DE2459077A1 - Alkylester, dialkylamide und gesaettigte heterocyclische amide der 4-aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butan- und -but- 2-ensaeuren - Google Patents

Description

T 49 714

Anmelder: Aspro-Nicholas Limited

225 Bath Road, Slough, 5L1, 4AU/England

Alkylester, Dialkylamide und gesättigte heterocyclische Amide der 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butan- und -but-2-ensäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkylester, Dialkylamide und gesättigte heterocyclische Amide der 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butan- und -but-2-ensäuren, Verbindungen» die als Zwischenprodukte zur Herstellung von gewissen pharmakologisch aktiven Pyridin-Derivaten geeignet sind und die selbst wertvolle pharmakologische, insbesondere das zentrale Nervensystem beeinflussende oder cardiovasculäre Aktivität besitzen.

Gegenstand der DT-OS 2 363 052 sind gewisse Pyridin-Derivate, die pharmakologische Eigenschaften haben, insbesondere eine ' das Zentralnervensystem beeinflussende, besonders eine antidepressive Wirkung besitzen. Diese Pyridin-Derivate sind 3-Phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-tetra- und~hexahydropyridin, die in mindestens einer der 4-und 5-Positionen des hydrierten Pyridin-Ringes durch eine C^-C^-Alkylgruppe oder durch einen divalenten AlkylBnrest, der zusammen mit mindestens einem der Kohlenstoffatome der 4-und 5-Stellungen einen carbocyclischen Ring mit 3-8 Kohlenstoffatomen bildet, substituiert. sind, sowie die Säureädditionssalze und quaternären Ammoniumderivate davon. In der genannten Offenlegungsschrift sind auch Verfahren zur Herstellung der genannten Pyridin-Derivate beschrieben. Bei einigen dieser Verfahren müssen als Zwischenprodukte Alkylester, Dialkylamide und gesättigte heterocyclische Amide der entsprechenden 4-Aininoalkyl-4-cyano-4-phenyl« butan- und-buten-Säuren hergestellt werden. Es handelt sich

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hierbei um neue Stoffe. Es wurde gefunden, daß diese Stoffe pharmakologisch interessante Eigenschaften "besitzen. »

Gegenstand der Erfindung sind neue Alkylester, Dialkylamide und gesättigte heterocyclische Amide der 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butan~ und -but-2-en-Säuren, die in 2- und/oder 3-Stellung durch eine C^-C^-Alkylgruppe oder durch einen divalenten Alkylenrest, der zusammen mit mindestens einem der Kohlenstoffatome der 2- und 3-Stellungen einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bildet, substituiert sind, sowie die Säureadditionssalze davon. Der Phenylrest in der 4-Stellung kann außerdem durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, die mit dem Molekül "therapeutisch verträglich" (was nachfolgend näher.. erläutert wird) sind.

Unter dem hier in bezug auf einen Substituenten verwendeten Ausdruck "therapeutisch verträglich" ist zu verstehen, daß durch die Anwesenheit dieses Substituenten weder die pharmakologische Aktivität des Moleküls zerstört noch diese Aktivität so herabgesetzt und/oder die Toxizität des Moleküls erhöht werden, daß das therapeutische Verhältnis auf den Wert 5 oder weniger vermindert wird. Die therapeutische Verträglichkeit eines bestimmten Substituenten kann von der vorgesehenen Substitutionsstelle in dem Molekül und/oder der Anwesenheit anderer Substituenten in dem Molekül abhängen. Ein bestimmter Substituent kann daher in bezug auf ein Molekül, in das er eingeführt wird, therapeutisch verträglich sein, er kann jedoch in bezug auf ein anderes Molekül unverträglich ^sein, d.h. inaktivierend wirken. Die Verträglichkeit irgendeines Substituenten in bezug auf irgendeine erfindungsge-

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mäße Verbindung kann leicht ermittelt werden, indem man die jeweilige substituierte Verbindung Standardreihenversuchen unterwirft, beispielsweise solchen, wie sie nachfolgend beschrieben sind. Es liegt im Rahmen des Fachwissens eines Durchschnittsfachmannes auf dem-Gebiet der Entwicklung von neuen Arzneimitteln, festzustellen, welche.Substituenten und in welchen Stellungen in den pharmakologisch aktiven Verbindungen der Erfindung vorhanden sein körinen. ' .

Beispiele für Substituenten, die mit allen erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch verträglich sind, sind in dem Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy o,der G,-C,-Alkoxy substituiertes C,-C,-Alkyl, Hydroxy, C,-C,-Alkoxy, Halogen und

Trifluormethyl. Der Phenylring sollte vorzugsweise unsubstituiert oder durch mindestens ein CtTCr-* Alkoxy, insbesondere Methoxy, oder Halogen, insbesondere Chlor, substituiert sein.

Die Alkyl- oder Alkylenreste in den erfindungsgemäßen' Verbindungen können geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste sein. Wenn nichts anderes angegeben ist, ist jeder Kohlenwasserstoff vorzugsweise gesättigt und enthält 6, insbesondere 4 Kohlenstoffatome oder weniger. Wenn auf einen spezifischen Alkyl- oder

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Alkylenrest Bezug genommen wird, der. Strukturisomere aufweist, so sind darunter auch alle diese Isomeren und Gemische davon zu verstehen, wenn nicht ein spezielles Isomeres angegeben ist. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, Hexyl, Äthenyl, Äthinyl, Propenyl (insbesondere Allyl), Propinyl (insbesondere Propargyl), Butenyl und Butinyl. Bevorzugte Alkylreste sind Methyl und Äthyl und bevorzugte Alkylenreste sind 1,2-Äthylen und 1,3—Propylen für den Alkylenanteil der Aminoalkylgruppe und 1,4-Butylen und 1,5-Hexylen für R, und R~ oder R~.

Bei dem Aminoanteil des 4-Aminoalkylsubstituenten kann es sich um eine primäre oder vorzugsweise um eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe handeln. Wenn es sich bei dem Aminoanteil um eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe handelt, kann das Aminostickstoffatom beispielsweise mit C„-Q.~Cyc]Ddlyl oder C,-C,-Alkyl» gegebenenfalls substibiiert durch Cj-Cg-Cycloalkyl oder Phenyl, verbunden sein, wobei letzeres selbst beispielsweise durch

eine oder mehrere Alkoxygruppen substituiert sein kann. Eine am Stickstoffatom gebundene Alkylgruppe kann auch an die Alkylengruppe gebunden sein, wobei mit dieser Kette und dem Stickstoffatom eine gesättigte heterocyclische Aminalkylgruppe gebildet wird, z.B. PgLp er idyl alkyl, Pyrrolidinylalkyl oder Homopiperidylalkyl. Ein Beispiel für ein solches heterocyclisches Aminalkylradikal ist 2-(N-Methy!-piperidin-2'-yl)äthyl. Wenn es sich bei der Aminogruppe um eine tertiäre Aminogruppe handelt, kann das Aminostickstoffatom aber auch einen Teil eines heterocyclischen Ringes, insbesondere eines 6-gliedrigen Alkylenimino-Ringes,bilden, in dem gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sind. Beispiele für solche Alkyleniminogruppen sind Piperidin, Piperazin und Morpholin. Bei der Aminogruppe handelt es sich vorzugsweise um eine ,Di-(G,-C.)-alley laminogruppe, insbesondere eine Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe,

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Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel

worin bedeuten:

R.., R_ und R„unabhängig voneinander Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl und R, Wasserstoff, C, -C, -Alkyl oder C₉-C_I--Alkoxycarbonyl,mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R,,

R , R„ und R, Alkyl bedeutet, oder

R zusammen mit R₉ oder mit R» einen Alkylenrest, der zusammen mit dem (den) unmittelbar angrenzenden Kohlenstoffatom(en) einen carbocyclischen

Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bildet, wobei R~ bzw. R₉ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben (die nicht dieser Maßgabe unterliegen) oder R₉ und R, zusammen eine zweite Valenzbindung bilden, die ihre unmittelbar benachbarten Kohlenstoffatome verbindet, oder

R₁ zusammen mit R eine zweite Valenzbindung, die ihre unmittelbar benachbarten Kohlenstoffatome miteinander verbindet, wobei R₀ und R. wie oben definiert sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der beiden Substituenten Alkyl bedeutet,

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Y gegebenenfalls durch Hydroxy oder C₁-C₄-AIkOXy substituiertes C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₄-AIk^Xy, Halogen oder Trifluormethyl,

m O oder eine ganze Zahl von bis zu 5,

und

R₅ gegebenenfalls durchC^-C^-C^cloalkyl substituiertes C₁-C₄- oder C^-C,--Cycloalkyl und R,. Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C,-C₄-Alkyl oder

Rc zusammen mit Rg einen gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen Alkylenrest und zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring,

X das Symbol D-Alkyl oder NR₇R₃, worin D für Sauerstoff oder Schwefel steht, und

R₇ und Ro gleiche oder verschiedene Alkylgruppen oder gemeinsam ein gesättigtes Alkylen-Radikal, das gegebenenfalls substituiert ist durch Sauerstoff oder Schwefel, welches Alkylen-Radikäl mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet,

sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Es ist bevorzugt, daß bei den Alkylestern der Formel I der Buchstabe D für Sauerstoff steht, und daß die daran gebundene Alkylgruppe 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis h Kohlenstoffatome enthält. Bevorzugte Alkylgruppen sind Methyl und Äthyl.

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I, worin bedeuten:

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R₁, R„, R,. und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C,-Alkyl, insbesondere Methyl, vorausgesetzt, daß mindestens einer der Substituenten Alkyl bedeutet, oder

R₁ zusammen mit R- eine zweite Valenzbindung, die ihre unmittelbar angrenzenden Kohlenstoffatome miteinander verbindet, wobei R„ .und R, wie oben definiert sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer dieser Substituenten Alkyl bedeutet, V

Y C-.-C,-Alkoxy, insbesondereMethoxy, Halogen, insbesondere Chlor, oder Trifluormethyl,

m die Zahl 0 oder 1, . - - . - , . -

A Cj'-Cg-Alkyleri, insbesondere der Eormel -(CH₉) -, worin η die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,

^R5 ^ci-CA-Ai-ky¹» insbesondere Methyl oder Äthyl, und

R; Wasserstoff oder vorzugsweise C₁-C,-Alkyl,*insbesondere Methyl oder Äthyl, ; ...'..-.

und Rg, wenn sie vorhanden sind, unabhängig voneinander C₁-C^-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom einen gesättigten 6-gliedrigen hetero cyclischen Ring, der gegebenenfalls durch Sauerstoff oder weitere Stickstoffatome substiuiert sein kann, z.B. Piperidin, Piperazin oder insbesondere Morpholin, und-

D, falls vorhanden, ein Sauerstoffatom,

sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ester sind ferner solche der allgemeinen ^^ _/ , ^ _? . ₈ .

N - (ClOn¹ CN

ι.

2a

worin bedeuten:

ii¹ die Zahl 2 oder 3,

Rp¹, R₀* und R,¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl und

R,.¹ und R ' unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl, sowie die Säureadditionssalze davon.

Besonders bevorzugte Amide gemäß der vorli^nden Erfindung sind solche der nachfolgenden Formel 2b :

r~\

2b

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worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: η¹ die Zahl 2 oder 3,

Rp¹ und R^¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, und

Rc¹ und Rg¹ unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen eine günstige Wirkung auf das zentrale Nervensystem, insbesondere eine antidepressive Wirkung, wie durch Standard-Auswahlteste festgestellt wurde, in Verbindung mit einer geringen oder keiner parasympatholytisehen Aktivität.

Die Verbindungen besitzen weiterhin ein therapeutisch nützliches Ausmaß an einer cardiovasculären Aktivität. Es handelt sich dabei anscheinend um Vasodilatoren und/oder Cardiostimulatoren, und/oder sie beeinflussen das Herzminutenvolumen. Die Verbindungen sind auch nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung der neuen pharmakologisch aktiven Pyridin-Derivate, die in der DT-OS 2 363 052 beschrieben sind. Der Inhalt der diesbezüglichen Ausführungen in der DT-OS 2 363 052 soll Teil der vorliegenden Beschreibung sein.

Die mydriatische Aktivität jeder äsr Verbindungen wurde durch, subkutane Verabreichung von variierenden Dosen jeder Verbindung in einem geeigneten Träger an Gruppen von 5 Mäusen und Messen ihrer Pupillendurchmesser in beliebigen Einheiten nach 30 Minuten unter Verwendung eines Binokularmikroskops bestimmt. Die mittleren Durchmesser jeder Gruppe wurden in eine Dosis/Ansprechempfindlichkeits-Kurve eingetragen, bei der der mittlere Durchmesser einer nur mit dem Träger behandelten Gruppe von 5 Mäusen auf den Wert 0% und der mittlere Durchmesser einer entsprechenden Gruppe, die mit 1 mg/kg Atropin in dem Trägeijfcehandelt worden war, auf 100 % Mydriasis festgesetzt wurde. Aus der Dosis/AnsprechempfindlicÜBits-Kurve wurde die zur Erzielung einer 50%igen Mydriasis erforderliche Dosis der Verbindung errechnet. Es ist allgemein anerkannt, daß der Grad der Mydriasis ein Anzeichen für die Stärke der

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parasympatholytischen Aktivität ist; je niedriger die umso größer ist die parasympatholytisehe Aktivität. Alle bisher getesteten Verbindungen besaßen eine MYDj₅₀ weit über 256.

Unter Anwendung einer Variante des von R.M. Quinton und G. Halliwell in "Nature (London)¹¹, 1963, 200, 178 bis 179, beschriebenen Verfahrens wurde die Wechselwirkung zwischen Amphetamin und jeder der

Verbindungen bestimmt. Es wurden variierende Dosen jeder Verbindung in einem geeigneten Träger intraperitoneal an Gruppen von 4 Ratten verabreicht 1 Stunde vor der entsprechenden Verabreichung von 5 mg/kg d-Amphetamin. Der Grad der Stereotypie jeder Ratte wurde in Abständen von 30 Minuten nach der Verabreichung von Amphetamin über einen Zeitraum von 6 Stunden unter Verwendung der 6-Punkte-Skala von Quinton und Halliwell (vgl. oben) bestimmt. Die mittlere Spitzenpunktzahl für jede Gruppe wurde mit derjenigen einer Verlgeichsgruppe von 4 Ratten verglichen, der nur der Träger und Amphetamin in der oben angegebenen Reihenfolge verabreicht worden waren. Die Vergleichs-

gruppe erreichte in der Regel 50 % der maximal möglichen Punktzahl, so daß angenommen wurde, daß die Versuchsverbindung eine mittlere Potenzierung (+), wenn die Spitzenpunktzahl 60 bis 75 % des Maximums betrug, und "eine deutliche Potenzierung (++) induzierte, wenn die Spitzenpunktzahl 75 bis 100 % des Maximums betrug.

Das Verhalten der Vergleichsgruppe war 5 Stunden nach der Verabreichung von Amphetamin wieder normal. Deshalb wurde zur Be- Stimmung des Grades der Verlängerung der Amphetamin-Stereotypie

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die mittlere Punktzahl jeder Gruppe nach 5 bis 6 Stunden mit der Spitzenpunktzahl verglichen. Bei den Vergleichsgruppen

_ , _T7 Punktzahl nach 5 bis 6 Stunden , ^_n , .

lag der Wert —— r-r—— χ 100 stets

° Spxtzenpunictzanl

unter 30, so daß angenommen wurde, daß eine Verbindung eine geringfügige Verlängerung (+), wenn der Wert zwischen 30 und 55 lag, eine mäßige Verlängerung (++)_vwenn der Wert zwischen 55 und 80 lag, und eine ausgeprägte Verlängerung (+++) bewirkte, wenn der Wert zwischen 80 und 100 lag. Ein typisches Ergebnis bei den untersuchten Verbindungen war eine leichte Potenz, ierung- und eine ausgeprägte Verlängerung bei einer Dosis zwisdren 5 und 50 se.

Die Ester gemäß der Erfindung, bei denen mindestens eines der Symbole PU oder Rr Wasserstoff bedeutet, können aus den entsprechenden 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-1-alkoxy- oder -alkylthio-1-dialkylamino- oder gesättigten heterocyclischen -amino-but-1-enen oder -but-1,2-dienen hergestellt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird als Ausgangsmaterial ein Buten oder Butadien der allgemeinen Formel verwendet

worin die Substituenten die in Verbindung mit der Formel I angeg&enen Bedeutungen haben.

Das Verfahren zur Umwandlung der Buten- oder Butadien-Ausgangsmaterialien in den gewünschten Nitrilester umfaßt eine erste Stufe, in der das entsprechende 4-Aminoalkyl-4-phenyl-3- und/oder -2-alkyl- oder -alkylen-i-dialkoxy-1-alkoxy- oder alkylthiobutan oder -but-2-en hergestellt wird durch Behandeln des Aus-

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gangsmaterials mit beispielsweise einer starken nicht-nukleophilen Säure, wie Methansulfonsäure, in Gegenwart einer Mischling aus einem primären Cj-Cg-Alkohol, -wie Äthanol, und einem Orthoester, wie Äthylorthoformiat. Die Reaktion wird in der Regel bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig innerhalb des Bereiches von 60 bis 120 ⁰C, vorzugsweise unter Rückflußbedingungeh, durchgeführt.

Das wie oben beschrieben hergestellte Butan- oder Buten-Zwischenprodukt wird dann in der Regel in situ hydrolysiert durch Behandeln mit beispielsweise Wasser bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei 60 bis 90 ⁰C, zu dem gewünschten Nitrilester.

In einem typischen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßeii Verbindungen aus den oben genannten Buten- und Butadien- Ausgangsmaterialien wird 1 Äquivalent des Ausgangsmaterials in Äthanol gelöst und zu der dabei erhaltenen Lösung werden Äquivalente Äthylorthoforraiat und 3 Äquivalente Methansulfonsäure zugegeben. Die.se Lösung wird über Nacht unter Rückfluß gekocht und dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung' wird 30 Minuten lang bei 70 C gehalten und dann gekühlt, mit Äther gewaschen, auf pH 7 eingestellt und zu einer Suspension von p-Toluolsulfonylchlorid in 5 η Natriumhydroxyd zugegeben. Die Mischung wird 15 Minuten lang, erforderlichenfalls unter Kühlen, stark geschüttelt. Das Produkt wird in Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und die wäßrige Lösung wird einer gesättigten

Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die>basischen organischen Materialien werden dann in Äther extrahiert und durch Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Das so erhaltene Nitrilesterprodukt ist durch etwas entsprechendes Nitrilamid verunreinigt, das durch Säulenchromatographie abgetrennt werden kann.

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Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Alkylester von 4-Aminoalkyl~4-cyano-4-phenyl-3- und/oder -2-alkyl- oder -alkylen-but-2-ensäuren können durch Behandeln eines Alkalimetall(vorzugsweise Natrium-)-oc-aminoalkyl-benzylcyanids mit einem Alkylester der 3- und/oder 2-Alkyl- oder -Alkylen-prop-1-ensäure mit einer austretenden Gruppe in der 3-Stellung hergestellt werden. Unter einer "austretenden Gruppe" ist hier eine Gruppe zu verstehen, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen vorzugsweise ein Alkalimetallsalz bildet. Beispiele für geeignete austretende Gruppe sind die p-Toluolsulfonyl- oder Benzolsulfonyl-Gruppe* In der Regel wird die Reaktion in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxyd, und vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 50 bis 100 C durchgeführt. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R, und R„ gemeinsam eine zweite Valenzbindung zwischen den benachbarten Kohlenstoffatomen bedeuten, haben die Propensäurealkylester die allgemeine Formel

X /

D-Alkyl

worin L die austretende Gruppe bedeutet und die anderen Substituenten die in Verbindung mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben. Wenn R„ Alkyl mit einem α-Wasserstoff atom bedeutet, handelt es sich bei dem Reaktionsprodukt um ein Isomeres der Verbindung der Formel I, in der die 2,3-

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Bindung ungesättigt ist und sich nach Entfernung des a-Wasserstoffatoms von der 3-Stellung zu dem Rest der Gruppe R₉ eine Äthylendoppelbindung erstreckt, d.h. um eine Verbindung der Formel

D-Alkyl

worin R " den Rest einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einem oc-V7asserstoffatom nach der Entfernung dieses Atoms bedeutet und die übrigen Substituenten die in Verbindung mit der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.

Die Alkylester der 4-Aminoalkyl-4-cyano~4~phenyl-3-alkyl- oder -alkylen-2-alkoxycarbonyl-butansäuren können hergestellt werden durch Behandeln eines Alkalimetall(vorzugsweise Natrium) -a-aminoalkylbenzylcyanids mit einem Dialky!ester der 2-Alkyl- oder -alkylen-äthylen-1,1-dicarbonsäure. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I haben diese Diester die Formel

D-Alkyl

1 ' Π

R
^R2

D'-Alkyl

worin die Substituenten die in Verbindung mit den Formeln I und II angegebenen Bedeutungen haben. Es ist jedoch zweifelhaft, ob das Verfahren in dem gewünschten Sinne abläuft, wenn R, und R beide Alkylgruppen mit α-Wasserstoffatomen bedeuten.

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Die oben genannte Reaktion wird in der Regel durchgeführt durch Erhitzen der Reaktanten in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel, wie DimethyLsulfoxyd oder Dioxan, auf eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 40 bis 100 C, vorzugsweise von 50 bis 7Ö°C, über einen Zeitraum von bis zu etwa 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt und mit einer schwachen wasserfreien Säure, wie Essigsäure, neutralisiert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels kann der Rückstand in Wasser gelöst, zu einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung zugegeben werden und der gewünschte Nitrilester kann in Äther extrahiert werden.

Die Amide gemäß der Erfindung können hergestellt werden durch Behandlung der 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-3- und/oder -2-alkyl- oder -alkylen-1-alkoxy- oder -alkylthio-1-dialkylamino- oder gesättigten heterocyclischen -amino-but-1-ene oder -but-1,2-diene mit Natriumiodid und einer starken Säure, z.B. Methansulf onsäure, in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol. Es ist bevorzugt das Reaktionsgemisch zu erwärmen. Etwaiges während der Reaktion erzeugtes Jod kann durch Behandlung mit z.B. Natriumbisulfit-Lösung zerstört werden.

Das eine oder das andere der vorstehend beschriebenen Verfahren kann zur Herstellung sämtlicher erfindungsgemäßer Verbindungen angewendet werden, obwohl es sein kann, daß· in einigen Fällen die direkte Herstellung einer speziellen Verbindung nicht möglich ist. Es ist. jedoch für den Fachmann.klar, daß diejenigen Verbindungen, die nach diesem Verfahren nicht direkt hergestellt werden können, nach Verfahren erhalten werden können, die von verwandten erfindungsgemäßen Verbindungen, die direkt hergestellt werden können, an sich bekannt sind. In anderen Fällen kann es zweckmäßig sein, daß ein Substituent in einer nach einem der oben genannten Verfahren hergestellten Verbindung in einen anderen Substituenten überführt wird, um eine andere erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Diese Umwandlungen werden auf an sich bekannte Weise

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durchgeführt. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I₁ worin R, Allcoxycarbonyl bedeutet, leicht in die entsprechende Verbindung überführt V7erden, in der R. Wasserstoff bedeutet, indem man sie mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure, in Essigsäurelösung erhitzt.

Die nach dem oben genannten Verfahren hergestellten Verbindungen können entweder als solche oäer in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert werden.

Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise um pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Additionssalze mit geeigneten Säuren, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Glykolsäure, Maleinsäure, Ilydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, o-Acetyloxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Abgesehen von den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen umfaßt der Ausdruck "Säureadditionssalze" auch andere Salze, z.B. solche mit Picrinsäure oder Oxalsäure; sie können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch verträglichen, Säureadditionssalzen verwendet werden oder sie eignen sich für die Identifizierung, oder Charakterisierung der Basen.

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Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren in die freie Verbindung überführt worden, beispielsweise durch Behandeln desselben mit einer Base, z.B. mit einem Metallhydroxyd oder -alkylat, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Kalziumhydroxyd, mit einem Metallcarbonat, beispielsweise einem Alkalimetall-oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, wie Natrium-, Kalium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxy1-ionenaustauscherpräparat oder mit einem anderen geeigneten Reagens.

Das erhaltene Säureadditionssalz kann auch nach bekannten Verfahren in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden; so kann beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z.B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz> einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in dem das erhaltene anorganische Salz unlöslich ist, behandelt und dadurch aus dem Reaktionsmedium entfernt werden. Ein Säureadditionssalz kann auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherpräparat in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die als aktive Verbindungen mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Solche Zubereitungen werden auf auf diesem Gebiet an sich bekannte Weise hergestellt und sie enthalten in der Regel mindestens eine aktive Verbindung der Erfindung in Mischung oder anderweitig assoziiert mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür. Zur

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Herstellung dieser Zubereitungen wird der aktive Bestandteil in der Regel mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in eine Kapsel, ein Briefchen, ein Depot, ein Papier oder in einen anderen Behälter eingeschlossen oder eingekapselt. Bei dem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, .halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Hilfsstoff, Träger oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Tragant, Gelatine, B.P.Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylenbenzoat, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich für die enterale oder parenterale Verwendung und sie können dem Patienten, der damit behandelt werden soll, in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder dgl. verabreicht werden. Die für die Behandlung eines Tieres erforderliche Dosierung hängt von der Art der Verabreichung ab und sie liegt in der Regel innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 250 mg/kg

x)

pro Tag. Für die Behandlung von Menschen liegt die Dosierung voraussichtlich innerhalb des Bereiches von0,05 bis 100 mg/kg pro Tag (die Ermittlung einer sicheren und wirksamen Dosis erfordert noch die Durchführung v/eiterer Versuche). Dementsprechend liegen die erfindungsgemäßen Zubereitungen in Dosierungseinheitsformen vor, die 1 bis 1000, vorzugsweise 1 bis 100, insbesondere 1 bis 50 mg enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben ist, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Alle darin angegebenen Temperaturen beziehen sich auf Grad Celcius. _x) insbesondere 0,04 bis 40 mg/kg. - 19 -

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Beispiel 1

ÄthYl-4-CYano—^-{^-N^N-dimethYlarainoäthYl^-^-^m-methoxY-

2,83 g einer 50 %igen Suspension von Natriumhydrid'in Öl wurden in trockenem Dimethylsulfoxyd gelöst und es wurden 12,9 g a-(2-N,N-dimethylaininoäthyl)-m-methoxybenEylcyanid zugegeben. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden langsam 21 g Diäthyll-.(benzolsulfonyloxy)-propylidinmalonat zugegeben. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde bei 150 C und 0,1 mm Hg destilliert (topped), wobei rohe Äthyl-4-cyano-4-(ß-N,N-dimethylaminoäthyl)-4-(m-methoxyphenyl)-3-äthy1-2-äthoxycarbonyl-but-2-ensäure zurückblieb.

Dieser rohe Ester wird in Äthanol gelöst, und dann wird eine äthanolische Lösung einer äquivalenten Menge von Oxalsäuredihydrat zugefügt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingeengt, und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das Hydrogenoxalatsalz des Esters in reiner Form erhalten wird. .

Eine Lösung dieses rohen Esters (6,3 g) in Essigsäure (10 ml) und Schwefelsäure (12 ml) wurde eine Stunde auf 100 ⁰C gehalten und dann abgekühlt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Ammoniak/ Eis gegossen, der pH-Wert durch Zugabe von wässrigem .Ammoniak auf 8 eingestellt, und der ausgefallene Sirup mit Methanol behandelt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei weiße Kristalle von 3(m-.Methoxyphenyl)-3-( A-N,N-dimethylaminoäthyl)- Jp-äthyl-5-äthoxycarbonyl^e-dioxo-tetrahydropyridin, F. 160 - 2⁰C erhalten wurden.

Beispiel 2

Herstellung von Äthyl-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-4-Qf-N,N-dimethylaminopropyl)-3,3-dimethyl-butanoat

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(/Χ 3-N,N-Dimethylaminopropyl)-m-methoxybenzylcyanid ' (16,9 g, 0,07 Mol) wurden zu einer gerührten Lösung von Dimsylnatrium (hergestellt aus Na^riumhydrid (3>6 g, 50 %; 0,07 Mol) und 60 ml Dimethylsulfoxid), gekühlt in einem Wasserbad, in einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Zur gerührten Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 3,3-Dimethyl-1-äthoxy-prop^-enylidenmorpholiniumtetrafluorborat (20,7 g; 0,07 Mol) in Dimethylsulfoxid gegeben, und das Gemisch wurde schließlich zwei Stunden auf 50 bis 60 ⁰C erwärmt. Das Dimethylsulfoxid wurde unter einem Druck von 0,1 mm abdestilliert. Der Rückstand wurde mehrere Male mit trockenem Äther gewaschen, und die Ätherlösungen wurden eingeengt, wobei ein rotes Öl (basisches Ketenacetal) (26,2 g) erhalten wurde. Dieses Öl wurde in Dioxan (150 ml) gelöst. Dazu wurden 9 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wurde das Gemisch in Wasser (500 ml) enthaltend eine Kaliumcarbonatlösung (30 ml) eingegossen, und das abgeschiedene öl wurde durch Äther-Extrakt!on isoliert. Ein Infrarotspektrum des Öls zeigte, daß es sich hierbei um eine Mischung von Äthyl-4- (y-N,N-dimethylaminopropyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3 ,3-dimethylbutanoat_fdem Morpholid und dem basischem Cyanid-Ausgangsprodukt handelte. Dieses Material wurde unter Verwendung einer Aluminiumoxidsäule und Petroläther (40 bis 60) als Eluat der Säulenchromatografie unterworfen. Beim Eindampfen der Fraktionen wurden verschiedene Gemische aus dem Ausgangsmaterial und dem gewünschten Ester erhalten, während das Morpholid in der Säule zurückblieb. Eine Trennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation der Oxalat-SaIze schlug fehl. Deshalb wurde das Gemisch unter Verwendung von alkoholischem Kaliumhydroxid (etwa 1 Äquivalent) am Rückfluß hydrolisiert. Der Alkohol wurde abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, und das ölige Ausgangsmaterial durch Ätherextraktion entfernt. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde auf 8 eingestellt, die Aminosäure in Chloroform extrahiert, und die getrocknete Chloroformlösung wurde eingeengt.

Der Rückstand wurde durch Zugabe von normaler Salzsäure und Verdampfen des geringen Überschusses bei 0,1 mm in sein Hydrochlorid übergeführt. Durch rückflussen des Hydrochlorides mit

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absolutem Äthanol während drei Stunden, Verdampfen des Äthanols und Umkristallisation des Rückstandes aus Methyläthylketon wurde Äthyl-4-(T-N,N-diiiethylaminopropyl)-4-cyano-4-(m~methoxyphenyl)-3,3-dimethylbenzoat-Hydrochlorid, F. 166 - 8⁰C (2,1 g.) erhalten.

gefunden:	C	62,	97	H	8,	17	N	6,	8	Cl	8,	92
berechnet:	C	63,	51	H	8,	38	N	7,	06	Cl	8,	94

28,8 g des oben hergestellten Esters wurden in 100 ml einer 2,5 η Chlorwasserstoffsäure.gelöst und die Lösung wurde 3 1/2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann abkühlen gelassen. Die gebildeten Kristalle (21,0 g) wurden mit 5 η Chlorwasserstoffsäure gewaschen und getrocknet. Diese Kri-

bei _o ο

stalle wurden/270 C weich und schmolzen bei -290 C und ihre

Analyse entsprach der Formel C₁₉H₂₉ClN₂O₃. Die Kristalle wurden in Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert und anschließend dreimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden miteinander vereinigt, das Lösungsmittel wurde durch Erhitzen entfernt und der Rückstand wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 3-(m-Methoxyphenyl)-3-(Y-N,N-dimethylaminopropyl)-4,4-dimethyl-2,6-dioxo-piperidin, F. 168 bis 170°C erhielt.

Beispiel 3

:Z^i^2'U^Y^lz^z21^2z{izi^m~^me^^o:xY2^ⁿY^-) ~

Natriumhydrid (16,8 g) wurde unter Stickstoff in Dimethylsulfoxid gelöst, und o<~(2-N»Benzyl-N-methylaminoäthyl)-mmethoxyphenylbenzylcyanid (102,9 g) wurde zugefügt. Zu der gerührten Lösung wurde eine Lösung von O-Äthylmethacryoylmorpholiniumtetrafluorborat (aus 54,25 g Methacryloylmorpholin und 66,5 g Ät-^OBF^) in Dimethylsulfoxid gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde auf 70 ⁰C gehalten.

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Nach dem Abkühlen wurde eine aliquote Menge von 50 ml entnommen, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Die Ätherlösungen wurden vereinigt, getrocknet usw. Der Rückstand enthielt Ester, Amid und Acetal. Hydrolyse des Gemisches in feuchtem Dioxan "bei 100 ⁰C während 30 Minuten ergab 65 % Ester und 35 % Amid.

Da der Ester für die Synthese benötigt wird, die tatsächlich versucht wird, wurde die Hauptmenge der ursprünglichen Dimethylsulfoxid-Lösung zur Trockne eingeengt und mit trockenem Äther extrahiert. Nach der Hydrolyse wurde ein Gemisch enthaltend 80 % Ester erhalten und mit dem zuerst genannten Gemisch vereinigt. Der Versuch der Trennung über die Oxalate schlug fehl. Deshalb wurde das Gemisch in absolutem Äthanol gelöst. Dazu wurde KOH gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde im Vakuum auf einem kalten Wasserbad entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte ergaben ein Gemisch aus dem Amid und nicht umgesetztem Ausgangsmaterial. Das das Amid enthaltende Gemisch wurde an basischem Aluminiumoxid adsorbiert und chromatografiert (45 x 2 cm), wobei mit 40 bis 60 Petrol begonnen wurde. Die anfänglichen Fraktionen (von jeweils 250 ml) enthielten nur nicht umgesetztes Ausgangsprodukt. Die Polarität wurde zu zeitig erhöht₍ und das Amid begann mit der Fraktion 5 durchzukommen. Das magnetische Kernresonanzspektrum der Fraktion 7 zeigte 2 Methyldubletten. In der Fraktion 5 abgeschiedene Kristalle hatten die Methyl-Absorption des unteren Feldes. Die Kolonne wurde mit Chloroform gestrippt. Alle Amid-haltigen Fraktionen wurden vereinigt und nochmals mit 40 bis 60 Petrol chromatografiert.

Die ersten beiden (250 ml) Fraktionen enthielten Ausgangsmaterial. Die nächsten 10, schieden nach Stehen über Nacht Kristalle ab. Diese wurden vereinigt und aus Äthylacetat + 40 bis 60 Petrol umkristallisiert. F. 102 - 103 ⁰C Das Kernresonanzspektrum ergab, daß es sich um das "untere Feld"-Isomer handelte.

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Analyse ^C27^H35^N3°3 ⁼

C H N

berechnet: 72,16 7,80 9,35

gefunden : 72,22 7,82 9,46

Beispiel 4

Das freie Morpholid wurde wie im Beispiel 3 beschrieben hergestellt. Es wurde unter Verwendung von Äther von der Aluminiumoxid-Kolonne extrahiert.

Eine Lösung des sirupösen Morpholides in Aceton wurde mit einem Äquivalent Oxalsäuredihydrat in Aceton behandelt, und der Feststoff, der auskristallisierte, wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 4-(X-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-cyano^-methoxyphenyl^^-dimethylbutansäuremorpholinamidhydrogenoxalat erhalten würde.

F. 171-3 °;	C25H	37N3	°7	H	7	,51	N	1	8	,84
gefunden:	C	60,	87	H	7	,59	H		8	,55
berechnet:	C	61,	08		4-	cyanc
Beispiel 5	I thyla	mino		?p_ho	Ii:	nami(		-methoxvphen
4-^-N,N-Dime	butan		emoi
2x3-dimethvl-

4-(/fr-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3,2-dimethyl-i-äthoxy-i-morpholino-but-i-en wurde in Alkohol gelöst. Dazu wurde eine Lösung von Methansulfonsäure (2 Äquivalente) in Alkohol und anschließend eine alkoholische Lösung von Natriumiodid gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde in einem warmen Wasserbad erwärmt. Spuren von gebildetem Jod ,wurden mit Natriumbisulfit-Lösung zerstört. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, bis nur roch eine

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geringe Menge Lösungsmittel zurückblieb. Dann wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch -wurde mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde in einen Überschuß von gesättigter Kallumcarbonatlösung gegossen, und das basische Cyanamid wurde mit Äther extrahiert. Nach Trocknen usw. wurde der Äther entfernt, wobei ein klebriger Rückstand erhalten wurde. Das Oxalat wurde durch Behandlung mit einer alkoholischen Oxalsäure und Entfernen des Lösungsmittels hergestellt. Dabei wurde auch ein sirupartiger Rückstand erhalten, der dann mit heißem Äthylacetat digeriert wurde. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert, dann wurde stehengelassen, und man erhielt einen weißen Niederschlag. Durch Kristallisation aus Propionnitril wurde ein Material erhalten, welches analytisch reines II-Oxalat mit Schmelzpunkt 173 bis 175 ⁰C war. Daraus wurde die Base hergestellt und in 20-gewichtsprozentiger Schwefelsäure in Essigsäure zyklisiert. Man erhielt so das "Unterfeld"-Isomer nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol.

Beispiel 6

Nach den weiter oben beschriebenen Verfahren wurden die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt:

4- (ß-H_t N-Dimethylaminoäthyl) -A-cyano-^-phenyl^-methyl-butansäure-äthylester;

4-(ß-N,N~Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-2-methylbutansäure-äthylester;

4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-2-methyl-butansäure-äthylester;

4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3·· methyl-butansäure-äthylester;

4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-3,3-dimethylbutansäure-äthylesterj

4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butansäure-äthylester;

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4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano~4-(m-methoxyphenyl)-2,3-dimethyl-butansäure-morpholinamid^

4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxypheny1)-2,3-dimethyl-butansäuremorpholinamidoxalat; 4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-pheny1-2,3-dimethy1-butansäure-morpholinamid;

4-(γ-Ν, N-Dimethy laminopropyl) ~4-c3>-ano-4-pheny 1-3,3-dime thy 1^· butansäure-äthylester;

4-(γ-Ν,Ν-Dimethylaminopropyl)-4-cyano-4-(p-chlorphenyl)-3,3~dimethyl-butansäure-äthylester;

4-(Y-N,K-DimethylamJ.nopropyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butansäure-äthylester;

4-(ß-N-Benzyl-N-methylaminoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-3,3-dimethyl-butaiisäure-äthylester;

4-(ß-N-Benzyl-N-mcthylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxypheny1)-3,3-dimethyl-butansäure-äthylesterj

4-(γ-Ν,N-Dimethylaminopropyl)-4-cyano-4-(m-methoxypheny1)-2,3-dimethy1-butansäure-athylester;

4-(ß-N-Methyl-N-(m,p-dimethoxyphenäthyl)-amino-äthyl)-4-cyano-4-(m,p-dimethoxypheiiyl)-3_J3-dimethyl-butansäure-äthylester und

4-(ß-l-]-Methyl-N-(m,p-dimethoxyphenäthyl)-aminoäthyl)-4-cyano-4-(3^f,5'-dimethoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butansäure-äthylester.

In den folgenden Beispielen, die sich auf pharmazeutische Präparate beziehen, wird die Bezeichnung "Wirkstoff" für die Verbindung Äthyl-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-4-(X-N,N-dimethylaminopropyl)-3,3-dimethyl-butaEäure verwendet.

Diese Verbindung kann natürlich in den genannten Präparaten durch irgendeine andere Verbindung der Formel I ersetzt werden. Das Einstellen der Menge des Wirkstoffes kann, wie auf diesem Fachgebiet gut bekannt ist, in Abhängigkeit von dem Aktivitätsgrad des verwendeten Wirkstoffes erforderlich oder wünschenswert sein.

- 26 -

	5
2459Q77	VJl
mg/Tablette	O
15
86
45,
2,
It

- 2$ Beispiel 7

Wirkstoff

Lactose

Maisstärke (getrocknet)

Gelatine

Magnesiumstearat

Der Wirkstoff wird pulverisiert und durch ein B.S./-Sieb Nr. 100 (Maschenweite 152 μ) gesiebt, gut mit Lactose und einem Teil der Maisstärke gemischt und beides durch ein B.S.Sieb Nr. 44 (Maschenweite 353 /u) gegeben.

Das gemischte Pulver wird mit warmer Gelatinelösung, die durch Einrühren der Gelatine in Wasser und Erhitzen unter Bildung einer 10%-igen (Gewicht/Gewicht)-Lösung hergestellt worden war, zu einer Masse verformt. Die Masse wird durch Sieben durch ein B.S.-Sieb Nr. 12 (Maschenweite 1,405 mm) granuliert und die winzigen Körner bei 40 ⁰C getrocknet. 'Die getrockneten Körner v/erden durch Sieben durch ein B.S.-Sieb Nr. 14 (Maschenweite 1,204 mm) erneut granuliert, der Rest der Stärke wird durch ein 44-Maschen-Sieb (Maschenweite 422 /u) gesiebt und das Magnesiumstearat wird durch ein 60-Maschen-Sieb (Maschenweite 251 /u) gesiebt, zugesetzt und sorgfältig gemischt.

Die Körner werden zu Tabletten mit einem Gewicht von je 150 mg verpreßt.

Beispiel 8

	Tablettenrezeptur	mg/Tablette
	100
Wirkstoff	39
Lactose	80
Maisstärke (getrocknet)	4,0
Gelatine	2,0
Magnesiumstearat

Es wird die gleiche Herstellungsart und als Wirkstoff die Verbindung von Beispiel 7 angewendet.

509827/1010 " ^2f>

Beispiel 9 Zubereitung für Kapseln

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Lactose 150

Der Wirkstoff und Lactose werden durch ein B.S.-Sieb Nr. (Maschenweite 353 /u) gesiebt und das Pulver gut vermischt, bevor es in harte Gelatinekapseln einer geeigneten Größe eingefüllt wird, die jeweils 400 mg des Mischpulvers enthalten.

Beispiel 10 Suppositorien

mg/Suppositorium

Wirkstoff 50

Theobromaöl 950

Der Wirkstoff wird pulverisiert und durch ein B.S.-Sieb Nr. (Maschenweite 152/u) gesiebt und mit geschmolzenem Theobromaöl bei 45 ⁰C bis zur Bildung einer glatten Suspension verrührt.

Das Gemisch wird gut gerührt und zur Bildung von Suppositorien · in Formen mit einem Nominal-Fassungsvermögen von je 1 g gegossen. . . _β

Beispiel 11

Cachets

mg/Cachet

Wirkstoff 100

Lactose 400

Der Wirkstoff wird durch ein B.S.-Sieb Nr. 40 (Maschenweite 380 /u) gegeben, mit Lactose, die vorher auf 44 Maschen (Maschenweite 353 /U-) klassiert worden ist, vermischt und in Cachets geeigneter Größe mit je $00 mg Fassungsvermögen gefüllt.

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Beispiel 12

Präparat zur intramuskulären Injektion (Suspension in -wässrigem Vehikel)

Wirkstoff 10 mg

Natriumeitrat . 5,7 mg

Natriumcarboxymethylcellulose (niederviskos) 2,0 mg

Methyl-para-hydroxybenzoat 1,5 mg

Propyl-para-hydroxybenzoat 0,2 mg

Wasser zur Injektion 1,0 mg

Das Natriumeitrat und die Natriumcarboxymethylcellulose werden mit ausreichend Wasser zur Injektion bei 80 C vermischt. Das Gemisch wird auf 50 ⁰C abgekühlt und das Methyl- und Propyl-phydroxybenzoat zugesetzt, worauf der vorher gemahlene und auf 300 Maschen (53 μ) gesiebte Wirkstoff zugegeben wird. Nach dem Abkühlen wird das Injektionspräparat auf das geeignete Volumen gebracht und durch Erhitzen im Autoklaven sterilisiert.

Patentansprüche:

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Claims (30)

Anmelder: Aspro-Nicholas Limited Bath Road, Slough, SL1, 4AU/England Allylester, Dialkylamide und gesättigte heterocyclische Amide der 4-Aminoalkyl-4-cyano-4~phenyl-butan- und -but-2-ensäuren PATENTANSPRÜCHE :

1. Alkylester, Dialkylamide und gesättigte heterocyclische Amide der 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butan- und -but-2-ensäuren, dadurch gekennzeichnet, daß sie in 2- und/oder 3-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen divalenten Alkylenrest substituiert sind, der zusammen mit mindestens einem der Kohlenstoffatome der 2- und 3-Stellungen einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bildet, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel

-V^

— A ' ^Λ0Ν

worin bedeuten:

R₁ t Rp und R-z unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C^-Alkyl und R^ Viasserstoff, C₁-C^-Alkyl oder C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten R₁, R₂, R, und R^ Alkyl bedeutet, oder

R₁ zusammen mit R₂ oder mit R-, einen Alkylenrest, der zusammen mit dem (den) unmittelbar angrenzenden Kohlenstoff-

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atom(en) einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bildet, wobei FU bzw. R₂ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben (die nicht dieser Maßgabe unterliegen) oder R₂ und R^ zusammen eine zweite Valenzbindung bilden,die ihre unmittelbare benachbarten Kohlenstoffatome verbindet, oder

R₁ zusammen mit R, eine zweite Valenzbindung, die ihre unmittelbar benachbarten Kohlenstoffatome miteinander verbindet, wobei R₂ und R^ wie oben definiert sind, vorausgesetzt, daß mindestens einer der beiden Substituenten Alkyl bedeutet,

Y gegebenenfalls durch Hydroxy oder C₁-C^-AIkOXy substituiertes C₁-C^-Alkyl, Hydroxy, C₁-C^-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl,

m 0 oder eine ganze Zahl von bis zu 5, A C₁-Cg-Alkylen und

R₁- gegebenenfalls durch C-z-Cg-Cycloalkyl substituiertes C₁-C^-Alkyl oder C^-Cg-Gycloalkyl und Rg Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C^-C^-Alkyl oder

Rc zusammen mit Rg einen gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen Alkylenrest und zusammen mit dem Aminostickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring,

X das Symbol D-Alkyl oder NR₇R₈, worin D für Sauerstoff oder Schwefel steht, und

und Rq gleiche oder verschiedene Alkylgruppen oder gemeinsam ein gesättigtes Alkylen-Radikal, das gegebenenfalls substituiert ist durch Sauerstoff oder Schwefel, welches Alkylen-Radikal mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet,

so\tfie Saureadditionssalze dieser Verbindungen.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, worin bedeuten:

R₁, R₂, R, und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁ -Cr-Alkyl mit der Maßgabe, daß mindestens eines der Symbole eine Alkylgruppe darstellt, oder

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R₁ zusammen mit FU eine zweite Valenzbindung, die ihre unmittelbar benachbarten Kohlenstoff atome miteinander verbindet, wobei R₂ und R^ wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß mindestens- einer der "beiden Substituenten Alkyl bedeutet,

Y C₁- C^-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, m O oder 1

A Cj-Cg-Alkylen

R₅ C₁-C^-AIk₇I

R₆ Wasserstoff oder C₁-C^-Alkyl,

D, falls vorhanden, Sauerstoff, und

R₇ und Rq» falls vorhanden, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls Sauerstoff oder weitere Stickstoffringatome enthält,

und Salze dieser Verbindungen.

4. Alkylester nach Anspruch 3 der Formel

worin bedeuten: - .

n¹ izwei oder drei,

R₂Ί R3¹ und R^¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, und

Rc¹ und Rg' unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl, und deren Salze.

5. 4-(/*-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-3-methylbutansäureäthylester und Säureadditionssalze davon.

50982-7/1010 · "

6. 4-( /^N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-2-methylbutansäureäthylester und Säureadditionssalze davon.

7· 4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-2-methyl-butansäureäthylester und Säureadditionssalze davon«

,N-Dimethylaminoäthyl)-3-cyano_r4-(m-methoxyphenyl)-3-methyl-butansäureäthylester und Säureadditionssalze davon«

9. 4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-3,3-dimethylbutansäureäthylester und Säureadditionssalze davon.

10. 4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxypheny])-3,3-dimethyl-butansäureäthylester und Säureadditionssalze davon.

11. 4-(y-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-cyano-4-phenyl-3,3-dimethylbutansäureäthylester und Säureadditionssalze davon.

12. 4- (/-N, N-Dimethylaminopropyl) -4-cyano-4- (p_-chi or phenyl) 3,3-dimethyl-butansäüreäthylester und Säureadditionssalze davon.

13. 4- (y-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butansäureäthylester und Säureadditionssalze davon.

14. 4—^^(P-N-Benzyl-N-methylaminoäthyl)-4-cyano-4-phenyl-3,3-dimethyl-butansäureäthylester und Säureadditionssalze davon.

15. 4-(/'-N-Benzyl-N-methylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butansäureäthylester und Säureadditionssalze davon.

16. 4- (Y-N,N-Dimethylaminoprppyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-2,3-dimethyl-butansäureäthylester und Säureadditionssalze davon.

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17. 4- ( ß-N-Methyl-N- (m, jD-Dimethoxypher^äthyl) -amino äthyl- ) 4-cyano-4-(m,£-dime1;hoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butansäur eäthylester und Säureadditionssalze davon.

18. 4-(ß-N-Methyl-N-(m,£-Dimethoxyphenäthyl)-aminoäthyl-4-cyano-4-(3',5'-dimethoxyphenyl)-3,3-dimethyl-butansäureäthylester und Säureadditionssalze davon.

19. Amide nach Anspruch 3 der Formel

worin bedeuten:

n¹ 2 oder 3,

Rp¹ und R^-¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl, und

Rp-.¹ und Rg¹ unabhängig voneinander Methyl oder Äthyl,

und Salze davon.

20. 4-(^-N,N-Dimefhylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-2,3-dimethyl-butansäuremorpholinamid und Säureadditionssalze davon.

21. 4-(ß-N,N-Dimethylaminoäthyl)-4- cyano-4-(m-methoxyphenyl)-2,3-dimethyl-butansäuremorpholinamidoxalat.

22. 4- (/?-N, N-Dimethylaminoäthyl) -4- cyano- 4- phenyl- 2,3-dimethyl-butansäuremorpholinamid und Säureadditionssalze davon.

23. 4-(p-N-Benzyl-N-methylaminoäthyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl )-2-methyl-butansäuremorpholinamid und Säureadditionssalze davon.

509827/1010 _ ₆ -

24. 4-(Y-N,N-Dimethylaminopropyl)-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-3,3-dimethylbutansäuremorpholinamid und Säureadditionssalze davon. ►

25. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 24 oder deren nicht-toxische Additionssalze mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

26. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsform Ϊ bis 1000 mg der aktiven Verbindung pro Dosiseinheit enthalten.

27. Verfahren zur Herstellung von Alkylestern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-1-alkoxy- oder -alkylthio-1-dialkylamino- oder gesättigtes heterocyclisches -aminobut-1-en oder-but-1,2-dien mit einer starken nichtnukleophilen Säure in Gegenwart eines Gemisches aus einem C₁-C^ primären Alkohol und einem Orthoester umgesetzt und das erhaltene Produkt hydrolysiert wird.

28. Verfahren zur Herstellung von Butenalkylestern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetall-Ct-aminoalkylbenzylcyanid mit einem Alkylester einer entsprechenden Prop-1-ensäure mit einer austretenden Gruppe (entsprechend der obigen Definition) in der 3-Stellung umgesetzt wird.

29. Verfahren zur Herstellung von Butansäurealkylestern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalimetall-dc-aminoalkylbenzylcyanid mit einem Dialkylester einer entsprechenden Äthylen-1,1-dicarbonsäure umsetzt.

30. VerÄren zur Herstellung von Amiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-1-alkoxy oder -alkylthio-1-dialkylamino- oder ein heterocyclisches -aminobut-1-en oder -but-

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1,2,-dien mit Natriumiodid und einer starken Säure umsetzt.

Dr.T/hu

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