AT333443B - Verfahren zur herstellung neuer n-(heteroarylmethyl)-desoxy-normorphine und -norcodeine und deren saureadditionssalze - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer   N-     (HeteroaryImethyl)-A-desoxy-   normorphine und-norcodeine bzw. entsprechender Dihydroverbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, R'Methyl und X Sauerstoff bedeuten und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. 



   Bevorzugt sind Verbindungen der Formel   (I),   worin R Wasserstoff darstellt. 



     Die Verbindungen können   hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R die oben genannte Bedeutung hat, nach Mannich mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin RI Methyl und X Sauerstoff bedeutet, in   Gegenwartvon   Formaldehyd. Die Umsetzung erfolgt in saurer, insbesondere schwach saurer und vorzugsweise essigsaurer Lösung in geeigneten Lösungsmitteln oder Lö-   sungsmittelgemischen ;   wie Wasser, Alkoholen, Tetrahydrofuran, Dioxan u. a. Man kann die freien Basen der Formel (II) oder deren Salze,   z. B.   die Hydrochloride, einsetzen. Formaldehyd kann als Paraformaldehyd oder vorzugsweise als wässerige Lösung (Formalin) in der berechneten Menge oder einem Überschuss zur Anwendung gelangen.

   Die Furane werden in der berechneten Menge oder einem geringen Überschuss verwendet. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen zwischen   0    und dem Siedepunkt des Lösungsmittels in Betracht, bevorzugt wird zwischen 20 und   400C   gearbeitet. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt und kristallisiert und gewünschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind weitgehend bekannt. Bisher nicht bekannte Norverbindungen können nach   herkömmlichen   Verfahren hergestellt werden. So kann man z. B. Codein tosylieren und 
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 bzw.   Dihydro-desoxy-norcodein   sind die entsprechenden Normorphin-Derivate zugänglich. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Basen und können auf   übliche Weise   in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phthalsäure, Terephthalsäure, Zimtsäure,   Salicylsäure,   Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,

     Äthanphosphonsäure u. dgl.   



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Desoxynormorphine   und-norcodeine   der allgemeinen Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. 



  Sie zeigen einen ausgeprägten Morphinantagonismus an der Maus und können daher als Antidot bei Opiatver- 

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 giftungen und zur Bekämpfung der Opiatsucht angewandt werden. Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Säureadditionssalze auch analgetische und antitussive Wirkungen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 10 bis 300, vorzugsweise zwischen 50 und 150mg. Die Verbindungen der Formel (I) bzw. ihre Säureadditionssalze können auch als Zusatz zuOpiatenverwendetoder auch mit andern schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen   Hilfs-,   Träger-, Spreng-oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden.

   Die Herstellung   derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf ÜblicheWeise   nach denbekannten Fertigungsmethoden. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken : 
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1 : N- (5-Methyl-furfuryl) -desoxy-norcodeingerührt. 



   Anschliessend wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit je 70ml Chloroform ausgeschüttelt. 



  Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus dem rohen Reaktionsprodukt, das chromatographisch gereinigt wird. 



   Ausbeute : 1,   6 g ;   Fp.   140 - 141oC.   



   Nach dem oben beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt. a)   Dihydro-desoxy-normorphine   bzw.-codeine 
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Base, Fp.,  C1. Verfahren zur Herstellung neuer   N-     (Heteroarylmethyl)-A-desoxynormorphine und-norcodeine und   entsprechender Dihydroverbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, R'Methyl und X Sauerstoff bedeutet sowie deren Säureadditions- 
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 worin R wie oben angegeben definiert ist, mit einem Heterocyclus der Formel 
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Claims (1)

1. worin X und R'wie oben angegeben definiert sind und Formaldehyd umsetzt ; und gewünschtenfalls die nach dem vorhergehenden Verfahren erhaltene Verbindung in ihre Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassmandieUmsetzungeninGegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.