AT313890B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-(Furyl-methyl)-morphinanderivaten und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   In einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Vorschlag werden Verfahren zur Herstellung von neuen N-   (Furyl-methyl)-morphinanderivaten   der allgemeinen Formel 
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 sowie von deren Säureadditionssalzen beschrieben. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 ist dabei bevorzugt. 



    In den Formeln (I) und (la) bedeuten R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl und R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl. Es wurde nun gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) dadurch hergestellt wer-   den können, dass man a) ein Morphinan der allgemeinen Formel 
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 in der 
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Acylgruppein der   R'und R   die oben genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt ;

   oder b) ein quartäres Ammoniumsalz der allgemeinen Formel 
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 in der   R'undR   wie oben angegeben definiert sind,
R2   eine durch Hofmann-Eliminierung leicht zu entfernende Gruppe, nämlicheinePhenäthyl-, Naph-   thyläthyl- oder 1,2-Diphenyläthylgruppe darstellt, und
X ein Halogenid- oder Sulfonatanion bedeutet, durch Behandeln mit Alkali zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt ; und   gewünschten-bzw. erforderlichenfalls-zwecks   Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in derR ein Wasserstoffatom bedeutet-eine erhaltene Verbindung der Formel 
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 in der    Ri   die oben genannte Bedeutung besitzt und
R' eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, entalkyliert oder entacyliert ;

   und gewünschten- falls-zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der
R eine Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet-eine erhaltene Verbindung der Formel (IV), in der    R   die oben genannte Bedeutung besitzt, und
R'ein Wasserstoffatom bezeichnet, methyliert oder acetyliert ; und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre-vorzugsweise physiologisch unbe-   denklichen-Säureadditionssalze   überführt. 



   Die Verfahrensvariante a) kann formelmässig wie folgt dargestellt werden : 

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 Bedeutungen der Symbole : R =   H.     CHg. CHgCO.   R'= H, Alkyl, Aralkyl, Acyl, 
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   A = OH oder Anion einer organischen oder anorganischen Säure. 



   Man führt die Umsetzung nach Verfahrensvariante a) zweckmässig in einem inertenLösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen Raumtemperatur und   250 C,   vorzugsweise zwischen 100und200 C, durch. Das quartäre Ammoniumsalz (bzw. die ebenfalls verwendbare   quartäre Ammoniumba-   se) wird in der berechneten Menge oder im Überschuss vorzugsweise bis zu 3 Mol je Mol Morphinan der Formel   (II)   eingesetzt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung und die Isolierung und Reinigung des Reaktionsprodukts geschieht nach herkömmlichen Methoden. 



   Die Verfahrensvariante b), samt der Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe, kann formelmässig wie folgt dargestellt werden : 

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    \Ri   = H,   CH,. C ,.   



   R2 = eine durch Hofmann-Eliminierung leicht zu entfernende Gruppe, nämlich Phenäthyl, Naphthyl- äthyl,   1, 2- Diphenyläthyl,  
X = Halogen, bevorzugt Cl, Br,   oderSulfonat, wieAlkyl-SO O, Aryl-SO O.   



   Die Umwandlung des Quartärsalzes der Formel (V) in das tertiäre Amin der Formel (IV) gemäss der Verfahrensvariante b) erfolgt durch sogenannte Hofmann-Eliminierung, indem man das quartäre Ammoniumsalz der Formel (V) mit starkem Alkali behandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die Isolierung der Zwischen- und Endprodukte erfolgt nach herkömmlichen Methoden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   N- (Furyl-methyl)-morphinane   und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Sie sind als suchtfreie Analgetika und Antitussiva verwendbar. Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen darüber hinaus einen ausgeprägten Morphinantagonismus an der Maus. Bei der pharmakologischen Analgesieprüfung an Versuchstieren wie Mäusen und Ratten erweisen sich sämtliche erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen im Haffner-Test (Deut-   sche Medizinische Wochenschrift, Bd. 55 [1929], S. 731) als unwirksam.   Die Verbindungen zeigen jedoch in empfindlicheren pharmakologischen Analgesie-Tests, z.   B.   dem Hot-Plate-Test (J. Pharmacol. exp. Therap., 
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 ne morphinähnlichen Suchterscheinungen hervorrufen.

   Durch das positive Verhalten im Hot- Plate- Test oder Writhing-Test wird anderseits aber bewiesen, dass eine analgetische Wirkung vorhanden ist. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 10 bis 300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg. Die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Säureadditionssalze können auch mit andern schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden.

   Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise. Unter "Furfuryl" ist der 
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 reinen Substanz werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wässerigem Methanol kristallisiert. 



   Ausbeute   0,     25g=24'd.   Th. ; Schmelzpunkt   205 C,   nach Umkristallisieren   206 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-(Furyl-methyl)-morphinanderivaten der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Acetylgruppe und Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-oder Äthylgruppe bedeuten, und von deren Säureadditionssal- zen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Morphinan der allgemeinen Formel EMI6.2 in der R'ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, mit einem quartären Ammoni- umsalz der allgemeinen Formel EMI6.3 in der RI die obige Bedeutung hat und A das Hydroxylion oder das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, zu einer Ver- bindung der Formel EMI6.4 in der R' und R1 die oben genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt ;

   oder b) ein quartäres Ammoniumsalz der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der R'und R wie oben angegeben definiert sind, R2 eine durch Hofmann-Eliminierung leicht zu entfernende Gruppe, nämlich eine Phenäthyl-, Naph- thyläthyl- oder 1,2-Diphenyläthylgruppe darstellt, und X ein Halogenid- oder Sulfonatanion bedeutet, durch Behandeln mit Alkali zu einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt ; und gewünschten-bzw. erforderlichenfalls-zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom bedeutet-eine erhaltene Verbindung der Formel EMI7.2 in der R die oben genannte Bedeutung besitzt und R'eine Alkyl-.

   Aralkyl- oder Acylgruppe bedeutet, entalkyliertoderentacyliert ; und gewünschtenfalls-zwecks Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R eine Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet-eine erhaltene Verbindung der Formel (IV), in der RI die oben genannte Bedeutung besitzt, und R'ein Wasserstoffatom bezeichnet, methyliert oder acetyliert ; und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre-vorzugsweise physiologisch unbedenklichen-Säureadditionssalzeüberführt.