DE2526393C3 - - Google Patents
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- DE2526393C3 DE2526393C3 DE19752526393 DE2526393A DE2526393C3 DE 2526393 C3 DE2526393 C3 DE 2526393C3 DE 19752526393 DE19752526393 DE 19752526393 DE 2526393 A DE2526393 A DE 2526393A DE 2526393 C3 DE2526393 C3 DE 2526393C3
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
ΡΛ >Q-fCH2)3-N
NH
in der Q für eine Carbonyl- oder Äthylenketalgruppe steht, mit einer Thioverbindung, die eine
—CS-Gruppe aufweist. In einem Lösungsmittel -Sei einer Temperatur zwischen etwa 10 und
etwa 100eCcyclisiert; oder
b) ein Butanonderivat der allgemeinen Formel IN
-Q-(CH2J3-R1 (in)
HN
Die Erfindung betrifft l-(1-p-(4^Fluorbenzoy|)-propy|]-4-piperidyl}-2-mercaptobenzimid3Zolderivate
der allgemeinen Formel (I);
15
in der R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein 2-Amino-anilino-piperidinderivat der allgemeinen Formel II
35
in der Q die obengenannte Bedeutung hat und Ri ein Halogenatom oder eine reaktionsfähige
Estergruppe bedeutet, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel IV
40
(IV)
in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und
etwa 1700C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, kondensiert, anschließend gegebenenfalls die Äthylenketalgruppe in
eine Carbonylgruppe umwandelt und
gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I fnii eitler Säure Umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägern und/oder Formulierungsmitteln.
worin R ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Isopropylgruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ähnliche Verbindungen, nämlich Benzimidazoline ipiperidine der nachstehenden chemischen Formel, sind
bekannt und bezüglich ihrer depressiven Wirkung auf das Zentralnervensystem in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 2062/1967 beschrieben.
Ar—CO-(CH2)3—Y- N
N—R
Diese bekannten Verbindungen erwiesen sich jedoch wegen unerwünschter Nebenwirkungen oder unzureichender Wirkung bei der klinischen Anwendung als
nicht zufriedenstellend. -
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung von Verbindungen mit stärker neuroleptischer Wirkung und weniger unerwünschten Nebenwirkungen als bei den bekannten Verbindungen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein 2-Amino-anilino-piperidinderivat der allgemeinen Formel H
H2N
FA > 0-(CH2),-N
NH
(H)
55
ho
in der Q für eine Carbonyl- öder Äthylenketalgruppe steht, mit einer Thioverbindung, die eine
—CS-Gruppe aufweist, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 10 und etwa
1000C cyclisiert; oder
b) ein Butanonderivat der allgemeinen Formel Hf
F-
Q-(CH2I1-R1
(III)
in der Q die obengenannte Bedeutung hat und Ri ein Halogenatom oder eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet mit einem Piperidinderivat der
allgemeinen Formel IV
(IV)
Temperatur zwischen etwa 50 und etwa 170"C,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, kondensiert, anschließend gegebenenfalls die
Äthylenketalgruppe in eine Carbonylgruppe um-5 wandelt und
gewQnschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der
Formel I mit einer Säure umsetzt
Im Reaktionssphema sieht die Herstellung folgendermaOen aus;
in der R die obengenannte Bedeutung hat, bei einer ι ο
(A)
O
\_
(H)
(B)
-Q-(CH2J3-R1
(III)
(C)
(V)
Vorteilhaft sind Ausgangsverbindungen, bei denen Ri
für ein Chlor- oder Bromatom oder für eine Methansulfonyloxy- bzw. p-Toluolsulfonyloxygruppe
steht
Die obigen Reaktionswege (A) bis (C) werden nachstehend näher beschrieben:
Weg (A)
Gemäß diesem Verfahren können die gewünschten Verbindungen durch Umsetzung der Rohmaterialien
der Formel (II), 2-Amino-anilino-piperidinderivate, mit
einer Thioverbindung, die eine —CS-Gruppe aufweist, wie Schwefelkohlenstoff (Kohlenstoffdisulfid), Kaliumäthylxanthat, Thioharnstoff, Thiophosgen, Ammonium-
thiocyanat oder Äthylxanthoformiat, in Gegenwart oder Abwesenheit von Ätzalkali in einem geeigneten
Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 10° C und etwa 100° C hergestellt werden.
Von den Thioverbindungen ist Schwefelkohlenstoff am bevorzugtesten. Die bei diesem Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen (II) sind neu und können
beispielsweise durch Umsetzung von 4-(2-Nitro-anilino)-piperidin mit 2-(3-ChIor*propyl)-2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxoIan und anschließende Reduktion der sich Ao
ergebenden Verbindung hergestellt werden.
Weg (B)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I)
können auch durch Umsetzung von Butanonderivaten fi.s
der Formel (III) mit Piperidinderivaten der Formel (IV) bei einer Temperatur zwischen ca. 50 und 1700C in
einem Lösungsmittel, wie Xylol, Toluol, Benzol, Dioxan,
Dimethylformamid, Butanol und dergleichen, oder auch
ohne Lösungsmittel, und, falls notwendig, durch Hydrolysieren des sich ergebenden Produkts hergestellt
werden.
Bei dieser Reaktion kann auch ein Säureakzeptor, wie ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallbicarbonat,
Pyridin oder Triäthylamin, und ein Reaktionsbeschleuniger, wie eine kleine Menge Kaliumjodid, verwendet
werden.
Wenn Butanonderivate der Formel (HI) verwendet werden, worin Q eine Äthylenketalgruppe bedeutet,
erhält man die sich ergebende Ketalverbindung in hoher Ausbeute und kann sie durch Hydrolyse in einem
wäßrigen Lösungsmittel leicht in die entsprechende Ketoverbindung umwandeln.
Piperidinderivate der Formel (IV), die bei diesem
Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind auch neu und können durch Umsetzung von
1 -(1 - Benzyl'4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazo! mit Phenylchlorformiat und anschließende Hydrolyse des
sich ergebenden Produkts hergestellt werden.
Weg (C)
Wenn die erfindungsgemäßen 2-AlkylmercaptobenzimidaZölderivate gewünscht werden, so stellt man diese
durch Alkylieren der entsprechenden 2-Mercaptobenzimidazolderivate der Formel (V) mit bekannten entsprechenden Alkylierungsmitteln, wie Dimethylsulfat oder
einem Methyl- oder Isopropylhalogenid unter herkömmlichen Reaktionsbedingungen her.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure,
beispielsweise einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, einer organischen
Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder Milchsäure, in die pharmazeutisch brauchbaren oder verträglichen
Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Anwendung bekannter und herkömmlicher Techniken,
wie Kristallisation oder Extraktion, isoliert werden.
Die größte Bedeutung der vorliegender, Erfindung liegt darin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
und deren Salze sehr vorteilhafte neuroleptische Wirkungen aufweisen, wie sie bei den bekannten
typischen neuroleptischen Mitteln, wie Haloperidol oder analogen Benzimidazolinderivaten, die vorstehend
beschrieben wurden und von denen die den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlichste Verbindung das
Benperidol ist, gewöhnlich nicht erzielt werden.
Die Erfindung schafft daher auch Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer erfindungsgemäßen
Verbindung und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägern und/oder Formulierungsmitteln.
zoyl)-propyl]-4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol
(nachstehend Verbindung A genannt) und 1-{l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl}-2-methylmercaptobenzimidazol (nachstehend Verbindung B genannt).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ausgeprägte neuroleptische Eigenschaften, wie Anti-Methamphetamin-, Anti-Apomorphin- und bedingte Reflexe
aufhebende Wirkungen, die denen bekannter Neuroleptika überlegen sind.
Aus pharmakologischer Sicht ist es ganz einmalig, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer
bestimmten wirksamen Dosis, bei der keine unerwünschten Nebenwirkungen auftreten, selektiv pharmazeutische Hauptwirkungen aufweisen, während die
bekannten Neuroleptika, wie Haloperidol oder Benperidol, sowohl die gewünschte Wirkung als auch die
unerwünschten Nebenwirkungen in nahezu gleichem Ausmaß hei der Verabreichung einer wirksamen Dosis
hervorrufen. So kann man unmöglich selektiv nur ihre gewünschten pharmazeutischen Wirkungen erwarten.
Um die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, wurde die pharmakologischen
Eigenschaften repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen mit denen von Haloperidol und Benperidol,
die als typische antipsychotische Medikamente bekannt sind, verglichen.
Die pharmakologische Bewertung der Verbindungen wurde bei Ratten durchgeführt, indem man den
antagonistischen Effekt gegen Methamphetamin als neuroleptische Wirkung wertete, wobei die Möglichkeit
des Hervorrufens von Katalepsie als Nebenwirkung besteht
Die gestesteten Verbindungen wurden in Form einer freien Base oder eines Säuresalzes verabreicht. Die
Die akute Toxizität wurde an 120 bis 160 g schweren
männlichen Wistar-Ratten, 6 pro Dosis, nach der Standardmethode von Litchfield-Wilcoxon bestimmt.
Die Hydrochloride der Testverbindungen wurden oral verabreicht Ergebnis:
Testverbindung
LD50 Konfidenzgrenze
(mg/kg; p.o.)
(mg/kg; p.o.)
190(170-210)
330 (300-360)
290 (250-340)
310(270-350)
330 (300-360)
290 (250-340)
310(270-350)
(t) Anti-Methamphetamin-Test bei Ratten
Fünf männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 210 g wurden für jeden Dosierungsbereich
verwenJet. Jede Gruppe von fünf Ratten wurde getrennt in Plastik-Einzelkäfigti gehalten. Die Hydrochloride
der Testverbindungen v. urden in Wasser gelöst und oral in einer Menge von 2 mg/kg an die
Gruppe von Ratten verabreicht, die Medikamente erhielten, während der Kontrollgruppe nur eine
entsprechende Menge des Lösungsmittels verabreicht wurde.
Nach 1 bis 2 Stunden wurde Methamphetaminhydrochlorid (10 mg/kg i. p.) verabreicht, und anschließend
wurde nach 1, 2 und 3 Stunden das durch Methamphetaminhydridrochlorid hervorgerufene stereotype
Verhalten nach dem folgenden Verhaltensschema beurteilt:
Bewertungs-System | schlafend |
Bewertung Stereotypes Verhalten | hockend, kauernd |
0 | umherschauend |
1 | sich putzend oder pflegend |
2 | hin- und hergehend |
3 | sich aufrichtend (mehr als 3mal) |
4 | schnüffelnd |
5 | den Nacken schüttelnd |
6 | leckend, beißend und nagend |
7 | den Rumpf schüttelnd, rückwärtsgehen, |
8 | rotieren |
9 | starke Ataxie und Tod |
10 |
Durch Vergleich der mit Medikamenten behandelten Gruppe mit der Kontrollgruppe wurden nach der
Methode von Litchfield-Wilcoxon (J. Pharmacol. 96, 99 [1949]) die EDso-Werte und die Konfidenzgreilzen
berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse s>nd in Tabelle 1 aufgeführt.
Testverbindung
Zeitpunkt der
Methamphetamininjektion nach
Behandlung mit
Testverbindung
(h)
Methamphetamininjektion nach
Behandlung mit
Testverbindung
(h)
ED50 und ihre Kor'idenzgrenze
(mg/kg, oral)
Therapeutischer Index
Verbindung A
Verbindung B
Benpet idol
HaloDeridol
Verbindung B
Benpet idol
HaloDeridol
0,056 (0,023-0,!3)
0,15 (0,058-0,39)
0.40 (0.15—1,0)
0.50(0.22-1.2)
0,15 (0,058-0,39)
0.40 (0.15—1,0)
0.50(0.22-1.2)
3393
2200
725
620
(2) Katalepsie-Test bei Ratten
Rinf männliche Wistar-Rsittcn mit einem Gewicht
von 130 bis 210 g werden für jeden Dosisbereich verwendet. Nach Verabreichung des Medikaments
werden beide Beine der Ratten auf eine horizontale Metallstange gelegt, die 12 cm vom Boden entfernt ist.
und die Ratten werden gezwungen, auf den Hinterbeinen zu stehen. Das Verhalten der Ratten wurde nach I.
2, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden beobachtet. Wenn die
Tiere diese unnormale Stellung langer als 60 Sekunden beibehielten, wurde das kataleptische Syndrom als
positiv angesehen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle Il aufgeführt:
Tabelle II | /eil nach Vcrab reicltiing |
KDvi mi^ ihre Konfidenz grenze |
Wirkiings verhältnis |
Tcstverbindiing | (") | (mg/kg, oral)") | |
10 10 8 X |
0.25(0.14-0,46) O,68(O.37-I,J) 0.92 (0.50-1.7) OXX <f> W — I M |
3.5 1.3 0.95 I f) |
|
Verbindung A Verbindung B Benperidol MiilnnpriHnl |
|||
*) Diese Werte wurden entsprechend den Reaktionen berechnet, die zur /cit der maximalen Wirkung
beobachtet wurden.
Aus den vorstehenden Ergebnissen geht hervor, daß die repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen
(A) und (B) höchst wirksam sind bei der Unterdrückung von Methamphetamin-induzierten Stereotypien, während
die Verbindungen nur in höheren Dosisbereichen Katalepsie hervorrufen. Es wurde bestätigt, daß bei
diesen Verbindungen ein ausgeprägter Unterschied besteht zwischen der gegen Methamphctamin wirksamen
Dosis und der Dosis, die Katalepsie hervorruft, während Haioperidol und Benperidol beide Wirkungen
(3) Anti-Apomorph
In jedem Dosisbereich werden 6 männliche Wistar- ^
Ratten mit einem Gewicht von 120 bis 200 g verwendet.
]ede Gruppe von 6 Ratten wird getrennt in Plastik-Einzelkäfigen gehalten, und die Testverbindungen werden
nach etwa 30 Minuten oral verabreicht. Eine, zwei oder vier Stunden später werden (1,25 mg/kg, i. v.) Apomorphin-Hydrochlorid
verabreicht, und dann wird 20 Minuten später das Nageverhalten (stcreotypisiertcs.
annähernd dem gleichen Dosisbereich zeigen. Demzufolge haben die erfindungsgemäßen Verbindungen
einen großen Vorteil als ausgezeichnete neuroleptische Medikamente, da sie neue Wirkungsweisen haben, die
man bei den bekannten Bulyrophenon-Medikamenten nicht erreicht
Darüber hinaus wurden die vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
auch mit anderen Methoden festgestellt.
intest bei Ratten
durch Apomorphin induziertes Verhalten) während einer Minute beobachtet. Die Wirkung gegen Apomorphin
wird als positiv bewertet, wenn während der Beobachtungszeit von einer Minute kein Nageverhalten
beobachtet wird. Die EDw1 wird aus dem prozentualen
Dosis-Inhibierungs-Verhältnis berechnet. Die Ergebnisse
sind in Tabelle III aufgeführt.
Tabelle III | FDw und ihre Konfidenz.grenzc (mg/kg, oral)*) |
Therapeutischer Index |
Testverbindung | 0,1 (0.065-0,16) (2 h) 0.42 (0.27-0.65) (2 h) 1,0 (0,65-1,6) (I h) 0,68 (0.23-2,0) (2 h) |
1900 786 290 456 |
Verbindung A Verbindung B Benperidol Haloperidol |
||
*) Diese Werte sind aus den Reaktionen berechnet, die zu der Zeit gemessen wurden (Zahlen in
Klammern) zu der die maximale Wirkung beobachtet wurde.
(4) Bedingter Flucht-Reflex-Test
Man verwendet männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 175 bis 215 g und einen Käfig, der aus zwei
Kammern besteht, die durch eine Platte mit einem viereckigen Loch abgeteilt sind. Der Boden jedes
Abteils ist aus Stahlgitterstäbchen gemacht, die elektrisch geladen werden können. Die ganze Vorrichtung
wird in einem schalldichten Raum gehalten. Das Trainingsschema ist folgendes. Jeder Versuch wird
eingeleitet durch Auslösen eines 3 Sekunden dauernden Summtons als bedingten Reiz. Wenn die Ratte nicht
innerhalb von 1.5 Sekunden danach in ein anderes Abteil flieht, wird der Gitterboden als nicht bedingter Reiz 4
Sekunden lang elektrisch geladen. Jede Ratte wird mehr
ho als 2 Wochen lang trainiert, wobei täglich 30 Versuche in
einem Abstand von 60 Sekunden durchgeführt werden. Die Versuche mit Medikamenten wurden an Ratten
durchgeführt die einen mehr als 80%igen Fluchtreflex
gezeigt hatten.
f>> Die Testverbindungen werden in 03% CMC wäßrige
Lösung suspendiert und oral in einer Menge von 2 ml/kg
an die Ratten verabreicht, die Medikamente erhalten sollten, während die Kontrollgruppe die entsprechende
Menge Lösungsmittel erhielt. Sechs Ratten pro (jruppe
wurden IO aufeinanderfolgenden Test jeweils 1.2,4,6,8
und 10 Stunden nach Verabreichung des Medikaments
unterworfen. In diesem Fall wurde ein Intervall von 3 Sekunden zwischen der Beendigung des bedingten
Reizes und dem Hinsetzen des nicht bedingten Reizes gewählt. Die LI)1M- Werte wurden aus dem durchschnittlichen
Prozentsatz des Fehlens des Fluchtreflexes berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV | KDiIi und ihre Konfi<kn/gren/e (mg/kg, oral)*) |
Wirkung», verhältnis |
festverbindung | 0.06 (0.0 50-0.12) (6 h) 0.54 (0.18-0,65) (4 h) 0,81 (0.44- 1.5) (4 h) 0.53 (0,29-0.95) (4 h) |
8.H 1.6 0.7 1.0 |
Verbindung Λ Verbindung B Benperidol Haioperidol |
||
*) Diese Werte wurden berechnet ;ins den Reaktionen /ii dein /cMpunkl (/,ihlcii in kl.imincrn) /n
dem die maximale Wirkung beobachtet wurde
Die nachsiehenden Beispiele sollen die Herstellung der Ausgangsmaterialien und die Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen weiter veranschaulichen.
Ausgangsverbindung I
Eine Mischung von 7.34 g 4-C'hlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butnnonäthylenketal,
6,8 g 4-(2-Nitroanilino)-piperidin, 1,59 g Natriumcarbonat, 0,1g Kaliumjodid und
10 ml n-Butanol erhitzt man unter Rühren 30 Stunden
zum R "ickfluß. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung eingeengt und auf einer Aluminiumoxydsäule
Chromatographien. Nachdem die mit Benzol und einer Mischung von Benzol und Chloroform (1:1
V/V) eluierte Fraktion verworfen wurde, wird die mit Chloroform und einer Mischung von Chloroform und
Äthanol (4 : I Volumen) eluierte Fraktion gesammelt und eingeengt.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Diäthyläther und η-Hexan umkristallisiert, wobei man
7,29 g gelber Nadeln von l-[3-(4-Fluorbenzt>yl)-propyl]-4(2-nitroaniiino)-piperidin-äthylenketal
mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 80,5"C erhält.
Analyse C31H28FN ,O4
Berechnet: C 64,32, H 6,57, N 9,78%;
gefunden: C 64,49, H 6.66, N 9,86%.
gefunden: C 64,49, H 6.66, N 9,86%.
Man rührt eine Mischung von 4 gder Kristalle. 100 ml
Methanol und 4 ml Raney-Nickel. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist. entfernt man den
Katalysator durch abfiltrieren und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert,
wobei sich Nadeln von l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-aminoanilino)-piperidin-äthylenketal
mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 113.5° C ergeben.
Analyse C2IH
Berechnet: C 69,14, H 7,57, N 10,52%;
gefunden: C 69.18, H 738, N 10.44.
gefunden: C 69.18, H 738, N 10.44.
Ausgangsverbindung 2
Eine Mischung von 2^9 g l-(l-Benzyl-4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol,
3,76 g Phenylchlorformiat, i,62g Triethylamin und iSOmi trockenem Benzol
erhitzt man unter Rühren 20 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man die Lösung ab und
wäscht das Filtral mit Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung
von Chloroform und Methanol um, wobei man farblose Kristalle von l-(l-Phenoxycarhonyl-4-piperidyI)-
-•s 2-phenoxycarbonyl-mereaptobenzimidazol mit einem
Schmelzpunkt von 200 bis 205 C erhält.
Analyse C..,,H >,Ν ,O4S
Berechnet: C 65.94, 114,90, N 8,87;
ι·. gefunden: C 65.99. H 4.99. N 9,02%.
ι·. gefunden: C 65.99. H 4.99. N 9,02%.
Zu 2.4 g der so erhaltenen Kristalle gibt man 70 ml Äthanol und 70 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung.
Man erhitzt die Mischung 5 Stunden zum Rückfluß
is und destilliert das Äthanol von der Lösung ab. Zu dem
Rückstand gibt man Wasser und extrahiert mit Diäthyläther. Die wäßrige Lösung wird dann mit
Essigsäure angesäuert und nut Diäthyläther extrahiert. Man macht die wäßrige Lösung mit wäßrigem
I" Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die
Chloroformlösung trocknet man und engt sie ein. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei
man 1,03 g farbloser Nadeln von l-(4-Piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol
mit einem Schmelzpunkt von 252 bis
is 256°Cerhält.
Analyse C12Hr1N1S
Berechnet: C 61.77. 116.48. N 18,01%;
gefunden: C 61.74. H 6.42. N 17,73%.
gefunden: C 61.74. H 6.42. N 17,73%.
Ausgangsverbindung 3
Zu einer Mischung von 5 g l-(l-Benzyl-4-pipcridyl)-2-mercaptobenzimidazol,
35 ml Methanol, 3,5 ml Wasser und 1,24 g Natriumhydroxyd gibt man tropfenweise
ss 2,11 g Dimethylsulfat während 2,5 Stunden und rührt
weitere 0,5 Stunden weiter. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Chloroform. Die Chloroformlösung
trocknet man und engt sie ein. Den erhaltenen öligen Rückstand löst man in Diäthyläther und
'κι Chromatographien ihn an Kieselgel.
Die mit Diäthyläther und Chloroform eluierte Fraktion wird gesammelt und konzentriert, wobei man
6,77 g einer blaß gelblichen, gummiartigen Substanz erhält. Zu der gummiartigen Substanz gibt man eine
Mischung von Äthanol und Chlorwasserstoffsäure, um sie zu verfestigen. Das so erhaltene Produkt wird
gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Kristalle von l-(l-Benzyl-4-piperidyl)-2-me-
thylmercapto-benzimidazol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 207 bis 209°C erhält.
Analyse Ο,,Η.μΝ ,S ■ HCI
Berechnet: C64.24, 116,47, N 11,24%;
gefunden: C 64.07. H 6,29. N 11,54%
gefunden: C 64.07. H 6,29. N 11,54%
4,55 g der so erhalte.icn Kristalle werden auf ähnliche
Weise behandelt wir für Ausgangsverbindung 2
beschrieben, so daß man 2,2 g l-(4-Piperidyl)-2-methylmercaptobenzimidazol
mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115"C erhält.
Eine Mischung von 3,53 g 4-Chlor-l-(4-fluorphenyl)-l-butanonäthylenketal,
6,4 g l-(4-Piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol, 0,14g Kaliumjodid und 72ml in
Butiinol erhitzt man in einem geschlossenen Rohr 16 Stunden auf 130nC. Nach dem Abkühlen gibt man
Benzol dazu, filtriert die sich ergebende Lösung und dampft ein. Zu dem Rückstand gibt man 100 ml Äthanol
und 100 ml IO%ige Chlorwasserstoffsäurelösung, erhitzt
I Stunde zum Rückfluß, kühlt ab, neutralisiert mit einer 10%igen Natriumhydroxydlösung, engt ein und
extrahiert dreimal mit 100 ml Chloroform.
Die Chloroformlösung wäscht man dann mit Wasser, trocknet und konzentriert, wobei sich eine gummiartige
Substanz ergibt. Die so erhaltene gummiartige Substanz löst man in Chloroform und unterwirft sie einer
Säulenchromatographie un Kieselgel und eluiert nacheinander
mit Chloroform, einer Mischung von Chloroform und Äthanol (4 : 1 Volumen) und einer Mischung
von Chloroform und Äthanol (1:1 Volumen). Nachdem man die mit Chloroform eluierte Fraktion entfernt hat,
wird die mit der Chloroform-Äthanol-Mischung eluierte Fraktion gesammelt, und das Losungsmittel wird
entfernt. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton um, wobei man 1,82 g farbloser Kristalle von l-|l-[3-(4-FluorbenzoyO-propylj^-piperidyll^-mercaptobenzimidazol
mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 2030C erhält.
Analyse C.2H24 FN ,OS
Berechnet: C 66,47. 116,09, N 10,57%;
gefunden: C 66.30, 116.26, N 10.65%.
gefunden: C 66.30, 116.26, N 10.65%.
Eine Mischung von 600 mg l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-aminoanilino)-piperindin,
114 mg Kaliumhydroxyd, 154 mg Schwefelkohlenstoff, 20 ml Äthanol
und 2 ml Wasser erhitzt man in einem geschlossenen Rohr 3 Stunden auf 80° C. Man engt die Reaktionslösung
ein und gibt 10 ml Äthanol, 4 ml Wasser und 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Danach neutralisiert
man die Lösung mit Natriumhydroxydlösung und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung
wäscht man mit Wasser, trocknet und engt sie ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Aceton um, wobei man
470 mg farbloser Kristalle von l-|l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyI)-2-mercaptobenzimidazol mit einem
Schmelzpunkt von 201 bis 2030C erhält
Eine Mischung von 0,99 g i-(4-Piperidyi)-2-methyimercaptobenzimidazol, 0,81 g 4-Chlor-l-(4-fluorp1ienyl)-l-butanon, 0,27 g wasserfreiem Natriumcarbonat
und 9 ml 1 n-Butanol rührt man und erhitzt 56 Stunden zum Rückfluß. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel
abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Chloro-
s formlösung wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei man eine gummiartige Substanz
erhält. Die so erhaltene Substanz löst man in Benzol, bringt sie auf eine Kieselgel-Säule und eluiert
nacheinander mit 200 ml einer Mischung aus Benzol und Chloroform (1:2 Volumen), 200 ml einer Mischung aus
Benzol und Chloroform (1:1 Volumen) und 300 ml
Choroform. Nachdem man die Mischung von Benzol und Chloroform (1:2 Volumen) eluierte Fraktion
entfernt hat, sammelt man die mit der Mischung von
is Benzol und Chloroform (I :1 Volumen)und Chloroform
eluierte Fraktion, engt sie ein und kristallisiert aus einer Mischung aus Diäthyläther und n-Hcxan, wobei man
0,71 g farbloser Kristalle von
1 ll-[3-(4-Fkiorbenzoyl)-propyll-4-piperidyl!-2-methv1-
JiJ mercaptobenzimidazol mit einem Schmelzpunkt von W
bis 98.5"C erhält.
Analyse C..|HjhFN|OS
Berechnet: C67.I2, 116,37. N 10.21%;
·, gefunden: C 67.30. H 6,37. N 10.26%.
·, gefunden: C 67.30. H 6,37. N 10.26%.
Eine Mischung von 400 mg l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-(2-aminoa
nil ino)-piperidin-al hy lenke ta I,
im 112 mg Kaliumhydroxyd, 238 mg Schwefelkohlenstoff.
1 ml Äthanol und 0.2 ml Wasser erhitzt man 3 Stunden in einem verschlossenen Rohr auf ca. 803C. Man engt
die Miscnung ein und gibt 10 ml Äthanol. 4 ml Wasser und 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure zu. Man erhitzt
is die Lösung 10 Minuten zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Natriumhydroxydlösung
neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird in
.μ> Chloroform gelöst und auf einer Aluminiumoxyd-Säule
Chromatographien. Die mit Chloroform eluierte Fraktion wird gesammelt und eingeengt. Den Rückstand
kristallisiert man aus Aceton, wobei man 377 mg farbloser Kristalle von l-|l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-
i> 4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol mit einem
Schmelzpunkt von 201 bis 203°C erhält.
Eine Mischung von 398 mg l-(l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-,.,
propyl]-4-piperidyl)-2-mercaptobenzimidazol, 2 ml Isopropylbromid
und 5 ml Dioxan erhitzt man 38 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf 120°C. Nach dem
Abkühlen trennt man den Niederschlag durch Abfiltrieren ab und kristallisiert aus einer Chloroform-Äthanolss
Mischung um, wobei man 242 mg farbloser Kristalle von l-(l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl|-2-isopro-
pylthiobenzimidazoi-Hydrobromid mit einem Schmelz punkt von 222 bis 2243° C (Zersetzung) erhält.
AHaIySeC25H30FN3OS ■ HBr
Berechnet: C 57,69, H 6,00, N 8,07%;
gefunden: C 5739, H 6,08, N 7,81%.
fts 153 g l-{l-[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyI[-2-
mercaptobenzimidazol und 3,2 g Natriumhydroxyd löst man in einer Mischung von 24 ml Wasser und 200 ml
Methanol. Zu der Lösung gibt man während 4 Stunden
bei Raumtemperatur (d.h. efwa 20 bis JOC) 7 ,üb g
Dimethylsulfat und rührt die Mischung dann weitere 20 Minuten. Nach der Reaktion wird die Lösung eingeengt,
man gibt verdünnte Natriumhydroxydlösung /u und extrahiert anschließend mit Chloroform. Die Chloro·
formlösung wäscht man mit Wasser, trocknet und engt ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um.
wobei sich farblose Kristalle von l-|l-[3-(4-fluorbcnzoylj-propylj-piperidyll^-mcthylmcrcaptobenzimidazol
mil einem Schmelzpunkt von 98 bis 98.5"C ergeben.
Claims (1)
- Patentansprüche;I, 1 -\ \ -[3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl|-2-mercaptobenz'imidazol-Derivate der allgemeinen FormelSRΗ,Ν
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19752526393 DE2526393B2 (de) | 1975-06-13 | 1975-06-13 | 1-geschweifte klammer auf 1-eckige klammer auf 3-4(4-fluorbenzoyl)-propyl eckige klammer zu- 4-piperidyl geschweifte klammer zu-2-mercaptobenzimidazolderivate, deren herstellung und daraus hergestellte arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19752526393 DE2526393B2 (de) | 1975-06-13 | 1975-06-13 | 1-geschweifte klammer auf 1-eckige klammer auf 3-4(4-fluorbenzoyl)-propyl eckige klammer zu- 4-piperidyl geschweifte klammer zu-2-mercaptobenzimidazolderivate, deren herstellung und daraus hergestellte arzneimittel |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2526393A1 DE2526393A1 (de) | 1976-12-16 |
DE2526393B2 DE2526393B2 (de) | 1977-08-18 |
DE2526393C3 true DE2526393C3 (de) | 1978-04-13 |
Family
ID=5948985
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19752526393 Granted DE2526393B2 (de) | 1975-06-13 | 1975-06-13 | 1-geschweifte klammer auf 1-eckige klammer auf 3-4(4-fluorbenzoyl)-propyl eckige klammer zu- 4-piperidyl geschweifte klammer zu-2-mercaptobenzimidazolderivate, deren herstellung und daraus hergestellte arzneimittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2526393B2 (de) |
-
1975
- 1975-06-13 DE DE19752526393 patent/DE2526393B2/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2526393B2 (de) | 1977-08-18 |
DE2526393A1 (de) | 1976-12-16 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |