DE1905765B2

DE1905765B2 - piperidino-piperidinoVpropyl] -SH-lO.ll-dihydrodibenz (b,f)azepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1905765B2
Application number: DE1905765A
Authority: DE
Inventors: Michio Nakatsu Oita Nakanishi; Chiaki Yoshitomimachi Fukuoka Tashiro
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1968-02-07
Filing date: 1969-02-06
Publication date: 1978-08-03
Also published as: GB1228736A; DE1905765C3; DE1905765A1; FR2001472A1; BR6906147D0; SE338996B; CH505844A; US3668210A

Description

CONH₁

(D

(H)

to

15

in der R ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 in Form der pharmazeutisch unbedenklichen sauren Maleate.

3. Verfahren zur Herstellung der Dibenzazepine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

JO Y-N

CONH,

(IiI)

in der X entweder ein Wasserstoff- oder Alkalimein der Y den Rest

Q-CH₂-CH₂-CH₂

bedeutet, wenn X ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom ist und Y Wasserstoff ist, wenn X den Rest

-CH₂-CH₂-CH₂-Q

bedeutet, umsetzt.

4. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft in 3-Stellung substituierte 40 atom oder den Rest

5-[3-(4-carbamoyl-4-piperidino-piperidino)-propyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepine der allgemeinen Formel I

-CH₂-CH₂-CH₂-Q

CONH,

(D

cn/

(II)

b5

in der X entweder ein Wasserstoff- oder Alkalimetallbedeutet, wobei Q ein aktiver Rest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

45 Y-N

50

CONH,

(III)

in der Y den Rest

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten neuen Dibenzazepindenvate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Q-CH₂-CH₂-CH₂

-CH₂-CH₂-CH₂-Q

bedeutet, umsetzt.

X kann z. B. Natrium sein, während Q z. B. ein Halogen wie Cl, Br oder I oder ein reaktionsfähiger Säurerest, z. B. Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, sein kann.

Diese Reaktionen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt und werden erleichtert, wenn bei erhöhter Temperatur von etwa 50 bis 150⁰C, insbesondere etwa

beim Siedepunkt des Lösungsmittels gearbeitet wird. Besonders geeignet als Lösungsmittel für die Reaktion (1) sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, während für die Reaktion (2) Alkohole besonders geeignet sind, je nach der Art der Ausgangsstoffe und den Reaktionsbedingungen können auch beliebige andere geeignete Lösungsmittel, wie Methanol, Propanol, Isopropano!, Butanol, Aceton, Methylethylketon, Benzol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und flüssiges Ammoniak, verwendet werden. Säureakzeptoren, z. B. Alkaliamide, Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate und Amine (z. B. Triäthylamin und Pyridin) können ebenfalls verwendet werden. Ein Oberschuß der eingesetzten Piperidinverbindung kann als Säureakzeptor dienen.

Die auf diese Weise hergestellten Dibenzazepinderivate der Formel (I) können mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure und o-(p-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, pharmazeutisch unbedenkliche Säurenadditionssalze bilden.

Die Dibenzazepinderivate der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sind wertvolle psychotrope Mittel. Bei der Schizophronie beispielsweise bessern sie den fehlenden Rapport, mangelnde Initiative und Autismus und erleichtern depressive Zustände. Die folgenden Tierversuche wurden durchgeführt, um die pharmakologischen Wirkungen von

Bewegungszahl auf 100 zu reduzieren, ist als ausgedrückt

p^ypp piperidino)propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-di(hydrogenmaleat) (nachstehend als Y-4153 bezeichnet) und 3-Methyl-5-(3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidino)propyl)-10_Fll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin (nachstehend als Y-4810 bezeichnet)

mit denen von

N-(3-4-carbamoyl-4-piperidino-piperidino)-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepindihydrochloridmonohydrat (als Carpipramin bezeichnet) und

N-(3-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)-azepinnydrochlorid (als Imipramin bezeichnet)

zu vergleichen.

Einfluß auf die lokomotorische Aktivität

	EDicö (mg/kg)
Y-4153	2,5-5
Carpipramin	2,5
Imipramin	>20

ι ο Einfluß auf die Unterdrückung des Kampfverhaltens

Kampfepisoden wurden bei Mäusen nach der Methode von T e d e s c h i und Mitarbeitern erzeugt (J. Pharm. ExptL Therap, 125,28,1959). Gruppen von je 6 (drei Paare) männlichen Mäusen vom dd-Stamm, die 20—25 g wogen, wurden in einem Apparat gehalten, der einen Gitterboden hatte, und einer elektrischen Stimulation mit Rechtecksirom von 13 mA, 530 V, 10 Hz Stimulushäufigkeit (3 Minuten) unterworfen.

Die Mäusepaare, die mit der Testverbindung behandelt worden waren und in 3 Minuten der Fußschockbehandlung drei oder weniger Kampfepisoden hatten, wurden als negativ ansprechend bezeichnet Die EDso wurde aus den Mittelwerten der stündlich ermittelten Hemmungsrate 5 Stunden nach oraler Verabfolgung der Testverbindung berechnet

81 Paare der Vergleichsmäuse hatten unter den gleichen Bedingungen die 8,7fache Zahl von Kampfepisoden, bezogen auf den Durchschnitt

Der Einfluß wurde nach der Methode von P. B. Dews (Brit J. Pharmacol. 8, 46, 1953) untersucht. Gruppen von je 5 männlichen Mäusen von dd-Stamm, die ein Gewicht von je 20 bis 25 g hatten, wurden in Käfigen gehalten, um 20 Minuten ihre lokomotorische Aktivität zu zählen. Die Testverbindung wurde 40 Minuten vor dem Test interperitoneal verabfolgt Die Zahl der Bewegungen bei den Vergleichsgruppen in 20 Minuten betrug 247 ±51 (Durchschnitt ± Standardabweichung). Die Dosis, die notwendig war, um die Y-4153

Carpipramin

Imipramin

ED₅₀ (mg/kg Körpergewicht)

40-80

160

80-160

Antihistaminwirkung

Männliche Meerschweinchen, die ein Gewicht von 400 bis 600 g hatten, wurden verwendet, nachdem sie 18 Stunden kein Futter erhalten hatten. Die Tiere wurden getötet, um ihr Ileum zu isolieren. Das isolierte Ileum wurde in 10ml Tyrodelösung von 37°C gegeben, die mit Luft begast wurde. Die Ileumkontraktionen, die durch eine kumulative Histamindosis induziert wurden, wur den auf einen Kymographen mit einem isotonischen Frontalschreibhebel aufgezeichnet

Die Testverbindung wurde 3 Minuten vor der Tötung der Tiere verabfolgt Die pA2- und pDV Werte der Testverbindung wurden nach der Methode von J. M.

so van Rossum berechnet (Arch, intern. Pharmacodyn., 143,299,1963).

pA₂

PB'2

Y-4153 Carpipramin Imipramin

7,2

Akute Toxizität

5,8 5,3 7,2

Die Testverbindung wurde intravenös (i. v.), intraperitoneal (i. p.), subkutan (s. c.) und oral (p. o.) Mäusen vom dd-Stamm, die ein Gewicht von 20 bis 25 g hatten, und Wistar-Ratten, die 100 bis 130 g wogen, verabfolgt.

Die LD50 und die Fiducialgrenze (p=0,05) wurden aus der Letalität in 7 Tagen nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode berechnet (J. Pharmacol, and Exp. Therap. 96. 99,1949).

Υ-4153

Υ-4810 Carpipramin

Mäuse	i.v.	18(16,2-20,0)
	i.p.	87(65,0-116,5)
	p.o.	>2000
Ratten	i.p.	125(92-170)
	S. C.	>2000
	p.o.	6800(4860-9500)

110(81,7-141,6) >2000 16(14,5-17,6)

130(100-185)

>2000

76(64-91) >2000 1025(814-1282)

Dekonditionierungswirkung

Die Testverbindungen wurden Wistar-Ratten, die etwa 150 g wogen, verabfolgt. Ein konditionierter*) Reiz wurde viermal für 90 Sekunden jeweils 1,2,3 und 5 Stunden später zur Einwirkung gebracht Die ED50 wurde aus der mittleren Hemmungsrate berechnet.

Dosis¹) mg/kg

(oral) Häufigkeit des Nagereflcxcs bei Ratten

Y-4153

Carpipramin

Chlorpromazin

Imipramin

20

20 40 10/10 10/10

*) Konditionierter Reiz: Hupe

Unkonditionierter Reiz: Gleichstrom 28 V, 1,6 mA ED₅₀. mg/kg 40

10/10 10/10

40

0/10

ca.

10/10 40

Dosis,
mg/kg

Hemmungsrale (4)

25

Y4153

Carpipramin

26
70
29

>40

100

4,6 2,8 > 40

Y-4153 zeigte nur etwa V10 der dekonditionierenden Wirkung von Chlorpromazin (N-(3-DimethyIaminopropyl)-3-chlorphenothiazinhydrochlorid).

AntiapomorphinefTekt bei Ratten

Dosis¹)
mg/kg

(oral)

') Die Testverbindungen wurden 60 Minuten vor der Anwendung von Apomorphin (1,25 mg/kg, i.v.) verabfolgt. Die ED₅o wurde aus der durchschnittlichen Hemmung des Auf-Chlor- Irnäprarnin tretcns des Nageeffektes berechnet, der 5 Minuten bzw. promazin 20 Minuten nach der oralen Verabfolgung von Apomorphin

an Gruppen von je 5 männlichen Ratten vom Wistar-Stamm

von je etwa 200 g beobachtet wurde.

Y-4153 sowie Carpipramin und Imipramin zeigten keine Antiapomorphinwirkung bei Ratten.

Einfluß auf die Pressoreffekte Verwendete Amine:

Noradrenalin (NA.), Adrenalin (Ad.), Acetylcholin (Ach.) und Histamin (His.).

Der Einfluß der Testverbindungen auf die Pressoreffekte von Aminen wurde 15 Minuten nach der Verabfolgung von 5 mg Testverbindungen pro kg an 8 Kaninchen, die 3 bis 4 kg wogen, untersucht Die Ergebnisse sind nachstehend als negativer prozentualer 45 Wert der Veränderung des Pressors im Vergleich zu den 5/10 Werten bei den Kaninchen vor der Verabfolgung

1/10 ausgedrückt

Häufigkeit des Nagereflexes bei Ratten

Y-4153 Carpi- Chlor- Imipramin pramin promazin

Zahl der Tiere

Änderung, % N.A. Ad.

Ach.

His.

Y-4153
Carpipramin

-75,6 -69,8

-86,0 -57,0*) -11,0 -10,3

-22 - 25**)

*) Die hemmende Wirkung wurde nur in einem Fall beobachtet. Bei den beiden anderen Fällen

wurde eine leicht gesteigerte Wirkung beobachtet.

**) Die hemmende Wirkung wurde nur in zwei Fällen festgestellt. Bei einem anderen Fall zeigte
sich eme gesteigerte Wirkung.

Antiapomorphineffekt (Antibrechwirkung) bei Hunden

6 männlichen Hunden wurde Apomorphin in einer Dosis von 0,1 mg/kg subkutan zur vorläufigen Prüfung der Dauer und Häufigkeit des Brechens gegeben. Jedem Tier wurden alle Testverbindungen nach der Überkreuz-Methode mit einem 6tägigen Intervall dazwischen gegeben. 2 Stunden nach der oralen Verabrei-

chung der Testverbindung in Kapselform wurde Apomorphin injiziert und das Auftreten von Brechen für etwa 2 Stunden geprüft. Die Testverbindungen wurden in 4—5 Dosierungen in einem geometrischen Verhältnis von 1,5 aufgeteilt und die Dosis der zweiten und der folgenden Verabreichungen wurde nach dem Ergebnis der vorhergehenden Verabreichung bemessen. Etwa 6 Wochen später wurden in 12 Fällen mit jeder Testverbindung Ergebnisse erhalten und die ED₅O-Werte der Testverbindungen und ihre 95%ige Confidenzgrenze wurden nach der Auf- und Ab-Methode (up-and-down-method) berechnet

Y-4153	1,3
Y-4810	1,1
Carpipramin	5,4
Imipramin	> 40 (keine Wirkung)
	Die Verbindungen Y-4153
	und Y-4810 zeigten eine
	4fach stärkere Apomor-
	phinwirkung als das Carpi
	pramin.

B) 25-mg-Tablette

Y-4153 29,2582 mg

(entsprechend 25 mg Base)

Mikrokristalline Cellulose 10,0000 mg

Stärke 20,6318 mg

Lactose 52,0000 mg

Modif. Methylcellulose··) 2,1100 mg

Magnesiumstearat 1,0000 mg

Celluloseacetatphthalat 0,2100 mg Gepulvertes

Gummiarabikum 2,5000 mg

Gefälltes Calciumcarbonat 19,0000 mg

Talkum 19,0000 mg

Saccharose 44,2680 mg

Bienenwachs 0,0020 mg

Carnaubawachs 0,0200 mg

insgesamt 200,0000 mg

**) Modifizierte Methylcellulose, die hauptsächlich methyliert und an zwei von drei Hydroxylgruppen der Glucoseeinheit teilweise hydroxypropyliert ist.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben somit in gewissem Umfange die Wirkung von Carpipramin und Imipramin, jedoch zeigen sie eine spezifische Wirkung, die bei diesen beiden Verbindungen nicht beobachtet wird.

Die Verbindung (I) gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze können unbedenklich als solche oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Mischung mit einem geeigneten üblichen Träger oder Hilfsstoff als psychotrope Mittel oral ohne Nachteile für den Empfänger verabfolgt werden. Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten, Granulat, Pulver, Kapseln usw. für die orale Verabfolgung in Frage.

Die Wahl des Trägers hängt von der bevorzugten Darreichungsform, der Löslichkeit der Verbindungen und der örtlichen pharmazeutischen Praxis ab. Nachstehend werden Beispiele für die Zusammensetzung von pharmazeutischen Präparaten gegeben, die eine Verbindung gemäß der Erfindung enthalten.

A) 25-mg-Kapsel	29,2582 mg
Y-4153	(entsprechend
	25 mg der Base)
	105,3418 mg
Lactose	0,4000 mg
Methylcellulose*)
Carboxymethylcellulose	3,5000 mg
(freie Säure)	1,5000 mg
Magnesiumstearat	140,0000 mg

*) Methylcellulose, die an etwa zwei von drei Hydroxylgruppen in der Cjlucoseeinheit methyliert ist; Die übliche Tagesdosis der Verbindung (I) oder ihrer Salze liegt im Bereich von etwa 50 bis 700 mg, insbesondere etwa 75 bis 300 mg beim Erwachsenen. Im Falle von Kapseln oder Tabletten, die je 25 mg der Verbindung (I) oder eines ihrer Salze enthalten, werden somit 3 bis 12 Kapseln bzw. Tabletten pro Tag gegeben.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 5 g 3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)-10,l 1-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin, 5,0 g 4-Carbamoyl-4-piperidinopiperidin und 50 ml Dimethylformamid wird Stunden bei 100⁰C gehalten. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Nach Zugabe von 2%iger Natriumcarbonatlösung zum Kolben wird dieser gerieben, wobei ein Halbfeststoff gebildet wird, der in 50 ml Isopropanol gelöst wird. Eine Lösung von 5 g Maleinsäure in 50 mg Isopropanol wird zugesetzt und die gebildete Fällung abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei werden 5,6 g kristallines 3-Chlor-5(3-(4-carbamoyl-4-

piperidino-piperidino)propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-dihydrogenmaleat mit '/2 Molekül Kristallwasser erhalten. Schmelzpunkt 181 -183° C.

Beispiel 2

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird das folgende Dibenzazepinderivat hergestellt:

3-Methyl-5-(3-(4-carbamoyl-4-piperidinopiperidino)-propyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-dihydrochloridmonohydrat, Schmelzpunkt 260-263⁰C.

Claims

1. In 3-Stellung substituierte 5-[3-(4-carbamoyl-4-piperidino-piperidino)-propyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,f)azepine der allgemeinen Formel I

Patentansprüche:

tallatom oder den Rest

-CH₂-CH₂-CH₂-Q

bedeutet, wobei Q ein aktiver Rest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III