DE1907670C3

DE1907670C3 -

Info

Publication number: DE1907670C3
Application number: DE1907670A
Authority: DE
Inventors: Shizuo Maeno; Yoshinari Sato; Ikuo Ueda; Suminori Hyogo Umio
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-02-16
Filing date: 1969-02-15
Publication date: 1981-01-29
Also published as: GB1247067A; FI62835C; FI62835B; DE1907670A1; DK134022C; CH513152A; AT306722B; NO129043B; DE1907670B2; NL163788B; SU423301A3; NL163788C; US3704245A; FR2002064A1; SE363112B; DK134022B; NL6902489A; BR6906446D0; CS162668B2

Description

X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder

eine Methoxygruppe bedeutet,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und

Ri und Rz eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit einem weiteren Stickstoffatom die Piperazinylgruppe bedeuten, die gegebenenfalls am Stickstoffatom in der 4-StelIung durch eine A'kylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze eine allgemeine und charakteristische psychotrope und neurotrope Wirkung besitzen, wie eine beruhigende Wirkung, eine Erbrechen verhindernde Wirkung und spasmolytische Wirkung, eine Aktivität hinsichtlich der Verlängerung der Schlafzeit, eine Apomorphin-Gegenwirkung, eine inhibierende Aktivität des conditioned avoidance response, eine Methamphetamin-Gegenwirkung, eine Katalepsie und Ptose induzierende Aktivität, eine Adrenalin-Gegenwirkung und Histamin-Gegenwirkung. Die beruhigende Wirkung ist insbesondere bemerkenswert.

Die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde in verschiedenen Versuchen auch im Vergleich zu bekannten Verbindungen geprüft. Die Versuchsergebnisse sind nachfolgend zusammengestellt.

Mit den 8*Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo[b.f]thiepin des Beispiels IA und 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo[b.f]oxepin-maleat des Beispiels IB wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt und dabei die beschriebenen Ergebnisse erhalten:

Versuchsmethoden
(1) Verlängerung der Schlafzeit

Gruppen von jeweils 12 männlichen Mäusen vom Stamm ICR-JCL wurden die Testverbindungen subkutan verabreicht. 30 Min. später wurde jedem Versuchstier intraperitoneal 90 mg/kg Methylhexabital-Natrium verabreicht. Es wurde die Dauer des Schlafs gemessen. Der EDso-Wert wurde nach der Litchfeld-Wilcoxon-Methode gemessen, wobei als 100% die dreifache Verlängerung im Vergleich mit dem Kontroflversuch zugrundegelegt wurde.

(2) Apomorphin-Antagonismus-Test bei Ratten

Gruppen von männlichen Ratten vom Stamm ίο SD-JCL, wobei jede Gruppe 10 Tiere umfaßte, wurden die Versuchsverbindungen subkutan verabreicht. 30 Min. später wurde jedem Tier intravenös 1,25 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid verabreicht Nach 10,20 und 30 Mi.i. wurden die Tiere mehrere Minuten lang beob-ιϊ achtet. Das Fehlen der typischen zunehmenden Bewegungen nach der Injektion des Apomorphins wurde als eine Wirkung der Versuchsverbindung (positive Wirkung) interpretiert Der EDso-Wert wurde nach der Litchfeld-Wilcoxon-Methode berechnet aus dem durchschnittlichen positiven Prozentsatz bei jeder Dostshöhe.

(3) Inhibierung des Conditioned avoidance response
(Hemmung der Tiere im Verhaltenstest)

Als Versuchstiere wurden männliche Ratten vom SD-JCL-Stamm verwendet. Diesen war der Reflex derart anerlernt, daß mehr ak: 90% den Reflex ausführten. Die Versuchsverbindungen wurde den Ratten oral verabreicht Als Auslösung für den anerlernten Verhaltungsreflex wurde ein weißes Signal gegeben, und als »Strafe« (unconditioned stimulus) erhielten sie einen Elektroschock. Die Hemmung der Tiere im Verhaltenstest wurde 30 Min. nach der Verabreichung beobachtet und mit der Kontrollprobe verglichen, die an den gleichen Tieren am vorhergehenden Tag ausgeführt wurde. Der Hemmungsgrad wurde berechnet. Aus diesem wurde der EDso-Wert dadurch bestimmt, daß der durchschnittliche Hemmungsgrad bei jedem Dosisspiegel graphisch aufgetragen wurde.

(4) Methamphetamin-Antagonismus

Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen von ICR-JCL-Stamm wurde die Versuchsverbindung subkutan verabreicht. 30 Min. danach wurde jedem Tier intraperitoneal 80 mg/kg Methamphetamin verabreicht. Jede Tiergruppe wurde zusammen in eine Schachtel (etwa 20 cm lang, 15 cm breit und 12 cm tief) gegeben. Die Tiere wurden einige Male während des Tages beobachtet, und die toten Tiere wurden herausgenommen; nach 24 Stunden wurde die Gesamtzahl der toten Tiere festgestellt. Der EDso-Wert wurde aus der mittleren prozentualen Abnahme an toten Tieren bei jedem Dosisspiegei der Versuchsverbindung festgestellt.

(5) Katalepsie- und Ptose-Test

Gruppen von jeweils 10 männlichen Ratten vom SD-JCL-Stamm erhielten oral die Versuchsverbindung.

(a) Katalepsie

Es wurde bei jedem Tier die Katalepsie 0,5, 1, 2, 4, 6, 24 und 48 Stunden nach der Verabreichung beobachtet, wobei das folgende Bewertungssystem angewandtwurde:

(aa) Das Tier kann mit einem seiner Vorderfüße auf eine 3 cm hohe Platte gelegt werden, und der andere Vorderfuß bleibt in formaler Stellung;

...Punktzahl 0.5

(bb) das Tier kann in Sitzstellung auf den Hinterfüßen angeordnet werden, wobei ein Vorderfuß auf einer 9 cm hohen Plattform liegt und der andere Vorderfuß ohne Unterstützung frei herabhängt;

...Punktzahl 1

Der Prozentsatz der Gesamt-Punktzahlen jeder Gruppe wurde berechnet, wobei als 100% die höchstmögliche Punktzahl (maximale Katalepsie) pro Gruppe (30) zugrundegelegt wurde.

(b) Ptose

Das folgende Bewertungssystem wurde angewandt, um das Ausmaß der palpebralen Ptose bei den behandelten Ratten auszudrücken:

Punktzahl 0, wenn die Augen vollständig geschlossen sind;

Punktzahl 2, wenn die Augen halb geöffnet sind;
Punktzahl 4, wenn die Augen weit geöffnet sind;
Punktzahlen 1 und 3 für Zwischenwerte.

Die prozentuale Ptose wurde gemäß der folgenden Formel berechnet:

A-B

Der EDsQ-Wert wurde aus den Prozentzahlep bei jedem Dosisspiegel gemäß der Litchfeld-Wilcoxon-Methode berechnet.

(6) Adrenalin-Antagonismus

Es wurde der Blutdruck der Oberschenkelschlagader bei Hunden gemessen, die mittels Pentobarbitalnatrium betäubt worden waren. Die Versuchsverbindung wurde in die Oberschenkelvene verabreicht, und der antagonistische Effekt der Verbindung wurde anhand der blutdruckerhöhenden Wirkung beobachtet, die durch Adrenalin hervorgerufen wurde.

(7) Acetylcholin- und Histamin-Antagonismus

Die krampflösende Wirkung der Versuchsverbindungen wurde untersucht, wobei das Meerschweinchen-Ileum gemäß der üblichen Magnus-Methode angewandt wurde. Als krampfauslö'::nde Mittel wurde Acetylchoünchlorid (0,2 fig/m!) und Histarr.irsphosphat (0,1 μg/m!) verwendet Der EDso-Wert wurde dadurch bestimmt, daß der mittlere Hemmungsgrad bei jedem Dosisspiegel graphisch aufgetragen wurde.

	A	25	Die Ergebnisse	Ergebnisse
A =	Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe	zusammengestellt.	sind in der nachfolgen
B =	Gesamtpunktzahl der getesteten Gruppe	Freie Base 8-Chlor-10-
	Experiment	(2-dimethylaminoäthyI-	8-ChIor-10-(2-di-
		oxydibenzo[b.f]thiepin	methylaminoäthyl)-
		2,1 mg/kg	oxydibenzo[b.f]- oxepinmaleat
	Verlängerung der Schlafzeit (ED»)	12,2 mg/kg	10,6 mg/kg
	Apomorphin-Antagonismus (ED»)	3,9 mg/kg	6,6 mg/kg
	Hemmung der Tiere im Verhaltenstest (ED₅₀) Methamphetamin-Antagonismus (ED_M)	23 mg/kg	6,0 mg/kg
	Katalepsie-Test (EDso)	66,'j mg/kg
	Ptose-Test (EDw)	100,0 mg/kg	—
	Adrenalin-Antagonismus (EDso)	0,2 mg/kg	—
	Histamin-Antagonismus (EDso)	7,5 χ ΙΟ-» g/_mi	—
	Acetylcholin-Antagonismus (ED50)	4,8 xlO-⁶ g/ml	2,3 xlO-⁷ g/ml
	Akute Toxizität (MLD) ⁼	500 mg/kg	1,0x10-⁷g/mI
	—

Ferner wurden mit diesen erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten anerkannt guten Beruhigungsmittel Chlorpromazin und aus der GB-PS 10 41 693 und den CS-PS 1 13 624, 1 23 691 und 1 20 933 bekannten Verbindungen folgende Vergleichsversuche durchgeführt.

Es wurden dta pharmakologischen Eigenschaften der im folgenden aufgeführten Verbindungen A, B, C, D, E, F, G, H und I bestimmt und miteinander verglichen. Die Verbindungen A und B und G sind erfindungsgemäße Verbindungen; die Verbindungen C und D sind aus der GB-PS 10 41 693 bekannt; die Verbindungen E, Fur.d H sind aus den tschechischen Patentschriften 1 13 624, 1 J3 ü91 bzw. 1 20 933 bekannt; die Verbindung 1 ist das bekannte Chlorpromazin.

Bezeichnung Strukturformel Art der Verbindung

erfindungsgemäß
Beispiel IA

OCH₂CH₂N(CH₁)J

freie B;ise

Fortsetzung

Bezeichnung Strukturformel

S
B

OCH₂CH₂N N-CH

OCH₂CH₂N(CH, )₂

OCH₂CH₂N N-CH,

OCH_:CH_:N(CH,)_: S

CI-Λ

OCH^CH.NICH,):

OCH₃ CH₃

OCH₂CH^N

Maleat

CH₃ Art der Verbindung

erfindungsgemaß Beispiel I nach C

aus der GB-PS 10 41 693 bekannt

aus der CiB-PS 10 41 693 bekannt

aus der CSSR-PS 1 13 624 bekannt

aus der CSSR-PS 1 23 691 bekannt

erfindungsgemaß Beispie! 5

Λ/ ΥΛ

OCH₂CH₂N(CH₃):

CH₂CH₂CH₂N(CH₃); aus der CSSR-PS 1 20 933 bekannt

Chlorpromazinhydrochlorid bekannt

Es wurden die folgenden pharmakologischen Versuche durchgeführt.

(1) Apomrirphin-Antagonismus
(a)Testverfahren I

Gn:/ pen von männlichen Ratten des SD-JCL-Stammes weiden in einem Käfig mit Holzspänen auf dem Boden isoliert. |ede Gruppe umfaßt 10 Tiere. Das zwangsweise Nageverhalten wird durch subkutane Verabreichung von Apomorphin (1,25 mg/kg) induziert. Die Tiere werden jeweils 10, 20 und 30 Minuten danach beobachtet. Die Testverbindung wird oral 90 Minuten vor der Verabreichung des Apomorphins verabreicht. Die Abwesenheit eines zwangsweisen Nagers wird als posiiive Arzneimittelwirkung bewertet. Das Inhibierungsverhältnis (⁰Zo) wird entsprechend der folgenden Gleichung berechnet:

Inhibierungsverhältnis (%) = -r

M · 3

100

In der obigen Gleichung bedeuten M die Anzahl der geprüften Tiere und N die Gesamtzahl der Tiere, bei denen das Arzneimittel bei dreimaliger Beobachtung eine positive Wirkung zeigen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Geprüfte Vorhin	Inhibierungsverhältnis (%)	(mg/kg)	lh	X)	(Λ	ι?¹;	_
dung	Dosis	H	56,7	71,7	95,0	100	—
	4	11,7	65,6	86,7	—	—	—
A	0	13,4	0	16.7	51,7	66.7	—
B	0	_	26,7	51,7	66,7	66,7	0
C	—	8.4	0	—	0	—	5.0
D	_	—	0	—	0	10.0
E	0	—	20.0	51,8	73.3
F	0
I

(b) Testverfahren 2

Es werden Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewich' von 150 bis 200 g verwendet. Die Ratten werden einzeln in einen Käfig mit Sägespänen auf dem Boden gegeben. Das zwangsweise Nageverhalten wird durch intravenöse Verabreichung von 1,25 mg/kg Apomorphin induziert, nachdem den Tieren die Testverbindungen oral 90 Minuten vor dem Apomorphin verabreicht worden waren. Die Tiere werden von einem Versuchsleiter beobachtet, der nicht weiß, was verabreicht wurde. Die Abwesenheit oder Anwesenheit von dem zwangsweisen Nagen wird für jedes Tier aufgeschrieben. Die Zahl der Testtiere, die kein Nageverhalten zeigen, wird mit der Zahl der Kontrolltiere verglichen. Der Prozentgehalt der Inhibierung für jede Dosis und die ED5o-Werte werden berechnet. In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse sowie die geprüften Verbindungen angegeben.

Geprüfte Verbindung
Λ

Beispiel

ED₅₀ (mg/kg)

Q-CH₂CH₂N

maleat

CH₃

maleat

0-CH₂CH₂-N N-CH₂CH₂OH IA

IB

17,4

19,5

(Beispiel 2
nach B)

15,0

• maleat

0-CH₂CH₂-N' ^NN —CH₃ Chiorpromazin

(Beispiel 1
nach C)

14,1

(2) Serotonin-Antagonismus-Versuch bei Ratten
Untersuchungsverfahren

Der Test wird nach dem üblichen Magnus-Verfahren durchgeführt. Bei diesem Verfahren wird der Magen der Ratte als Präpr -ation verwendet, und die antispasmische Aktivität eier Testverbindungen wird geprüft. Serotonin (I χ 10 ⁷ g/ml) wird als Spasmogen verwendet. Der EDio-Wert wird bestimmt, indem man die mittlere Depressionsrate bei jedem Dosisgehalt graphisch aufträgt.

Geprüfte
Verbindung

ED-,,) (g/ml)

A
H
I

1.1 XlO"
1.2x 10-'
1,0x10-'

(3) Hypothermische Wirkung bei Ratten
Verfahren

Männliche Sprague-Dawley-JCL-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g werden einzelne in kleine Käfige gegeben, und die Rektaltemperatur wird kontinuierlich mit einem elektrischen Thermistor gemessen, Der Thermistor ist 5 cm vom Anus entfernt angebracht. Es werden Tiere verwendet, deren Rektaltemperatur im Bereich von 36 bis 38° C vor der Verabreichung des Arzneimittels liegt. Die Testverbindung wird subkutan verabreicht. Die Körpertemperatur zu dem Zeitpunkt, nachdem die Testverbindung verabreicht wurde, wird mit der während der Vor-Dosierungsbehandlung verglichen. Die Anzahl der Tiere, bei denen eine Hypothermie von 1,5°C festgestellt werden, wird für jede

(5)Toxizität (LD₅₀- mg/kg)

Dosis aufgezeichnet. Die EDw-Werte werden aus einer Reihe von Tieren berechnet.

Geprüfte
Verbindung

ED₅O (mg/kg)

A
E
G
F

5,1
125

5,39
8,6

(4) Hemmung von Ratten im Verhaltenstest
Verfahren

Die Versuche wurden mit einer Skinner Box (Grason Stadler Co.) durchgeführt. Männliche Sprague-Dawley-]CL-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g werden so trainiert, daß sie zur Vermeidung eines Schocks einen Hebel drücken. Durch das Bodengitter wird ein elektrischer Schock von 350 V und 2,0 mA angelegt. Für die Hemmung werden konditionierte Hörreize verwendet. Die Anzahl der Hemmungen und Drücken des Hebels während 20 Minuten bei einem Tag vor Verabreichung der zu prüfenden Verbindung wird als Kontrollwert verwendet. Nach der oralen Verabreichung der Testverbindung werden die Ratten in die Skinner Box 3 bis 4 Stunden gegeben. Die Anzahl des Ansprechens der Versuchstiere wird alle 20 Minuten bestimmt und mit den Kontrollwerten verglichen. Der Prozentgehalt Hemmung für jede Dosis und die ED50-Werte (Dosis, die erforderlich ist, eine 50%ige Verminderung in der Hebeldruckrate zu ergeben) werden berechnet.

Geprüfte
Verbindung

ED50 (mg/kg)

A	3,0
F	32
G	4,96

Geprüfte Verbindung	Beispiel	Verabreichungsart	und Tier
		subkutan	subkutan
		(Ratte)	(Maus)

IA

> 4,000

3,300

CH₃

Ο —CH₂CH₂N

freie Base

CH₃

Chlorpromazin

Die Versuche zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine starke tranquillisierende Wirkung bei extrem niedriger Toxizität besitzen.

Die erfir.dungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer Wirkungen als Beruhigungsmittel geeignet

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die übliche Ari verabreicht werden.

230

460

Besonders vorteilhaft ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen. Für &5 Taotetten können die üblichen Bindemittel und Trägerstoffe verwendet werden, beispielsweise Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, MagTiesiumtrisilikat sowie Maisstärke, Keratin, kolloi-

dales Siliciumdioxid und Kartoffelstärke.

Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beim Menschen in weiten Grenzen schwanken und liegt z. B. in einem Bereich von etwa 30 bis etwa 1000 mg/Tag für einen Erwachsenen. Bei oraler Ver- > abreichung sollen etwa 10 bis etwa 30 mg des betreffenden Wirkstoffs pro Einheitsdosis angewandt werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit vom Alter des Patienten und von dem Ausmaß der gewünschten Wirkung beträchtlich schwanken. Das Arzneimittel kann ζ. Β. κι etwa 5 bis etwa 95% der betreffenden Wirkstoffe, bezogen auf das Gewicht der gesamten Mischung, enthalten.

Die basisch substituierten Dibenzo[b.f]oxepine bzw. -thiepine dir oben angegebenen allgemeinen Formel I r> und deren pharmazeutisch verträglichen Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung uci allgemeinen rOii'nci

2(1

(H)

worin X und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt,

a) entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R.

Y-CH₂-CHj-N

(III)

in der R, und R₂ die obige Bedeutung besitzen und Y einen Säurerest darstellt,

umsetzt oder

b) mit einer Verbindune der alleemeinen Forme!

Y' — CH₂-CH₂-Y

(IV)

in der Y einen Säurerest und Y' einen aktiveren Säurerest als Y bedeutet.

umsetzt, und im letzteren Fall in an sich bekannter Weise dann das erhaltene Produkt mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN

(V)

in der R, und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

umsetzt und gegebenenfalls nach a) oder b) erhaltenes Dibenzo[b.f]oxepin bzw. -thiepin, in dem Ri und R₂ zusammen mit einem weiteren Stickstoffatom die Piperazinylgruppe darstellt, entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-R₆ (VI)

worin Y einen Säurerest bedeutet und R_b eine C; -Cj-

Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

in Gegenwart eines basischen Kond"ns?.tionsmittels umsetzt, oder das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂CH-R₇

(VH)

in der R: ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,

umsetzt und gegebenenfalls die nach a) oder b) erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

PJj_n |}„„₄„ D ..nrJ D I_n *Jnn nklnnn Ε7η·-»»ηΙη \*nr*r*f*w\ UW. IVl-JlV. I\| UItU I\/ III VlV-II Vl/I^V.11 1 1/IIIII.III nUIIIIVII

z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylgruppe darstellen. Falls die Reste die Piperazinylgruppe bedeuten, so kann diese am Stickstoffatom in der 4-Stellung z. B. durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, IsopropylgTjppe oder eine 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxy-n-propyl-, 3-Hydroxy-n-propyl-, 3-Hydroxy-n-butyl-, 4-Hydroxyn-butyl-Gruppe substituiert sein.

Die als Ausgangsverbindungen zu verwendenden Verbindungen der Formel Il können nach an sich bekannten Verfahren (z. B. Chemical Abstracts, 62. 16 215-16 216 (1965); Bd. 63, 2952 (1966): |. Pharrn. Soc. Japan, 74,426 (1954)) hergestellt werden.

Geeignete Verbindungen der Formel III für die Methode a) sind solche, in denen der Säurerest Y z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom odei Jen Schwefelsäurerest oder Methansulfonsäurerest, Toluolsulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxyrest darstellt, z. B. 2-DiäthyI-aminoäthyichlorid, 2-Dipropyl-aminoäthylchlorid,

2-Äthylisopropyl-aminoäthylchlorid. 1 (2-Chloräthyl)-4-methylpiperazin. Ebenfalls beispielsweise können die entsprechenden Bromide. Jodide, Sulfate und Sulfonate verwendet werden.

Die Reaktion wird derart durchgeführt, daß die Verbindung der Formel II mit dem reaktionsfähigen Ester des Aminoalkohols der Formel III in einem polaren Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid. Dimethylacetamid) in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie eines Alkalimetallhydrids (z. B. Natriumhydrid. Kaliumhydrid) oder eines Alkalimetallamids (z. B. Natriumamid. Kaliumamid. Lithiumamid) umgesetzt wird. Das am besten geeignete basische Konden sationsmittel ist ein Alkalimetallhydrid. Im allgemeinen wird die Reaktion unter Erwärmen oder Erhitzen auf etwa den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.

Bei der Methode b) wird zuerst die Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Forme!

Y-CH₂-CH₂-Y' OV)

umgesetzt. Als Verbindung IV eignet sich z. B. eine solche, in der Y die gleiche Bedeutung wie bei III hat und Y' ein Säurerest wie ein Chlor-. Brom- oder Jodatom, oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest wie den Methansulfonyloxy-. Toluolsulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxyrest bedeutet, und der jedoch aktiver ist als Y. Die Reaktion wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. von Natriumhydrid in einem polaren Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) durchgeführt.

Geeignete Amine der Formel V sind z. B.

Dimethylamin, Diäthylamin,

Methyläthylamin, Dipropylamin,

Äthylpropylamin,

Piperazin, 1-Methylpiperazin,

1 -Äthylpiperazin, 1 - Propylpiperazin,

i-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin,

I -(2-HydroxypropyI)-piperazin,

1 -(3-Hydroxypropyl)-piperazin,

l-(3-Hydroxybutyl)-piperazin,

l-(4-Hydroxybutyl)-piperazin.

Die Umsetzung mit dem Amin der Formel V erfolgt in Gegenwart eines basischen Kondensationsmitteis wie einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid, KaliumhydiOAid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat, Erdalkalimetallcarbonat oder einem organischen tertiären Amin, z. B. Pyridin, Triäthylamin, Picolin, Lutidin, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmitte! wie Methanol, Äthanol, Äther, Benzol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. In der Regel wird die Reaktion etwa in Höhe der Temperatur des Siedepunkts des Lösungsmittels bewirkt.

Bei der gegebenenfalls durchzuführenden Umsetzung einer entsprechenden Piperazinverbindung mit einer Verbindung Y-Re wird in der Weise gearbeitet, daß man die Reaktionskomponenten in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels wie einem Alkalimetall (z. B. Natrium, Kalium, Lithium) oder einem Erdalkalimetall (z. B. Calcium), oder von deren Hydroxiden, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder einem Amid. ζ. B. Natriumamid, einem Alkoxid (z. B. Nairiumäthylat), einem Carbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat) oder Bicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat) oder einem organischen ter- tiären Ainin (z. B. Pyridin, Triäthylamin, Picolin, Lutidin), vorzugsweise in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Benzol, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid) umsetzt. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art des eingesetzten Piperazins, dem basischen Kondensationsmittel und dem Lösungsmittel ab. In der Regel wird die Reaktion bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des angewandten Lösungsmittels durchgeführt.

Die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII erfolgt in der Regel in einem Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Aceton. Chloroform, Dioxan.n-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol).

Die pharmazeutisch verträglichen Salze der erhaltenen basisch substituierten Dibenzo[b.f]oxepine bzw. -thiepine der allgemeinen Formel I wie ein Säureadditionssalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz erhält man nach an sich bekannten Verfahren. Solche Salze sind beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Acetate, Propionate, Succinate, Oxalate, v, Maleate, Tartrate, Fumarate, Citrate, Picrate und ihre quaternärcn Ammoniumsalze wie Methochloiide. Methobromide, Methojodide, Äthochloride, Äthobromide, Äthjodide.

B e i s ρ i e I I

(A) Eine Suspension aus 30 g Natriumhydrid in 30 ml Benzol wurde tropfenweise zu 52 g 8-Chlordibenzo[b.f]thiepin-10(1 IH)-on. gelöst in 800 ml Dimethylformamid, gegeben, und das Gemisch f>> wurde 2 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Dann wurden zu dem Gemisch 68 g 2-Dimethylaminoäthylchloricl hinzugegeben, und das Ganze wurde 39

Stunden auf 60⁰C erwärmt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser eingegossen, und die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 10%iger Salzsäure extrahiert, nachdem sich ein öl abgeschieden hatte. Die wäßrige Schicht, aus der sich das öl abgeschieden hatte, wurde mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein öl erhalten wurde, welches sich beim Stehenlassen verfestigte. Dieser Feststoff wurde mit Petroläther gewaschen und aus Cyclohexan kristallisiert, wobei 423 g 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo[b.f]thiepin in Form von Kristallen vom F. 90 bis 91 ° C erhalten wurden.
3,5 g wurden in 70 ml trockenem Diäthyläther gelöst Dazu wurde eine Lösung von 13 g Maleinsäure in wenig Diäthyläther unter Rühren gegeben. Es wurde je 30 Min. bei Raumtemperatur und unter Eiskühlung gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus 99%igem Äthanol umkristallisiert, wobei das Maleat in Form farbloser Nadeln vom F. 204 — 2043° C erhalten wurde.

(B) Eine Lösung aus 10,8 g Natriumhydrid in 30 ml Benzol wurde tropfenweise zu 123 g 8-Chlor-dibenzo[b.f]oxepin-10(l IH)-On, gelöst in einem Ge misch aus 78 ml Benzol und 30 ml Dimethylformamid, gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden auf 80 bis 90⁰C erhitzt, abgekühlt und dann mit 10,8 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde etwa 17 Stunden auf 5O⁰C erhitzt, dann in Eis-Wasser eingegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde nach Waschen mit Wasser mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde nach Neutralisation mit konzentrierter Natriumhydroxidlösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine mit Aluminiumoxid gefüllte Chromatographie-Kolonne geleitet. Es wurde dann mit Äthylacetat eluiert. Die zuerst eluierte Fraktion wurde eingeengt, wobei 115 g 8-Chlor- 10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo[b.f]oxepin als Öl erhalten wurden. 1,6 g der öligen Substanz wurden in 30 ml trockenem Diäthyläther mit einer Lösung von 03 g Maleinsäure in Diäthyläther wie im Beispiel 1 (A) beschrieben behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde zuerst aus Äthanol und dann aus Aceton umkristaiiisiert. Man erhielt das 8-Chlor-IO-(2dimethylaminoäthyl)-oxydiber,zo{b.f|oxepin-maleat in Form von Kristallen vom F. 161 bis l63.5°C(Zers.).

(C) Eine Lösung aus 2,0 g Natriumhydrid in Benzol (4 ml) wurde tropfenweise zu 2,1 g 8-Chlordibenzo· [b.f]oxepin-10(l lH)-on in Dimethylformamid (8 ml) und Benzol (26 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 80 bis 90^cC erhitzt, abgekühlt und dann mit 2,1 g 3-Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde wie bei (B) behandelt, wobei 2.7 g 8-Chlor-IO-(3-dimethylaminopropyl)-oxydibenzo[b.f]oxepin als öl erhallen wurden. Dieses wurde in das Maleat übergeführt, welches umkristallisiert wurde, wobei Kristalle. Fp. 153 bis I 53.5⁰C (Zers.) erhalten wurden.

030 265/14

Ferner wurden wie oben beschrieben unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen hergestellt:

8-Chlor-10-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-äthyl]-oxydibenzo[b.f]oxepin, Fp. 195 bis 196° C (Zers.)
(Maleat),

Beispiel 2

(A) Zu einer Suspension aus 0,97 g Natriumhydrid in einer Mischung aus Benzol und Dimethylformamid wird unter Eiskühlung eine Lösung aus 4,52 g 10,l!-Dihydro-10-oxodibenzo[b.f]thiepin in Dimethylformamid tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 1 Stunde bei 50" C gerührt. Nach der tropfenweisen Zugabe einer Lösung aus 3,2 g Trimethylenbromochlorid in Dimethylformamid wird das erhaltene Gemisch 48 Stunden bei 50° C gerührt Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser begossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzoiextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert wobei ein rotes öl (5,7 g) erhalten wird. Dieses öl wird der Silikagel-Chromatographie unterworfen und mit Benzol cluiert Das Eluat wird konzentriert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wobei 3,1 g 10-(3-ChIorpropyl)-oxydibenzo[b.f]thiepin als gelbes Granulat Fp. 125 bis 126° C, erhalten werden.

Ein Gemisch aus 270 mg 10-(3-Chlorpropyl)-oxydibenzo[b.f]thiepin und 3,0 g 1-Methylpiperazin wird 19 Stunden bei 120 bis 125° C gerührt Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde, nachdem sie mit Wasser gewaschen worden war, mit 10%iger Salzsäure extrahiert Die wäßrige Schicht wurde mit Äther gewaschen, mit 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, und der Äther wurde abdestilliert wobei 03 g eines Öls erhalten wurden. Dieses wurde mittels Maleinsäure in 032 g 10-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propyl]-oxydibenzo[b.f]thiepin-maleat übergeführt Dieses ist ein farbloses Pulver, welches, umkristallisiert aus wäßrigem Äthanol, farblose Nadeln, Fp. 195 bis 197° C, bildet.

(B) Ein Gemisch aus 03 g 10-(3-ChIorpropyl)-oxydibenzo[b.f]thiepin und 3,0 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-

1-(3-chlorpropyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-piperazin wurde 17 Stunden bei 130° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie bei (A) behandelt, wobei 0,15 g 10-j3-[4-(2-Hydroxyäthyl)-l-piperazinyI]-propyl|-oxydibenzo[b.fjthiepin erhalten wurden. Das Maleat bildet farblose Nadeln, Fp. 169 bis 170° C.

Ferner wurden wie oben beschrieben die folgenden Verbindungen hergestellt:

8-Chlor-10-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-äthyljoxydibenzo[b.f]thiepin, Fp. 178 bis 180"C(Maleat), 8-Chlor-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl) -athyl]-oxydibenzo[b.f]oxepin, Fp. 195 bis 196°C(Maleat). 8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo-[b.f]thiepin. Kristalle. Fp. 90 bis 9PC,
8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo-[b.rjoxepin. Fp. 161 bis 163,5 C(Zerv)(Maleat),

8-Chlor-10-|2-[4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piperazinyl]-äthyH-oxydibenzo[b.f]thiepin, Fp. 147 bis 147,5⁰C (Zers.) (Maleat).

Beispiel 3

(A) Eine Lösung aus 0,9 g 8-Chlor- 10-[2-(4-äthoxy-

carbonyl-1 -piperazinyl)-äthyl]-oxydibenzo[b.f]-thiepin in 40 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben, und das Gemisch wurde 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Äther, 2 ml Äthylacetat und 30 Min. später 50 ml Äther und dann 5 ml Wasser gegeben. Die Ätherschicht wurde nach Waschen mit Wasser mit 10%iger Salzsäure extrahiert Die wäßrige Schicht wurde nach Neutralisation mit 10%iger Natriumhydrüudlösung mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde in einer Aluminiumoxid-Kolonne chromatographisch gereinigt (mit Äthylacetat eluiert). Das erste Eluat wurde eingeengt, wobei 0,4 g 8-ChIor-10-[2-(4-methyI-l-piperazinyl)-äthyl]-oxydibenzo[b.f]thiepin als gelbes öl erhalten wurden. Dieses wurde wie im Beispiel 1B beschrieben in das entsprechende Maleat vom Fp. 178 bis 180° C übergeführt.

(B) Wie oben unter (A) beschrieben wurden 1,2 g

8-Chlor-10-[2-(4-äthoxycarbonyl-1-piperazinyl)-äthyl]-oxydibenzo[b.f]oxepin behandelt, wobei das 8-Chlor-10-[2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-äthyl]-oxydibenzo[b.f]oxepin als gelbes Öl erhalten wurde.

I. R. (flüssiger Film)

1630cm-':Enoläther

NMR (CCU, Tetramethylsilan)

CH₂CH₂N

(dj (T) ^ ®

(a) 2,15 ppm (Singlett)

(b) 2,35 ppm

(c) 2,78 ppm (Triplett)

(d) 4,05 ppm (Triplett)

(e) 5,88 ppm (Singlett)

Beispiel 4

Eine Suspension aus 1,5 g Natriumhydrid in Toluol (5 ml) wurde tropfenweise zu 4,4 g Dibenzofjb.f]-thiepin-10(l lH)-on gelöst in einem Gemisch aus Benzol (26 ml) und Dimethylformamid (8 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde drei Stunden lang auf 100⁰C erhitzt, auf 50°C dann abgekühlt und mit Diäthylaminoäthylchlorid (4,4 g) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann 6 Minuten lang auf 5O⁰C und 17 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen zu einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegeben, und die Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser

gewaschen und dann mit 10%iger Salzsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde nach Waschen mit Wasser mittels konzentrierter Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei

5.1 g 10-(2-Diäthylamino)äthyloxydibenzol[b.f]thiepin als öl erhalten wurde.

Die so erhaltene ölige Substanz (3,25 g) wurde in trockenem Diethylether (65 ml) gelöst. Dazu wurde eine Lösung von Maleinsäure (13 g) in einer möglichst geringen Menge Diäthyläther unter Rühren gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde dann zunächst 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt Die ausgefallenen Kristalle wurden nach dem Abfiltrieren mit Diäthyläther gewaschen und dann aus 99%igem Äthanol umkristallisiert, wobei 3,0 g des Maleats von lO-(2-Diäthylaminoäthyl)oxydibenzoI-[b.f]thiepin vom F.1 ^9 bis 130° C erhalten wurden.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1,2g8-Methoxydibenzo[b.f]-oxepin-10(1 IH)-On in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit

2.2 g 2-DimethyIaminoäthyIchIorid wie im Beispiel 1 (B) behandelt, wobei 035 g 8-Methoxy-10-(2-dimethylaminoäthyl)oxydibenzo[b.F|-oxepin als rotes öl erhalten wurden. Dieses wurde wie im Beispiel 1 (B) beschrieben in das Maleat überführt, welches aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei 03 g farblose Kristalle F. 166 bis 167,5° C erhalten wu r den.

Einige pharmazeutische Mittel sind d<e folgenden:

Beispiel A

Tabletten bestehend aus den folgenden Bestandteilen:

(1) 8-Chlor-10-(2-dimethyIaminoäthyl)- 5 g
oxydibenzo[b.f]thiepin

(2) Lactose 66 g

(3) Stärke 5 g

(4) Magnesiumstearat 2 g

Die erfindungsgemäße Verbindung, die Lactose und Stärke werden gründlich vermischt und granuliert. Zur Tablettierung wird das Magnesiumstearat zugegeben, mit dem Granulat vermischt, und das Gemisch wird in einer Rotations-Tablettenmaschine zu Tabletten verpreßt. Aus obiger Mischung können etwa 100 Tabletten, die jeweils 50 mg aktiven Bestandteil enthalten, hergestellt werden.

Beispiel B
Tabletten mit folgenden Bestandteilen:

(D	8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-	10g
	oxydibenzo[b.f]thiepin
(2)	Mannit	82 g
(3)	Stärke	6g
(4)	Magnesiumstearat	2g

Die erfindungsgemäße Verbindung, der Mannit und die Stärke werden gründlich miteinander vermische und granuliert Zur Herstellung von Tabletten wird das Magnesiumstearat zugegeben, mit dem Granulat vermischt, und das Gemisch wird in einer Rotations-Tablettenmaschine tablettiert Es können etwa 100 Tabletten, die jeweils 100 mg aktiven Bestandteil enthalten, hergestellt werden.

Beispiel C

Aus einer Mischung mit den folgenden Bestandteilen:

0)	8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-	18 000
	oxydibenzo[b.f]thiepin
(2)	Aerosil	4500 g
35 (3)	Maisstärke	4500 g
(4)	Stearinsäure	700 g
(5)	Äthanol	6,01
(6)	Gelatine	1800 g
(7)	Reines Wasser	20,01
40 (8)	Talk	600 g
(9)	Magnesiumstearat	375 g

können 600 000 Dragees in üblicher Weise hergestellt werden, wobei jedes Dragee 30 mg an der erfindungsgemäßen Verbindung enthält.

Claims

Patentansprüche:

1. Basisch substituierte Dibenzo[b.f]oxepine bzw. -thiepine der allgemeinen Formel

(I)

CH₂-CH₃-N

in der

X ein Wasserstoffatom, ein Chloratom

oder eine Methoxygruppe bedeutet, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und

Ri und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit einem weiteren Stickstoffatom die Piperazinylgruppe bedeuten, die gegebenenfalls am Stickstoffatom in der 4-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter

IO

20

30

X ein Wasserstoffatom, ein Chloratorn

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2.8-Chlor-10-(2-dimethylaminoäthyl)-oxydibenzo- J5 [b.fjthiepin und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.

3. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzofb.fjoxepine bzw. -thiepine der allgemeinen Formel

45 Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z

worin X und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen

a) entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y-CH₂-CH₂-N

R.

in der Ri und R2 die obige Bedeutung besitzen und Y einen Säurerest darstellt,

umsetzt oder

b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y' —CH₂-CH₂-Y

(IV)

in der Y einen Säurerest und Y' einen aktiveren Säurerest als Y bedeutet,

umsetzt, und im letzteren Fall in an sich bekannter Weise dann das erhaltene Produkt mit einem Amin der allgemeinen Formel

R.

HN

(V)

in der R₍ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

Y-R₆

(VI)

worin Y einen Säurerest bedeutet und R₆ eine Ci-Ci-Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, oder das erhaltene Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃CH-R₇ \ /
O

(VID

in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe bedeutet,

4. Pharmazeutisches Mittel mit tranquilisjerender Wirkung, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch I.

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Dibenzo-[b.fjoxepine bzw. -thiepine, der allgemeinen Formel I

in der