisoden bei allgemeinen Formel II können durch Umsetzen einer 30 Mäusen hervorgerufen. Jede Versuchsgruppe besteht Verbindung der Formel aus 6 weiblichen Mäusen (3 Paare) vom dd-Stamm mit

/—ν einem Körpergewicht von 20 bis 25 g. Den Mäusen wird

-COCH₂CH₁CH₂-IJ /^⁰ die zu untersuchende Verbindung oral verabfolgt 60

^N—' Minuten später erhalten die Mäuse 3 Minuten

35 elektrische Schläge an den Füßen mit einem Wechsel-

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel strom von 650 V, Iß mA und 10 Hz. Wenn innerhalb

von 3 Minuten höchstens 3 Kampfepisoden auftreten,

HO — CH₂—CH—COOR' sind die Mäuse durch die verabfolgte Verbindung I genügend gedämpft Bei Kontrollversucten zeigen 81 NH₂ ⁴⁰ Paare unter den gleichen Bedingungen durchschnittlich

8,7 Kampfepisoden. Die ED₅₀, d h. die Dosis, die zur

in der R' die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt Unterdrückung der Kampfepisoden bei 50 Prozent der werden. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, Viere erforderlich ist, wird graphisch bestimmt wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol oder

Dimethylformamid, während eines Zeitraums von 1 bis 45 (^c> Reserpinpotenzierung

3 Stunden bei Temperaturen um den Siedepunkt des Die Reserpinpotenzierung wird nach der von M D

verwendeten Lösungsmittels durchgeführt Aceto in »Toxicology and Applied Pharmacology« Bd

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 7 (1965) S. 329 beschriebenen Methode gemessen. Die Salze sind wertvolle Arzneistoffe, die zur Behandlung zu untersuchende Verbindung wird an weibliche Mäuse von Schizophrenie, Wahnsinn und verschiedenenen w des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 20 bis Piychoneurosen verwendet werden können. Pharmako- _5 g oral verabfolgt Jede Versuchsgruppe besteht aus 4 logische Untersuchungen m Tieren haben ergeben, daß Tieren. 30 Minuten später wird den Tieren 10 mg/kg die Verbindungen die spontane Motilität unterdrücken, Körpergewicht Reserpin intraperitoneal injiziert Das eine Reserpinpotenzierung hervorrufen, eine Antimes- Ausmaß der Blepharoptosis an beiden Augen wird 15 kalinwirkung besitzen und das Kampfverhalten unter- 55 60,120 und 180 Minuten nach der Reserpinverabfolgung drucken. bestimmt Die PD₃₀ ist die wirksame Dosis, die die

In den nachstehend ertluterten pharmakoiogischen Wirkung des Reserpins 15 Minuten nach seiner Versuchen werden folgende Verbindungen der Erfin- Verabfolgung um 30 Prozent potenziert dung mit Pipamperon (Vergleichsverbindung) vergli- ... . .

chen: μ (d) Antimeskalinwirkung

Die Wirkung der Verbindungen wird nach der Verbindung modifizierten Methode von R. A. Turner, Screening A 5,7-Dioxo-«-methyl-imidazolido[14-c> Method in Pharmacology, Herausgeber R. A. Turner,

thiazoüdin-3-«piro-4'-{r-(4-p-nuor- s.73, Academic Press (1965), zur Untersuchung der

phenyl-4-oxobutyl)-piperidin] 65 Unterdrückung von Kratzepisoden verwendet, die

B 5,7-Dk)xoimkiazolidc{14-c]thiazolidin- durch Meskalin hervorgerufen werden. Die zu untersu-

3-spiro-4'-{r-(4-p-nuorphenyl- chende Verbindung wird Gruppen von jeweils 6

4-oxobutyl>piperidin] weiblichen Mäusen oral verabfolgt 60 Minuten später

wird den Tieren Meskalin-sulfat in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal verabfolgt

10 Minuten später wird die Wirkung der untersuchten Verbindung bei der Unterdrückung von Kratzepisoden während 10 Minuten beobachtet Die ED50 ist diejenige Dosis, die zur Unterdrückung von Kratzepisoden bei 50 Prozent der Tiere erforderlich ist

(e) Methamphetamin-Gruppentoxizität

Die Methamphetamin-Gruppentoxizität wird nach der von G. B. Fink und R- E. Larson in »Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, Bd. 137 (1962), S. 361 beschriebenen Methode bestimmt Gruppen von je weih» 10 weiblichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g werden in einen Kunststoffbehälter mit einer Bodenfläche von 200 cm² und einer Höhe von 18,7 cm gegeben.

Tabelle I

Die zu untersuchende Verbindung wird oral verabfolgt 2 Stunden später wird den Tieren Methamphetamin intraperitoneal in einer Dosis von 9 mg/kg Körpergewicht injiziert Die ED50. d. h. diejenige Dosis, die zur Unterdrückung der Mortalität bei 50 Prozent der Tiere erforderlich ist, wird graphisch aus der Mortalität innerhalb 5 Stunden berechnet Die Temperatur wirr* konstant bei 25,0±0£°C und die relative Feuchtigkeit bei 55 ± 5 Prozent gehalten.

(f) Akute Toxizhlt

Die zu untersuchende Verbindung wird oral an Gruppen von jeweils 5 weiblichen Mäusen verabfolgt Die LDjo wird aus der Sterberate innerhalb von 48

is Stunden nach Verabfolgung der Verbindung berechnet

Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle I

zusammengefaßt

10

Pipamperon

Unterdrückung der spontanen Motilität,

ED₅₀, mg/kg, i.p.

Unterdrückung des Kampfverhaltens,

ED₅₀, mg/kg, p.o.

Reserpinpotenzierung,

PD₃₀, mg/kg, p.o.

Antimeskalin-Wirkung,

ED₅₀, mg/kg, p.o.

Mcthamphetamin-Gruppentoxizität,

ED₅₀, mg/kg, p.o.

Akute Toxizität, LD₅₀, mg/kg, p.o.

- : nicht untersucht

0,1 .	0,4	1,0	0,6^	1,0
2,6	4,2	5,8	1,0	5,6
1,9	1,6	1,6	1,3	2,5
0,1	<0,l	0,8	0,8	1,0
1,1	-	-	-	9a
>1000	>1000	>1COO	>1000	>1000

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind dementsprechend wertvolle Arzneistoffe, die mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten oder Injektionspräparaten konfektioniert werden können.

Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

B sispiel 1

Eine Lösung von T? g 3-Äthoxycarbonyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-1 -thia^^-diazaspirof^Jdecan in 80 ml Penzol wird mit 4 g Methylisocyanat und 1 ml Triäthylamin versetzt und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der kristalline Rückstand abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert Ausbeute 7 g5,7-Dioxo-6-methylimidazolido[l,5-c]-tWazolidin-3-spiro-4'-[r-{4-p-fhiorphenyl-4-oxobutyl)-piperidin] in weißen Kristallen vom F. 128 bis 129" C. Das Hydrochlond schmilzt bei 244° C unter Zersetzung und das Mäleat bei 182 bis 183° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von 10 g 3-Äthoxycarbonyl-8-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)-l-thia-4,8-diazaspirc{4_r5]decan in 40 ml 70prozentiger Essigsiure wird mit 5 g Kalhimcyanat in kleinen Anteilen unter Rühren versetzt Das Gemisch wird 30 Minuten auf Raumtemperatur und 2'/2 Stunden auf 60 bis 75° C erwärmt und gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht Die erhaltene Gelee-ähnliche Masse wird einige Zeh stehengelassen, bis Kristallisation erfolgt Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert Ausbeute 6 g

so 5,7-Dioxoimklazolkk)[l,5-c]thiazolidm-3-spiro-4'-[r^4-p-fluorphenyl-4*oxobutyl)-piperidin] in weißen Kristallen vom F. 190 bis 191°C (Zm). Das HydrocWorid schmilzt bei 271°C unter Zersetzung.
Auf die vorstehend geschilderte Weise, jedoch unter

ss Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen werden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:

(3) SJ-Dioxo-e-äthylimidazolidotl^-cJthiazoüdin-3-spiro-4'-j[l '-{4-p-fluorphenyl-4-oxobutyr)-piperidin], F. 104⁰C

(4) 5,7-Dioxo-6-butvlimidazolic!o[14-c]thia£olidin-3-spiro-4'-[l '-(4-p-fluorphenyl-4-oxobutyl)·
piperidin}-hydrochlorid, F. 170 -173° C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Imidazolidoll.S-cJthiazolidin-S-spiro^'-r^-p-fluorphenyM-oxobutylJ-piperidinl-derivate der allgemeinen Formel I

V-COCH₂CH₂CH₂-N V

=/ ^N—' n-1

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