DE1177633B - Verfahren zur Herstellung aminoalkylierter 9,10-Dihydroanthracene - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. Kl.: C 07 c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο-25

Nummer: 1177 633

Aktenzeichen: K 45892IV b /12 ο

Anmeldetag: 14. Februar 1962

Auslegetag: 10. September 1964

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung aminoalkylierter 9,10-Dihydroanthracene der folgenden allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung aminoalkylierter 9,10-Dihydroanthracene

R₃ !O

C C = CH · CH₂ · CH₂ · N^ I

R₄

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, jeder der Substituenten Ri und R₂ eine niedermolekulare Alkylgruppe und jeder der Substituenten R3 und R₄ eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten und Rg und R4 unter Einbeziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Amins darstellen können. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Additionssaize dieser Verbindungen mit Säuren.

Die Verbindungen der Formel I und die entsprechenden Additionssalze mit Säuren stellen wertvolle therapeutische Mittel dar, und sie weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Die Verbindungen zeigen bei Tierversuchen sedative Wirkungen. Sie zeigen darüber hinaus eine mydriatische und anticholinergische Wirkung und eine Potenzierung der Wirkung des Adrenalins, Noradrenalins und der Barbiturate. Einige der Verbindungen der Formel I weisen darüber hinaus lokalanästhetische Wirksamkeit auf. Bei der klinischen Erprobung haben sich die Verbindungen der Formel I und insbesondere das 9-y-Dimethylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen als wirksam bei der Behandlung von unter Psychosen leidenden Patienten, z. B. von Patienten, die unter Depressionen leiden, erwiesen.

Sofern in den Verbindungen der Formel I X ein Halogenatom bedeutet, gelangt man zu Verbindungen, die in Form von zwei geometrischen Isomeren des cis-trans-Typs existieren können, sich aber in bezug auf ihre pharmakologischen Eigenschaften deutlich unterscheiden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, Anmelder:

KEFALAS A/S, Kopenhagen - Valby

Vertreter:

Dr.-Ing. R. Poschenrieder, Patentanwalt, München 8, Lucile-Grahn-Str. 38

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Ing. Torkil Holm, Kopenhagen

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 17. Februar 1961 (5893)

bei welchem eine Verbindung der Formel

HO -<

Ri—3C C = O

in der Ri, R₂ und X die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mittels einer Grignard-Reaktion mit einer Grignard-Verbindung der Formel

R₃

R₄

CH₂ · CH₂ · CH₂ · Mg Hal

umgesetzt wird, wobei R3 und R₄ die gleiche Bedeutung haben, wie oben angegeben, und Hai ein Halogenatom bedeutet, worauf der so erhaltene Magnesiumkomplex in an sich bekannter Weise

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hydrolysiert und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel
X

R₃

CH₂ · CH₂ -CH₂-N III

dehydratisiert und die hierbei entstandene Verbindung der Formel I schließlich entweder in Form der freien Base oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure in an sich bekannter Weise isoliert wird. Für den Fall, daß die genannte Verbindung der Formel I oder ein Additionssalz derselben mit einer Säure aus einem Gemisch von geometrischen Isomeren besteht, werden die einzelnen Isomeren derselben gewünschtenfalls nach Methoden, wie sie zur Trennung und Isolierung von derartigen Isomeren an sich bekannt sind, isoliert.

Die im Zuge der vorliegenden Erfindung durchzuführende Grignard-Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran u. dgl., vorgenommen werden, und die Hydrolyse des so entstandenen Magnesiumkomplexes kann wie üblich durch Zusatz einer verdünnten Mineralsäure, z. B. von verdünnter Salzsäure, zum Reaktionsgemisch bewirkt werden.

Die im Zuge der beanspruchten Arbeitsweise notwendige Dehydratisierung kann mit Hilfe von starken Dehydratisierungsmitteln, z. B. starken Säuren, durch geführt werden. Es hat sich als besonders empfehlenswert erwiesen, die erwähnte Dehydratisierung durch Umsetzung der bisher nicht bekannten Verbindungen der Formel III mit konzentrierter Schwefelsäure durchzuführen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 100⁰C.

Verbindungen der Formel I wurden nach einem älteren Verfahren auf einem anderen, ihre Struktur erweisenden Wege hergestellt. Die Schmelzpunkte der auf diesem Wege erhaltenen Verbindungen sind identisch mit denen der erfindungsgemäß hergesteüten Verbindungen der Formel I; Mischschmelzpunkte von Verbindungen aus beiden Herstellungswegen zeigten keine Depression.

Will man die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Additionssalze mit Säuren isolieren, so soll die Säure vorzugsweise so ausgewählt werden, daß sie ein Anion enthält, welches nicht toxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest bei Anwendung in der üblichen therapeutischen Dosierung. Vertreter von Salzen, welche hierfür bevorzugt in Frage kommen, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind in gleicher Weise brauchbar und können gewünschtenfalls verwendet werden. So können z. B. die Fumarsäure, die Benzoesäure, die Ascorbinsäure, die Bernsteinsäure, die Salicylsäure, die 5,5-Methylen-disalicylsäure, die Propionsäure, die Gluconsäure, die Äpfelsäure, die Malonsäure, die Mandelsäure, die Zimtsäure, die Citraconsäure, die Stearinsäure, die Palmitinsäure, die Itaconsäure, die Glykolsäure, die Benzolsulfonsäure und die Sulfaminsäure als salzbildende Säurekomponenten bei der Herstellung der Additionssalze Verwendung finden.

In der weiter oben angeführten Formel I und an sämtlichen Stellen der Beschreibung soll sich der Ausdruck niedermolekularer Alkylrest auf Alkylgruppen beziehen, die bis zu 8 Kohlenstoffatome einschließlich enthalten, vorzugsweise aber nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Reste können

ίο geradkettige oder verzweigtkettige Struktur besitzen. Typische Vertreter solcher Reste sind die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe, die Isobutylgruppe, die Amylgruppe, die Hexylgruppe, die Heptylgruppe und die Oktylgruppe.

Als typische Vertreter von Resten, bei denen R3 und R4 unter Einbeziehung des Stickstoffatoms in der Formel I einen gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Afninrest bedeuten, seien der Pyrrolidinrest, der Piperidinrest, der Morpholinrest, der Thiamorpholmrest und der Rest eines Ni-Alkylpiperazins mit niedrmolekularer Alkylgruppe angeführt.

Als Ausgangsverbindungen der Formel II dienen mit besonderem Vorteil solche Verbindungen, bei denen X ein Wasserstoffatom bedeutet, und die Substituenten R3 und R4 in der für die Grignardverbindungen angeführten Formel stellen vorzugsweise Methylgruppen dar, und zwar nicht nur wegen der leichten Zugänglichkeit dieser Ausgangsmaterialien, sondern auch wegen der Leichtigkeit, mit der die Umsetzung durchgeführt werden kann, und wegen des glatten Reaktionsablaufs.

Die Verbindungen der Formel I und deren entsprechende Additionssalze mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden.

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele erläutert. Die Erfindung soll jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt sein.

Beispiel 1

9-y-DimethyIaminopr opyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen und dessen Hydrochlorid

24 g 2 - ο - Benzoylphenylpropanol - (2) (Schmelzpunkt 116°C) wurden in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst, und die entstandene Lösung wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 0,22 Mol Dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid in 100 ml Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt, und es wurden Wasser und verdünnte Salzsäure zugesetzt, bis das ph des Reaktionsgemisches 4 bis 5 betrug.

Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, und es wurden 60 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak zugegeben. Das Gemisch wurde nun mit Äther extrahiert, und die ätherische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und der Äther auf einem Dampfbad abgedampft.

Der Rückstand wurde in heißem Petroläther gelöst und die Lösung einige Zeit lang stehengelassen, um abzukühlen, worauf 4-Dimethylamino-l-phenyl-l-[o - (2' - hydroxy -T- propyl) - phenyl] - butanol - (1) in Form weißer Kristalle auskristallisierte, die abge-

nutscht wurden. Nach dem Trocknen schmolzen sie bei 88 bis 90⁰C. Ausbeute: 25 g.

10 g dieser Verbindung wurden vorsichtig in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure und unter Kühlen

gelöst, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang auf Zimmertemperatur gehalten, worauf das Reaktionsgemisch auf 200 g feinzerkleinertes Eis gegossen wurde. Es wurde dann konzentriertes wäßriges Ammoniak bis zur Einstellung eines pH-Wertes von etwa 9 hinzugegeben, und das ausgeschiedene öl wurde hierauf mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und der Äther auf einem Dampfbad abgedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Aceton gelöst und die erhaltene Lösung mit einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert. Die weißen Kristalle des ^y-Dimethylairiinopropyliden-lOJO-dimethyl^JO-dihydroanthracen-hydrochlorids, die sich abschieden, wurden abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 9 g; der Schmelzpunkt lag bei 245 bis 247°C.

Beispiel 2

S-Chlor^-y-dimethylaminopropyliden-

10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen
und dessen Hydrochlorid

Wenn man nach den Angaben des Beispiels 1 arbeitete, jedoch 27 g 2-[o-(p'-Chlorbenzoyl)-phenyl]-propanol-(2) vom Schmelzpunkt 123 bis 125 ⁰C an Stelle des 2-o-Benzoylphenylpropanols-(2) verwendete, so erhielt man das Hydrochlorid des 9-γ- Dimethylaminopropyliden - 3 - chlor -10,10 - dimethyl-9,10-dihydroanthracens in Form einer weißen kristallinen Substanz vom Schmelzpunkt 213 bis 216"C. Ausbeute: 21 g.

Beispiel 3

9-y-Dmiethylaminopropyliden-10,1O-diäthyl-9,10-dihydroanthracen und dessen Hydrochlorid

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Wenn man nach den Angaben des Beispiels 1 arbeitet, jedoch 28 g 3-o-Benzoylphenylpentanol-(3) an Stelle von 2-o-Benzoylphenylpropanol-(2) verwendete, so erhielt man das Hydrochlorid des 9 - γ - Dimethylaminopropyliden - 10,10 - diäthyl-9,10-dihydroanthracens, dessen Schmelzpunkt bei 176 bis 179⁰C lag. Ausbeute: 19 g.

In der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, können weitere Säureadditionssalze der Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 unter Anwendung von anderen Säuren an Stelle des wasserfreien Chlorwasserstoffes hergestellt werden. So erhält man z. B. durch Verwendung von Bromwasserstoff, Weinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure die entsprechenden Säureadditionssalze der freien Basen der Beispiele 1 bis 3.

55

Beispiel 4

Weitere S-Halogen^-y-dimethylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracene

und deren Salze

In der gleichen Weise, wie in den Beispielen 1 und 2 angegeben, werden die Verbindungen 3-Brom-9-y-dimethylarninopropyliden -10,10 - dimethyl - 9,10 - dihydroanthracen und 3-Fluor-9-y-dimethylaminopropyliden -10,10 - dimethyl - 9,10 - dihydroanthracen hergestellt, und zwar unter Verwendung von 2-[o-(p'-Brombenzoyl)-phenyl]-propanol-(2) bzw. entsprechend von 2-[o-(p'-Fluorbenzoyl)-phenyl]-propanol-(2) als Ausgangsverbindungen für die Umsetzung mit dem Dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid. Ihre Additionssalze mit Säuren werden, wie in den Beispielen 1 bis 3 angegeben, hergestellt und isoliert, wobei z. B. auch noch Schwefelsäure, Essigsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Milchsäure und Citronensäure verwendet werden.

Beispiel 5 Weitere 9,10-Dihydroanthraceneund deren Salze

In der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, werden die Verbindungen 9-(y-N-Piperidinylpropyliden) -10,10 - dimethyl - 9,10 - dihydroanthracen (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 266 bis 269 ⁰C), Ausbeute 56%, auf Basis der Ausgangsverbindung berechnet, und 9-[y-(N'-Methyl-N-piperazino)-propyliden] - 10,10 - dimethyl - 9,10 - dihydroanthracen hergestellt, und zwar durch Verwendung von y-(l-Piperidyl) - propyl - magnesiumchlorid bzw. von γ - (N' - Methyl - N - piperazin) - propyl - magnesiumchlorid als Ausgangsverbindungen für die Umsetzung mit dem 2-o-Benzoylphenylpropanol-(2). Ihre Additionssalze mit Säuren werden in der gleichen Weise, wie in den Beispielen 1 bis 4 angegeben, hergestellt und isoliert.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung aminoalkylier 9,10-Dihydroanthracene der allgemeinen Formel

R₃

C = CH · CH₂ · CH₂ · N

in der jeder der Substituenten Ri und R₂ eine niedermolekulare Alkylgruppe und jeder der Substituenten R3 und Ri eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten bzw. R3 und Ri unter Einbeziehung des Stickstoffatoms auch den Rest eines gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Amins darstellen und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, und von Additionssalzen dieser Verbindungen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

HO

Ri -X C = O

in der Ri, R₂ und X die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Grignard-Verbindung der Formel

R₃

N-CH₂- CH₂ · CH₂ · Mg Hai

R₄

umsetzt, worin R₃ und R4 die oben angegebene

Bedeutung be^l/iii und Hal em Halogenatom dars*2Üi. man weiter den -o erhaltenen Magnesiumkompiex ¹J an sich bekannter Weise hydroiyierc, hieraut die entstandene Veibindung der formel _v

HO
R₂

OH

CH₂ ■ CiI₂ -CH₂-N

III

R₄₃ ίο

R₁

dehydrausiert und die entstandenen Verbindungen der Formel i entweder in Form der

freien Base oder in Form ihrer Additionssalze mn einer Saure in an sich bekannter Weise isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung mit Hilfe von konzentrierte! Schwefelsäure bei O bis 100 C durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß aus einem Gemisch von geometrischen Isomeren der Verbindungen der Formel I oder ihrer Additionssalze die einzelnen Isomeren micn an sich bekannten Methoden isoliert werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr 618 034.

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