DE1620295B2 - Isochinolo eckige Klammer auf 2,1-d eckige Klammer zu benzo eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-6-one - Google Patents

Isochinolo eckige Klammer auf 2,1-d eckige Klammer zu benzo eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-6-one

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Description

NO7
worin R ein
gruppe mit 1
Wasserstoffatom oder eine Alkylbis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. l-Nitro-S-methyl-S^J^KXMb-hexahydroisochinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepin-6-on.
3. 2 - Nitro - 5,6,7,9,10,14b - hexahydro - isochinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepin-6-on.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(H)
35
NO,
auf 140 bis 2100C erhitzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Base umwandelt.
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft Isochinolo[2,l-d]benzo[l,4]-diazepin-6-one der allgemeinen Formel
55
(D
NO,
N—CH,COOH
NHR
(II)
NO,
'5 auf 140 bis 2100C erhitzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Base umwandelt.
Der Ringschluß der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorteilhafterweise während 10 bis 90 Minuten ausgeführt.
Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Kristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Ausfällen der Base als Hydrochlorid aus ihrer Lösung in einem organischen Lösungsmittel mit Hilfe von gasförmigem Chlorwasserstoff isoliert und durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die freien Basen der allgemeinen Formel I erhält man ebenfalls aus ihren Salzen auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Alkalisieren ihrer wäßrigen Lösungen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Sie werden folgendermaßen hergestellt:
/j'-Phenäthylamin wird mit 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Pyridin oder Triäthylamin, als säurebindendes Mittel zu N-(/i-Phenäthyl)-2-chlor-5-nitrobenzamid umgesetzt, wobei diese Umsetzung auch unter Schotten-Baumann-Bedingungen ausgeführt werden kann.
Das so erhaltene N-(/?-Phenäthyl)-2-chlor-5-nitrobenzamid wird z. B. durch Kochen in Xylol in Gegenwart von Phosphorpentoxyd oder in Phosphoroxychlorid einem Ringschluß nach Bischler-Napieralski zu 1 -(2-Chlor-5-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochinolin unterworfen, das anschließend in einem Autoklav mit flüssigem Ammoniak oder einem flüssigen Monoalkylamin, dessen Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und in Gegenwart von katalytischen Mengen Kupfer(I)-chlorid und Kupferpulver während 12 Stunden auf 55 bis 6O0C erhitzt wird. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
60
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ihre Salze mit Säuren, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus einer der genannten Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.
NHR
NO,
worin R obige Bedeutung hat, werden mit Natrium-
oorliydrid in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel
NH
(IV)
NHR
NO,
worin R obige Bedeutung hat, reduziert, und diese anschließend durch Reaktion mit einem niederen Chlor- oder Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (z. B. Sieden der beiden Komponenten in einer alkalischen Lösung eines Trialkylamins für 2 bis 4 Stunden) in Verbindungen der allgemeinen Formel
N-CH2COOR'
NHR
(V)
worin R obige Bedeutung hat und R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet, übergeführt.
Diese Verbindungen werden schließlich auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Erwärmen in einer wäßrigalkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds zu den entsprechenden freien Säuren der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung hat, verseift.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur kristallisierte Substanzen, die mit Hilfe organischer oder anorganischer Säuren in ihre Salze überführt werden können. Hierfür kommen z. B. als organische Säuren Essigsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und als anorganische Säuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze zeichnen sich durch eine beruhigende Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Die Wirkung auf das Zentralnervensystem manifestiert sich bei pharmakologischen Untersuchungen in einer Erniedrigung der Bewegungsaktivität bei der Maus, einer krampflösenden Wirkung, in einer Wechselwirkung mit S^-Dimethyl-S-cyclohexyl-barbitursäure bzw. durch einen Antagonismus gegen d,l-«-Methylphenäthylamin und durch Hemmung von Spinalreflexen. Die Verbindungen können deshalb als Anticonvulsiva, Sedativa, Schlafmittel, Tranquilizer, Angstunterdrücker, Analgetika und als entzündungshemmende Mittel verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Dosis soll 25 bis 200 mg betragen.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk oder Stearinsäure; für Sirupe: Rohrzucker, Invertzucker oder Glukoselösungen; für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin oder pflanzliche Öle.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süß- und Farbstoffe oder Aromantien enthalten.
Jede der obenerwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z. B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1 bis 2% Bindemitteln (z. B. Traganth), 3 bis 10% Stärke, 2 bis 10% Talk, 0,25 bis 1% Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100% Füllsubstanz, z. B. Lactose.
Die technische Fortschrittlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch folgende Vergleichsversuche glaubhaft gemacht:
Toxizität
Zur Bestimmung der Toxizität wurde die von H. N. Wright in Journal of American Pharm. Assoc. 30, 177 (1941), beschriebene Methode verwendet.
S^-Dimethyl-S-cyclohexyl-barbitursäure-Narkose
Zur Feststellung der Beeinflussung der durch das Natriumsalz der S^-Dimethyl-S-cyclohexyl-barbitursäure hervorgerufenen Narkose wird die zu untersuchende Verbindung sofort, nachdem die Mäuse den nach Gabe von S^-Dimethyl-S-cyclohexyl-barbitursäure verlorenen Orientierungssinn wiedererlangt haben, verabreicht. RD50 ist der Mittelwert der notwendigen Menge an Verbindung, bei der die Mäuse neuerdings ihren Orientierungssinn verlieren. Zur Untersuchung wurde die von Ch. Winter »J. Pharmacology exp. Therapeut.«, 94, 7 bis 11 (1948), beschriebene Methode in modifizierter Form verwendet.
45 Antagonismus gegen d.l-a-Methylphenäthylamin
In einem Käfig, der von Lichtstrahlen durchquert wird, wird die Motilität der Maus und die Anzahl der Unterbrechungen des Lichtstrahls bestimmt. Man verabreicht die zu untersuchende Substanz intraperitoneal und setzt die Mäuse zu fünft in Käfige und mißt die Motilität jeder Gruppe in Intervallen von 20 Minuten während einer Zeitperiode von 2 Stunden. Verglichen wird mit Mäusen, die vorher nicht behandelt wurden. Eine sedative Wirkung kommt als Dämpfung der durch 2,5 mg/kg i.p. d,l-a-Methylphenäthylamin-Sulfat künstlich gesteigerten Aktivität der Maus zum Ausdruck.
Krampflösende Wirkung
Mäusen wird unter Verwendung der von M. J. O r 1 ο ff in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 70, 254 (1949), beschriebenen Methode Strychnin verabreicht und danach durch Verabreichung der Wirksubstanz i.p. die Hemmung der durch Strychnin hervorgerufenen Krämpfe festgestellt. ED50 ist der Mittelwert (10 Tiere), wobei Krämpfe, hervorgerufen durch eine 0,0l%ige Lösung von Strychninsulfat in die Schwanzvene, gehemmt werden.
Potenzierung von 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin
Es wird hierbei die Beeinflussung des durch Dihydroxyphenylalanin hervorgerufenen agressiven Verhaltens von Mäusen gemessen. Die Methode wurde von Everett und Wiegand in Perganon Press, Oxford (1962), S. 88 bis 92, beschrieben.
Toxizila't Antagonismus gegen Krampflöscndc Beeinflussung der Polcnzicrung von
DL51, mg/kg i.p. d.l-n-Mclhyl-phcn- Wirkung nach 3.4-Dimcthyl- 3-(3.4-Dihydroxy-
Verbindung iithylamin
ED5n mgkg i.p.		 Slryelinin-
Verabreichiing		 5-cyclohexyl- phcnylj-alanin be
25 mg kg i.p.
des Beispiels >800 ED51, mg kg i.p. barbitursa'ure-
Narkosc
733 nicht gem. 44 RO,, mg kg i.p. Neg.
1 667 17 19 18,8 + +
2 180 127 10,4 Neg.
2-Methyl- 92
2-propyl-tri-
methylen-
carbamat
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
Beispiel 1
45 g 1 - (2 - Methylamino - 5 - nitrophenyl) - 2 - carboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden 90 M inuten auf 150° erhitzt. Die abgekühlte Schmelze kristallisiert aus Essigester/Äther und liefert das 2 - Nitro - 5 - methyl - 5,6,7,9,10,14b - hexahydroisochinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepin-6-on; F. 223° (gelbe Prismen); Ausbeute: 54% der Theorie.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
a) N-(/f-PhenäthyI)-2-chlor-5-nitrobenzamid
Die Lösung von 33 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid in 70 ml trockenem Dioxan wird innerhalb von 30 Minuten zu einer gekühlten Lösung von 20 g Phenäthylamin in 20 ml Pyridin und 50 ml Dioxan unter kräftigem Rühren zugetropft. Die Mischung wird noch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 20 g Eis und anschließend tropfenweise mit verdünnter Natronlauge bis zum pH-Wert 10 versetzt. Durch Zusatz von 200 ml Wasser wird das N-(/i-Phenäthyl)-2-chlor-5-nitrobenzamid vom Schmelzpunkt 155° vollständig ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 65% der Theorie.
b) 1 -(^-Chlor-S-nitrophenylJ-S^-dihydroisochinolin
55
Die Lösung von 1 g N-(//-Phenäthyl)-2-chlor-5-nitrobcnzamid in 10 ml siedendem Xylol wird mit 2 g Phosphorpentoxyd versetzt und das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Xylollösung abdekantiert und der schmierige Rückstand im Kolben mit Eiswasser zersetzt. Die wäßrige Mischung wird mit 30%iger Natronlauge alkalisch gemacht und anschließend mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen der Essigester-Lösung wird der so erhaltene Rückstand aus Äther kristallisiert. Das l-(2-Chlor-5-nitrophcnyl)-3,4-dihydroisochinoIin schmilzt bei 145°. Ausbeute: 73% der Theorie.
c) 1 -(2-Methylamin-5-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochinolin
Die Mischung von 10 g l-(2-Chlor-5-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochinolin, 0,5 g Kupfer(I)-chlorid und 0,5 g Kupferpulver in 100 ml flüssigem Methylamin wird in einem Autoklav 12 Stunden auf 55 bis 60: erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Methylamin bei Raumtemperatur abgedampft. Der entstandene Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen, das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat 2mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Methylenchlorid-Lösung über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein amorpher Rückstand. Das l-(2-Methylamino-5-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochinolin kristallisiert aus Äther in gelblichen Prismen; Ausbeute: 12% der Theorie; F. 148 .
d) l-(2-Methylamino-5-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Die Mischung von 10 g l-(2-Methylamino-5-nitrophcnyl)-3,4-dihydroisochinolin und 6 g Natriumborhydrid in 300 ml 95%igem Äthylalkohol und 60 ml Chloroform wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird hierauf vorsichtig mit 2n-Salzsäurc angesäuert und 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung mit 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt und der größte Teil der organischen Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Die so eingeengte Mischung wird mit Essigester 2mal extrahiert. Die vereinigten Essigester-Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Durch Umkristallisieren des resultierenden kristallinen Rückstandes aus Äther erhält man das l-(2-Methylamino-5-nitrophenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin in hellgelben Prismen; Ausbeute: 92% der Theorie; F. 178'.
e) 1 -(2-Methylamino-5-nitrophenyl)-2-carboxymethyl-1,2,3,4-letrahydroisochinolin
Die Mischung von 30 g l-(2-Methylamino-5-nitrophenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 37 g Bromessigester, 21 ml Triäthylamin und 16 g Natriumjodid und 300.ml Äthylalkohol und 100 ml Dioxan wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden hierauf im Vakuum entfernt und der Rück-
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stand in Essigester aufgenommen. Die Essigester-Lösung wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylalkohol und 13 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wird mit 17 ml 2 η-Natronlauge versetzt und die Reaktionsmischung 4 Stunden auf 60° erwärmt. Beim Neutralisieren mit 17 ml 2 n-Salzsäure und Verdünnen des Reaktionsgemisches mit 100 ml Wasser kristallisiert das l-(2-Methylamino-5-nitrophenyl) - 2 - carboxymethyl - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin, F. 155°, aus. Ausbeute: 86% der Theorie.
Beispiel 2
30 g l-(2-Amino-5-nitrophenyl)-2-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden 30 Minuten auf 205° erhitzt. Die abgekühlte Schmelze kristallisiert aus Essigester und Diäthyläther und liefert das 2 - Nitro - 5,6,7,9,10,14b - hexahydro - isochinolo[2,1 -d]-benzo[ 1,4]diazepin-6-on; F. 165° (gelbe Prismen); Ausbeute: 49% der Theorie.
Der benötigte Ausgangsstoff wird folgendermaßen hergestellt:
a) l-(2-Amino-5-nitrophenyl)-
3,4-dihydroisochinolin
Die Mischung von 1 g l-(2-Chlor-5-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochinolin, 0,05 g Kupfer(I)-chlorid und 0,05 g Kupferpulver in 20 ml flüssigem Ammoniak wird in einem Autoklav 12 Stunden auf 55 bis 60° erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird das Ammoniak bei Raumtemperatur abgedampft. Der entstandene Rückstand wird in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen, das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat 2mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Methylenchlorid-Lösung über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein amorpher Rückstand. Das l-(2-Amino-5-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochinolin kristallisiert aus Äther in hellgelben Prismen; F. 152°; Ausbeute: 45% der Theorie.
b) l-(2-Amino-5-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
45
Die Mischung von 1 g l-(2-Amino-5-nitrophenyl)-3,4-dihydroisochinolin und 0,6 g Natriumborhydrid in 30 ml 95%igem Äthanol und 6 ml Chloroform wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und hierauf vorsichtig mit 2n-Salzsäure angesäuert und 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung mit 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt und der größte Teil der organischen Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Die so eingeengte Mischung wird 2mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Durch Umkristallisieren des resultierenden kristallinen Rückstandes aus Essigester erhält man das
1 - (2 - Amino - 5 - nitrophenyl) -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin in hellgelben Prismen; F. 190°; Ausbeute: 63% der Theorie.
c) l-(2-Amino-5-nitrophenyl)-2-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Die Mischung von 30 g l-(2-Amino-5-nitrophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 37 g Bromessigester, 21 ml Triethylamin und 16 g Natriumiodid in 300 ml Äthylalkohol und 100 ml Dioxan wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden hierauf im Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand in Essigester aufgenommen. Die Essigester-Lösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wird in 50 ml Äthylalkohol und 13 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wird mit 17 ml 2 η-Natronlauge versetzt und die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 60° erwärmt. Nach dem Verdünnen der abgekühlten Reaktionslösung mit Wasser werden unlösliche Nebenprodukte abfiltriert. Beim Neutralisieren des Filtrates mit 17 ml
2 η-Salzsäure kristallisiert das l-(2-Amino-nitrophenyl) - 2 - carboxymethyl -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin, F. 203 bis 204°, aus. Ausbeute: 54% der Theorie.
Beispiel 3
Tablettenzusammensetzung
2-Nitro-5-methyl-5,6,7,9,10,14b-hexyhydroisochinolo[2,l-d]benzo[l,4]-
diazepin-6-on 20 g
Traganth 2 g
Lactose 69,5 g
Maisstärke 5 g
Talk 3 g
Magnesiumstearat 0,5 g
Defiliertes Wasser } in notwendigen Mengen
409 540/365

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Isochinolo[2,l -d]benzo[l,4]diazepin-6-onc der allgemeinen Formel
(D
Die genannten Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
DE1620295A 1964-08-07 1965-08-20 Isochinolo eckige Klammer auf 2,1-d eckige Klammer zu benzo eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-6-one Expired DE1620295C3 (de)

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