DE2138528A1 - Pyrazolo(3,4 b)pyndin 5 carboxamide und deren Salze, Verfahren zum Herstellen solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran - Google Patents

Description

D R₈ EYSENBACH

PATENTANWALT PULLACH/MÖNCHEN 2138528

Datum j 2. August 1971 Zeichen : Sq-H/H-48-P

Beschreibung

zur
Patentanmeldung

Pyrazolo(3»4—b)pyridin-5-carboxamide und deren Salze, Verfahren zum Herstellen solcher Substanzen und Arzneimittel mit einem Gehalt daran

Anmelderin:

Chemische Fabrik von Heyden GmbH, München Case 62 674-H

Priorität: 10. August 1970, U.S.A. Nr. 62

Die Erfindung betrifft neue Pyrazolo(3»4-b)pyridin-5-carboxamide und deren Salze, geeignete Verfahren zur Herstellung solcher Substanzen und daraus hergestellte Arzneimittel.

Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I

CO-K'

(D

worin E_x, Uiedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder ein 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisendes Cycloalkyl, 3*2 Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl, R₅ Niedrigalkyl und

H^ sowie Hc, jeweils für sich., Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkylen oder zusammen auch, gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom, einen monozyklischen, stickstoffhaltigen 5-» 6- oder 7-güecLrigen heterozyklischen Hing bedeuten,

wobei der letztgenannte Ring auch zusätzliches Stickstoff, oder auch Sauerstoff oder Schwefel aufweisen und ein oder zwei einfache Substituenten tragen kann und dabei insgesamt mit Ausnahme der Wasserstoff atome bis zu 18 Atome enthält. Diese Bedeutungen für die benützten Symbole gelten für die gesamte Beschreibung.

Die folgenden Substituenten für die durch Symbole repräsentierten Reste sind bevorzugt! R,, Niedrigalkyl, insbesondere Äthyl; Rp Wasserstoffj H^ Ithyl; R^ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, insbesondere Butyl j Rc Wasserstoff oder Di-Niedrigalkylaminoniedrigalkylen, insbesondere Diäthylaminoäthylj oder R₂, und R₁-zusammen und gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoff einen der folgenden heterozyklischen Ringradikale: Pyrrolidino, Piperidino oder Piperazino. Wenn R_n- Di-Niedrigalkylamino-niedrigalkylen ist, dann ist R^ vorzugsweise Wasserstoff.

Als Niedrigalkyl im Sinne der Beschreibung gelten für die Reste R^j, Rgj Β.·* j R₂J. tmd Rc gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, also beispielsweise Methyl, Ithyl_$ Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl und dergleichen, wobei die ersten zwei genannten Gruppen mit Ausnahme des Ealles von R₂, bevorzugt sind| bei R₂, ist Butyl bevorzugt. Die genannten Niedrigalkylengruppen sind Kohlenwasserst off gruppen der gleichen Art. Unter dem Ausdruck Medrigalkoxy (nachstehend noch genauer erläutert) sind Hydroxy-niedrigalkylgruppen zu verstehen, die ähnlich den bereits erwähnten Niedrigalkylgruppen aufgebaut sind, jedoch mit einem Sauerstoffatom bzw. einer Hydroxygruppe verbunden sind, also ζ.B. Methoxy, Prq6xy, Äthoxy, Isopropoxy_T Hydroxymethyl, Hydroxyäthyl und dergleichen. Der Ausdruck Cycloalkyl für die durch Ή*, repräsentierten Reste sind cycloaliphatische Radikale mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, also z.B. Cyclopropyl, Oyclobuiiyl, Gyclopentyl oder Cyclohexyl, wobei die letzten beiden Reste bevorzugt sind.

Die das "basische Stickstoffatom enthaltende Gruppe

in der allgemeinen Formel I enthält die bereits erwähnten Reste R^ uad R₁-, welche wie ebenfalls bereits erwähnt, jeweils für sich Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl oder Di-Medrigalkylamino-niedrigalkylen bedeuten könnenj als Beispiele für solche basischen Gruppen seien genannt für Amino bzw. Medrigalkylamino: Methylamino, Ethylamino und Isopropylamino$ für Di(niedrigalkyl)amino: Dimethylamine, Diäthylamino, und Dipropylami'no} für (Hydroxyniedrigalkyl)amino: Hydr oxyäthylamino j für Di(hydroxy-niedrigalkyl)amino: Di(hydroxyäthyl)amino und für Di-niedrigalkylamino-niedrigalkylenamino: Dimethylaminomethylamino, Dieäthylaminoäthylamino, Dirnethylaminoäthylamino und dergleichen.

Weiterhin kann aber das die Reste R^ und R,- tragende Stickstoffatom zusammen mit diesen beiden Resten einen 5- ^is 7-gliedrigen monozyklischen hetero zyklischen Ring bedeuten, der, falls gewünscht, auch ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder auch ein zusätzliches Stickstoffatom (mehr als zwei Heteroatome sollen im Ringsystem nicht enthalten sein) besitzen kann, also beispielsweise Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperazino, Hexamethylenimine und Homopiperazino als Substituenten. Diese hetero zyklischen Gruppen können wie erwähnt auch durch eine oder zwei einfache Gruppen substituiert sein und als Beispiele für solche einfachen Substituenten seien genannt: Hiedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Hydroxyni edri galkyl oder Alkanoyl-niedrigalkyl. Die Bedeutung der Ausdrücke Alkyl, Hiedrigalkoxy und Hydroxyniedrigalkyl ist in diesem Zusammenhang die gleiche, wie sie für die Reste R^ usw. bereits angegeben ist} der zusätzlich erwähnte Ausdruck Alkaaioyl bedeutet Acylreste von niedrigen Fettsäuren, also beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen, jedoch "weiterhin auch Acylradikale von höheren Fettsäuren mit bis zu 14 Kohl enB to ff atomen.

Als Vertreter der heterozyklischen Gruppen gemäß der angegebenen Formel . seien genannt« für Piperidino und für Di(niedrigalkyl)-piperidino: 2,3-Dimethylpiueridinos für 2-, 3- oder

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alkoxy)piperidino: 2-Methoxypiperidino; für.2-, 3- oder 4~ (Niedrigalkyl)piperidino: 2-, 3- oder 4-Methylpipexidino, ilir Pyrrolidino, (Ni edrigalkyl pyrrolidino: 2-Methylpyrrolidino; für Di(niedrigalkyl)pyrrolidino: 2,3-Biiaethylpyrrolidino; für (iFiedrigalkoxy)pyrrolidino: 2-Äth.oxypyrrolidino; für Miedrigalkylpyrrolidino: 2-Methylpyrrolidino und Morpholino; für (Niedrigalkyl)morpliolino: 3-Methylmorpliolino und 2-Methylmorp3iolino; für MCniedrigalkylOmorpholino: 2-,3-Dimethylmorpliolino; für (Medrigalkoxy)iiiorpholino: 2-Äthoxymorpholino und TMa- · morpholino; für (Medrigalkyl)thiamorpholino: 3-Methyltliiamorpholino und 2-Meth.ylthiamörph.olino; für Di(niedrigalkyl)-tMamorpholino: 2,3-Diäthylthiamorpholino und 2,3-DimethyltMamorpholino; für (l·Tiedrigalkoxy)tlliamorp]lolino: 2-Methoxytn-iamorpholino und Piperazino; für (ITiedrigalkyl)piperazino: ¹^- Methyipiperazino und 2-Methylpiperazino; für (Hydroxy-niedrigalkyl)piperazino: 4-(2~Hydroxyäthyl)piperazino; für Di(niedrigalkyl)piperazino: 2,3-Dimethylpiperazino; für Alkanoyloxy-(niedrigalkyl)-piperazino: Έ -(2-Dodecanoyloxyäthyl)piperazino, Hexamethylenimino und Homopiperazino.

Ausgangsmaterial für die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I sind Vorprodukte der allgemeinen Formel II

(H)

worin X Chlor oder Brom bedeuten.

Diese Verbindungen der Formel II lassen sich herstellen aus Verbindungen der Formel III

209808/189S . -5-

coco

(III)

indem man zunächst ein 5-Aminopyrazol der Formel IV herstellt

NH,

und mittels Ringschließung aus einem Aldehydhydrazon oder Eetonhydrazon der allgemeinen Formel V

N ^= C-CH₂-CH-NH-N=C

worin R_g und

jeweils für sich Wasserstoff, Niedrigalkyl,

Phenyl oder Phenylniedrigalkyl bedeutena Die Ringschließung wird bewirkt durch Erwärmung auf eine Temperatur von etwa 90 130⁰O in einer inerten Flüssigkeit wie Butanol, und zwar in Ge genwart eines Alkalimetallalkoholats als Katalysator, also bei spielsweise Natriumbutylat.

2G98Ü6/

■ « 6 -

Das 5-Aminopyrazol der Formel IV wird zu*·Umsetzung gebracht mit einem Alkoxymethylenmalonsäureester der allgemeinen Formel VT

alkyl-O-CH=C ^

COO-allcyl

durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 120°C.

Die Zyklisierung der Verbindung der allgemeinen Formel VII

R₂-

I Jl COO-alkyl

^N NH-CH=C

« ^- COO-alky 1

^Rl

erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, also beispielsweise Diphenyläther, bei etwa 230 bis 260°C, wobei der entstehende Alkohol abdestilliert wird und sich eine Verbindung der Formel III bildet, welche in der ^--Stellung eine Hydroxygruppe und in der 5-Stellung eine Säureestergruppe aufweist. Dieses Zwischenprodukt wird dann durch Behandlung mit einem Alkylhalogenia in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid alkyliert, und zwar in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate, wodurch man den Äther der Formel III erhält.

die Abweichend hiervon kann man-aaeh-, anstatt zu alkylieren,/^— Hydroxy-Verbindung auch während einiger Stunden am Rückfluß mit Phosphoroxychlorid erhitzen, wodurch man eine Verbindung der Formel III erhält, welche in der 4-Stellung ein Chloratoin und in der 5-Stellung eine Säureestergruppe trägt. Die Alkylierung dieser Verbindung mit einem MetXallalkoholat wie das bereits erwähnte Natriumbutylat mit anschließender Hydrolyse mit wässrigem Natriumhydroxyd führt ebenfalls zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel III. 209808/1899

Durch Einwirkung von Thionyl Chlorid oder einem Phosphorsäurehalogenid, z.B. Chlorid, wird die Verbindung nach Formel III in eine Verbindung gemäß der Formel II umgewandelt*

Die Produkte der Formel I werden aus den Verbindungen der Formel II durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin der Formel IX

^H5

Diese Reaktion wird in einem Kohlenwasserstoff wie Benzol als Lösungsmittel durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, die ebenfalls zum Bereich der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören. Die Salze bestehen aus Additionsprodukten mit Säuren, und zwar insbesondere mit nichttoxischen Säuren, welche physiologisch verträglich sind. Als Vertreter der salzbildenden anorganischen und organischen Säuren seien genannt: Wasserstoffhalogenide (insbesondere Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff), Sulfate, Nitrate, Borate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate, Toluolsulfonate und der-gleichen. Die Säureadditionssalze sind häufig geeignete Mittel zur Isolierung der Produkte, nämlich dann, wenn diese Salze in einem Medium gebildet werden, in welchem sie unlöslich sind; nach ihrer Ausscheidung lassen sich diese Salze abtrennen und mit einer Base wie beispielsweise Bariumhydroxid oder Natriumhydroxid wieder neutralisieren, um die freie Base nach Formel I wiederzugewinnen. Aus dieser freien Base können dann Salze mit derjenigen Säure gebildet werden _r welche man als Säurerest im Fertigprodukt wünscht.

Die neuen" erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen das Zentralnervensystem und können als Tranquilizer oder als ataraktische Mittel Verwendung finden, um Angst zustände oder überreizungszustände zu behandelt beispielsweise bei Mäusen, Katzen, Hatten, Hunden und anderen Säugetierarten, und zwar in solcher Weise, wie bei Behandlung mit Chlordiazepoxid. Für diesen Zweck wird eine der erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein Gemisch derselben oral oder parenteral in einer der üblichen Dosierungs-

203808/1899 ~⁸"

iormen, beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Injektionen oder dergleichen gegeben. Für die Einzeldosis, die vorzugsweise in 2 bis 4 tägliche Teildosierungen aufgeteilt wird, gilt eine Menge von 1 bis 50 mg pro Kilogramm pro Tag, vorzugesweise etwa 2 bis 15 mg pro Kilogramm pro Tag. Diese Dosierungsmenge kann konventionell formuliert werden durch Vermischen mit etwa 10 bis 250 mg pro Dosierungseinheit an üblichen Vehikeln, Exzipientien, Bindemitteln, Schutzmitteln, Stabilisatoren, Geschmacksstoffe, oder dergleichen, wie sie in der pharmazeutischen Praxis sich bewährt haben.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine entzündungshemmende und eine analgetische Wirkung und sind als Entzündungshemmer, beispielsweise zur Herabsetzung von örtlichen Entzündungsherden, beispielsweise ödematöser Natur oder aus Proliferation von Bindegewebszellen stammend in verschiedenen Säugetierarten, wie Ratten, Hunden und dergleichen brauchbar, wenn sie oral in Dosierungen von etwa 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise 5 bis 25 mg/kg/Tag als Einzeldosis oder als in 2 bis 4 Teildosierungen unterteilte Gaben gegeben wird, wie es durch den Carageenanödemversuch in Ratten festgestellt ist. Die Wirksubstanz kann in Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen untergebracht sein, welche pro Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen Substanz Zusatzstoffe bis zu etwa 300 mg enthalten können· Diese zur Formulierung herangezogenen Zusatzstoffe sind physiologisch verträgliche Vehikel oder Trägerstoffe, Exzipientien, Bindemittel, Schutzmittel, Stabilisatoren, Geschmacksstoffe wie sie in der pharmazeutischen Praxis üblich sind, örtlich anzuwendende Präparate enthalten etwa 0,01 bis 3 Gewichtsprozent an Wirkstubstanz in einer Lotion, Salbe oder Creme.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung an bevorzugten Ausführungsformen. Andere Vertreter können in ähnlicher Weise hergestellt werden, indem man die Ausgangsmaterialien in geeigneter Weise abwandelt·

Beispiel 1
4~Athoxy-1-äthyl-1H-pyrazoloC3_<4-b)pyridin-5~N-butylcarboxaiiiid

a) 245 g.i-Äthyl-5-aminopyrazol (2,2 Mol) und 476 g Äthoxy-

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methylenmalonsäurediäthylester (2,2 Mol) werden in einem Heiabad von 120°G während 2 Stunden unter Rührung erhitzt. Das "bei dieser Reaktion sich "bildende Äthanol wird durch einen Wasserabscheider abgetrennt, Nach Vakuumdestillation (Siedepunkt bei 0,1 mm Hg » 154 bis 160⁰O) erhält man 520 g (84 % der Theorie) eines schnell kristallisierenden Öles aus /~^(1-Äthyl-5-pyrazolyl)amino7-methylenZ-malonsäurediäthylester mit Schmelzpunkt 50 bis 53°C.

b) 253 g des so gewonnenen Produktes (0,9 Mol) werden in 770 g Diphenylether aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wird in einem Heizbad von 235 bis 250°C erhitzt und bei dieser Temperatur während 1 bis 2 Stunden zur Reaktion gebracht, wobei der entstehende Äthylalkohol kontinuierlich abdestilliert wird. Die letzten Mengen an Alkohol werden mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt· Der Diphenyläther wird durch.Destillation in einer fraktionierkolonne im Vakuum abgetrennt. Der als Produkt erhaltene 1-lthyl-4-hydroxy~1H«pyrazolo(3,4~b)pyridin-5~carboxylsäureäthylester besitzt einen Siedepunkt bei 0,05 mm Hg von 115 Ms 120⁰Oj die Ausbeute beträgt 195 S ^a 92 % der (Theorie, Schmelzpunkt 85 bis 87⁰C.

c) Zu einer Lösung Von 259 g (1,1 Mol) des so erhaltenen Produktes in 1700 ml Dimethylformamid werden eingetragen 400 g gut gepulvertes Kaliumcarbonat und 300 g Jtthyljodid. Das Reaktionsgemisch wird für 7 Stunden bei 65⁰G gerührt, danach unter Absaugen, noch heiß, filtriert, zur Entfernung des Überschusses von Kaliumcarbonat. Nach dem Stehen über Nacht kristallisieren 165 g an 4-Äthoxy-1-Xthyl-1H-pyrazolo(3f4-b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester aus der Lösung ausj Schmelzpunkt: 112 bis 115°0. Nach einem Eindampfen der Mutterlauge erhält man eine zusätzliche Menge 80 g dieses Produktes« Die gesamte Ausbeute beträgt 85 % der Theorie.

Durch Hydrolyse dieses Produktes mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur unter rühren erhält man nach dem Ansäuern in einer Ausbeute von 92,5 % die gewünschte 4-Äthoxy-1-Äthyl-1H-pyrazolo(3»4-b)pyriäln-5~carbo3qsrlsäure mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199°⁰·^&ΐ8 Ausgangsmaterial für die nächste Verfahrensstufe·

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d) 26,5 S des so gewonnenen "Vorproduktes (0,11 Mol) und 150 ml Thionylchlorid werden 7 Stunden lang am Eückfluß gekocht. Anschließend wird das Thionylchlorid durch Abfangen in einem Wasserabscheider entfernt. Der Rückstand wiegt 27 g (96 % der Theorie) er* enthält das rohe 4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxylsäurechlorid, mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 120⁰O, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet werden kann. Eine abgezweigte Substanzprobe schmilzt nach Umkristallisieren bei 122 bis 124⁰O.

e) 7»5 g des so erhaltenen Vorproduktes (0,03 Mol) werden in 60 ml .Benzol suspendiert und langsam mit 4,4 g Butylamin (0,06 Mol) versetzt. Nach einer kurzen Zeitdauer löst sich das Ausgangsmaterial und die Lösung wird zeitweise klar. Mach einem Stehen von 24 Stunden bei Zimmertemperatur zeigen sich Ausscheidungen, welche sowohl aus Butylaminhydrochlorid wie auch aus 4-Äthoxy-1-Äthyl-1H-pyrazolo(3 _t4-b)pyridin-5-N-butylcarboxamid bestehen. Die Ausscheidung wird unter Absaugen filtriert und zwecks Auflösung des Butylaminhydrochlorides mit Wasser gewaschen. Es verbleibt eine Menge von 3 g des Oarboxaminds. Durch Abdampfen der Mutterlauge in Benzol erhält man weitere 5g· Die Gesamtausbeute beträgt 8 g, d.h. 92 % der Theorie, Schmelzpunkt 119 bis 121°C. Durch Umkristallisieren aus einem Oyclohexan-Benzol-G-emisch erhält man das gewünschte 4-Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(3,4-b)-pyridin-5-Ii-butylcarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124°C.

Beispiel 2

4-Ätaoxy-1 -äthyl-5- (1 -pyrrol! dinylcarbonyl) -1H~pyrazolo ( ^ _?4-b ) -pyridinhydrochlorid

a) Ein Gemisch von 23,5 g 1-lthyl-4-hydroxy-1H-pyrazolo(3»4-b)-pyridin-5-carboxylsäureäthylester (0,1 Mol) und 150 ml Phosphorsäureoxychlorid wird für 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird der Überschuß an Phosphorsäureoxychlorid durch Vakuumdestillation entfernt. Sobald alles Phosphorsäureoxychorid abgetrieben ist, verfestigt sich der ölige Rückstand bei Abkühlen} er wird mit Wasser behandelt und unter Absaugen filtriert (24,5 g), Schmelzpunkt 55 bis 6O⁰O. Der so erhaltene 4-Chlor-1-äthyl-IH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-carboxylsäureäthylester

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> - 11 -

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wird aus η-Hexan umkristailisierti man erhält 22,5 S = 87 % der Theorie vom Schmelzpunkt 62⁰C.

Id) Zu einer Lösung von 2,5 g Natrium (0,1 Mol) in 250 ml Äthanol werden 25,4- g des erhaltenen Produktes der ersten Verfahrensstufe (0,1 Mol) hinzugefügt. Dieses Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 12 Stunden belassen» Nach dieser Zeit wird das ausgeschiedene Natriumchlorid unter Saugen abfiltriert und das IFiltrat im Vakuum bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand, ^-Äthoxy-i-äthyl-IH-pyrazoloO ,^-b^yridin^-carboxylsäureäthylester, wird aus Benzol bei 90 bis 100⁰C umkristallisiert; man erhält 24,8 g = 94-,5 % der Theorie Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 115⁰C.

c) 26,3 S äes so erhaltenen Produktes (0,1 Mol) wird mit 375 einer wässrigen Natriumhydroxydlösung (1,5 N) hydrolisiert, und zwar bei Zimmertemperatur unter Rühren während 10 Stunden. Nach der Ansäuerung mit Salzsärue erhält man 21,8 g 4~Äthoxy-1-äthyl-1H-pyrazolo(5,4—b)pyridin-5-carboxylsäure, Schmelzpunkt 198 bis 199⁰C, Ausbeute 92,5 %.der th.

d) Das erhaltene Produkt wird so, wie es in Beispiel 1 d) geschildert ist, in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt.

e) 5 g des so erhaltenen Säurechlorides, welches in 50 ml Benzol suspendiert worden ist, wird mit 2,9 g Pyrrolidin (0,04- Mol) langsam vermischt. Dabei lösen sich die Reaktionskomponenten und die Lösung wird 2 Tage lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das daraufhin ausgeschiedene Hydrochlorid wird unter ÄbsaiSten filtriert und das zurückbleibende Piltrat wird in Vakuum getrocknet. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung wird über Nacht stehen gelassen und das sich hierbei ausscheidende Nebenprodukt (0,7 g) wird entfernt. Danach dampft man die ätherisch Lösung ein. Der zurückbleibende ölige Rückstand (9»2 g = 80 % der th.) wird kristallinisch. Das so erhaltene 4—Äthoxy-1-äthyl-5-(1-pyrrolidinylcarbonyl)-1H-pyrazolo(3»4—b)pyridin wird aus . Cyclohexan umkristallisiert und hat dann einen Schmelzpunkt

von 85 bis 87°C.

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Durch Behandlung des so erhaltenen Produktes mit äthanolischer Ghlorwasserstofflösung erhält man das Chlorwasserstoffadditions· salz mit einem Schmelzpunkt von 14-0 bis 142⁰O.

Weitere Beispiele von anderen erfindungsgemäßen.Verbindungen lassen sich durch das Verfahren gemäß Beispiel 1 herstellen, wenn man das in Abschnitt e verwendete Butylamin durch ein anderes geeignetes Amin ersetzt. Die Schmelzpunkte solcher anderer beispielsgemäßer Substanzen ergeben sich aus der nachfolgenden Tabelle*

209808/1899

0-N

Beispiel

R/i

-ν/

Sal2

Umkr i s t aiii si erungsmeditim ..

Sohmelzp. in °Celsius

ay ■■-:

ο ··■■■■

CH₃-CH₂

CH₃-CH₂

CH₃-CH₂

CH₃-CH₂

CH₃-CH₂

H H

H H

CH₃-CH₃

CH₃-CH₂

. CH₃-CH₂

CH₃-CH₂

CH₃-CH₂

-NH,

-N S

-N. S N-CH₃

-N₁ S

-NH-(CH₂) ₂-N (C₂H₅)

2HCl

HCl

Benzol

Cyclohexan

AlKohol/Rthyl
Acetat

Xthylacetat

Cyclohejian

'Äthylacetat ./
Abs. AIKohol

184-185^Γ

123-124° _χ 202-205°

106-108°

109-111° 135-137°

Die nachfolgenden Verbindungen werden unter Verwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 2 hergestellt. Durch Austausch des in Abschnitt a) verwendeten Esters und des in Abschnitt e) verwendeten Amins:

Beispiel	Rl	R2	H	R3	/R4 -KT VR5
8 -		- CH3	CH3-CH2	-N(C2H5) 2
9		CH3-CH2	CH3	-NHCH3
10		H	CH3-CH2	-N (CH3) 2
11	CH3-CH2	'O-	CH3-CH3	-N (CH2CH2CH) 2
12	CH3-CH2	H -	CH3-CH2	-NHC3H5
'13	CH3	CH3	-NHCH2N (CH3) 2

2 0SÖ0871899

Claims (8)

1. Datum j 2. August 1971 Zeichen : Sq-11/H--4-8-P

   Pat entansprüche

   /ίΐ/ Pyrazolo(3j4-b)pyridin-5-carboxamide der allgemeinen

   Formel I nebst ihren Salzen:

   <D

   worin R_x. Nie dri galkyl, Phenyl, Phenylnie dri galkyl oder ein 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisendes Cycloalkyl, R₂ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl, R^ Niedrigalkyl und

   R^ sowie Rc jeweils für sich Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Di-niedrigalkylamino-niedrigalkylen oder zusammengenommen auch, gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom, einen monocyclischen, stickstoffhaltigen, 5-> -6- oder 7-gliecLrigen heterocyclischen Ring bedeuten, wobei der letztgenannte Ring auch zusätzliches Stickstoff, oder auch Sauerstoff oder Schwefel aufweisen und einen oder zwei einfache Sübstituenten tragen, kann und dabei insgesamt mit Ausnahme der Wasserstoffatome bis zu 18 Atome enthält.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R^ und R, jeweils Äthyl und R₂ Y/asserstoff· ist.
3. 3· Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin -Ή-.

   Di-niedrigalkylamino-niedrigaikylen ist.
4. 4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis <J» worin R₁, Wasserstoff und R₅'Niedrigalkylamino ist. J

   209808/1 899b 1 ^

   l -16-
5. 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin -N-R^,

   ■-.-'. ^έ5

   eine Piperidinogruppe ist·
6. 6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, worin ^N-R₂, eine N-Methylpiperazinogruppe ist. -*
7. 7· Verbindung nach Anspruch 4-, worin das Niedrigalkylamino eine Butylaminogruppe, R₇. und R^ jeweils Äthyl und Rg Wasserstoff ist.
8. 8. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der in Anspruch angegebenen allgemeinen Formel. I nebst deren Säureadditipnssalzen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Amin der Formel XL

   HN
   \

   worin R^ und R,- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen mit einer Verbindung der Formel III

   O- niedrigalkyl

   (III)

   worin R^, R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X Chlor oder Brom ist, umsetzt.

   209808/1899

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