AT360666B - Verfahren zur herstellung neuer 2'-hydroxy-2-(5 -isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphane und deren saeureadditonssalzen - Google Patents

Description

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   Aus der BE-PS Nr. 779058 sind   2'-Hydroxy-2- (furylmethyl)-6, 7-benzomorphane   bekannt, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, Die vorbekannten Verbindungen sind insbesondere analgetisch und/oder   morphinantagonistiscq   wirksam. Auf Grund ihrer relativ hohen Toxizität besitzen die vorbekannten Substanzen nur eine verhältnismässig kleine therapeutische Breite. 



   Aufgabe der Erfindung ist es, neue Benzomorphane zu schaffen, die das gleiche Wirkungspektrum aufweisen, jedoch weniger toxisch sind. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Hydroxy-2-   (5-isoxazolyl-   methyl)-6, 7-benzomorphane der allgemeinen Formel 
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   Die nach dem Verfahren erhaltenen Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Labormetho- den isoliert, gereinigt und in Form der Basen oder ihrer Salze kristallisiert. 



   Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Alkylierung eines   O-Acy1-nor-benzomor-   phans mit 5-Brommethyl-isoxazol erhalten werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen   Säureadditionssalze   überführt werden. 



   Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff- säure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure,   8-Chlortheophyllin,   Methansulfonsäure oder Äthanphosphonsäure. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus. Besonders hervorzuheben ist die analgetisch sowie die morphinantagonistische Wirkung, die z. B. an der Maus im Writhing-Test und im Haffner-Test demonstriert werden kann. Ein solches agonistisch antagonistisches Wirkungsbild deutet nach der herrschenden Lehrmeinung auf ein fehlendes oder sehr niedriges Missbrauchspotential. In dieselbe Richtung weist der Befund, dass   5, 9- a-Dimethyl-2'-hydroxy-     - 2- (5-isoxazolylmethyl)-6, 7-benzomorphan   die Abstinenzerscheinungen bei morphinabhängigen Ratten und Affen nicht zu unterdrücken vermag.

   Die eben genannte Verbindung ist gegenüber dem strukturell am nächsten kommenden   2-Furfuryl-2'-hydroxy-5,     9- a -dimethyl-6, 7-benzomorphan   hinsichtlich der analgetischen Wirkungsstärke und der therapeutischen Breite überlegen. Das gilt ebenso für einen Vergleich der erfindungsgemässen Verbindung mit dem vorbekannten   Z-O-Methylfurfuryl)-     - 2'-hydroxy-5, 9-a-dimethyl-6, 7-benzomorphan,   welches überdies nicht die gewünschte antagonistische Komponente besitzt. Von den auf dem Markt befindlichen Analgetika kommt als Vergleichssubstanz das Pentazozin in Frage. Es besitzt den gleichen Benzomorphan-Grundkörper wie die erfindungsgemässen Verbindungen und ein ähnliches agonistisch antagonistisches Wirkungsbild, ist aber letzterem in der therapeutischen Breite weit unterlegen.

   In der folgenden Tabelle sind die für einen Überlegenheitsnachweis relevanten pharmakologischen Daten zusammengestellt. 

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 als Methansulfonate   R'=   
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 additionssalze können enteral oder auch parenteral angewendet werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0, 5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Säureadditionssalze können mit andern schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquilizern, Hypnotika kombiniert werden.

   Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen ; hiebei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach bekannten Fertigungsmethoden. 



   Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise   in Dragäeüberzügen   verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummi-arabikum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. 



   Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die   Dragéehülle   zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehrerep Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 



   Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 

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   Injektionslösungen werden in üblicher Weise,   z. B.   unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. 



   Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. 



   Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. 
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 Durch Umsetzung von   2'-Benzoyloxy-5, 9- a -dimethyl-6, 7-benzomorphan   mit 5-Bromäthyl-isoxazol erhält man die Titelverbindung, die als   Eindampfungsrückstand   des Chloroformex- 
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 in 30 ml Methanol gelöst. Die mit 0, 75 ml 2n NaOH versetzte Lösung wird 30 min unter
Rückfluss gekocht. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand mit
25 ml Wasser, 5 ml 2 n Ammoniumchlorid und 25 ml Chloroform geschüttelt. Nach Trennung der Phasen im Scheidetrichter wird die wässerige Lösung noch einmal mit 10 ml Chloroform extrahiert.

   Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natrium- sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird als Methan- sulfonat kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 0, 21 g (53, 3%) und mit dem Schmelzpunkt 188, 5 C. 



  Beispiel 2   : 5, 9-a-Dimethyl-2' -hydroxy-2- (5-isoxazolylmethyl)-6, 7-benzomorphan     a) 2'-Acetoxy-5, 9-a-dimethyl-2- (5-isoxazolylmethyl)-6, 7-benzomorphan-methansulfonat   
Durch Umsetzung von   2'-Acetoxy-5, 9-a-dimethyl-6, 7-benzomorphan   mit 5-Brommethyl-isoxazol 
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 (5-isoxazolylmethyll)-6, 7-benzomorphan0, 2 g   (0, 46 nMol) 2'-Acetoxy-5, 9- a-dimethyl-2- (5-isoxazolylmethyl)-6, 7-benzomorphan-   - methansulfonat werden mit 10 ml 2 n HCl 30 min unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten wird mit 8 ml Methanol verdünnt und unter Rühren tropfenweise mit konz. Ammoniak ver- setzt. Dabei kristallisiert die Titelverbindung aus. Nach Stehen über Nacht bei   0 C   wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei   80 C   getrocknet.

   Man erhält 0, 12 g (87, 6%)   5,     9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2- (5-isoxazolylmethyl)-6, 7-benzomorphan   mit dem Schmelzpunkt   144 C,   der sich nach Umkristallisieren aus wässerigem Methanol auf 145 bis 146 C erhöht. 



  Analog wurden dargestellt :   (-)-5, 9-a-Dimethyl-2'-hydroxy-2- (5-isoxazolylmethyl)-6, 7-benzomorphan-    
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 methansulfonat,- methansulfonat, Fp. 180 bis   182 C   2'-Hydroxy-2- (5-isoxazolylmethyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan-hydro-   ohlorid,   Fp. 211 C 5-Äthyl-2'-hydroxy-2-(isoxazolylmethyl)-6,7-benzomorphan, Fp. 186 bis   188 C   2'-Hydroxy-2- (5-isoxazolylmethyl)-5-(n-propyl)-6,7-benzomorphan,Fp.178 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2'-Hydroxy-2- (5-isoxazolylmethyl)-6, 7-benzomorphanen der allgemeinen Formel EMI5.1 worin RI Methyl, Äthyl oder Propyl und R'Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzomorphan der Formel EMI5.2 worin R'und R2 wie oben angegeben definiert sind und R3 einen Acylrest, vorzugsweise Acetyl oder Benzoyl, bedeutet, mit z. B. Alkalien oder Säuren verseift und dass man gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditonssalze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet. dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20 bis 150 C durchführt.