AT226710B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen- (2) und von deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen- (2), welche in l-Stellung durch einen basischen Rest substituiert sind und in 3-Stellung einen Benzylrest tragen, welcher seinerseits am aliphatischen C-AtomSubstituenten tragen kann. Sowohl der Benzolring des Dihydrochinoxalins selbst als auch der Benzolring der Seitenkette können substituiert sein. Diese neuen Dihydrochinoxalone- (2) haben die allgemeine Formel I :
EMI1.1
worin R1 - Rs sowie Rr und Ra Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Hydroxyl-, Alkyloxy-, Acyloxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Alkyl-S-Gruppen, R.
Dialkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Alkyl-N-piperidyl, Alkyl-N-morpholyl und R, und R6 Wasserstoff, Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxy-, Amino-, Acylamino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppen bedeuten.
Es ist eine grosse Zahl von substituierten Chinoxalonen in der Literatur beschrieben. Chinoxalone, welche in l-Stellung durch einen basischen Rest substituiert sind und in 3-Stellung einen Benzylrest tragen, wurden aber bisher noch nicht bekannt.
EMI1.2
bindungen wurden auch pharmakologisch geprüft und erwiesen sich als ausgesprochen tonisierend auf das isolierte Froschherz, ähnlich den Herz-Glykosiden (Helv. chim. acta Vol. XXXV [1952], S. 2301).
Es hat sich nun völlig unerwartet und überraschend herausgestellt, dass durch die oben angegebene doppelte Substitution der Chinoxalone in 1- und 3 -Stellung eine völlige Wirkungsverschiebung dann erreicht wird, wenn der Substituent in 3-Stellung ein Benzylrest ist.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine überaus starke papaverinähnlich spasmolytische und teilweise morphinähnlich analgetische Wirkung aus.
Es wurde nun gefunden, dass man für eine Synthese dieser Verbindungen o-Nitroaniline als Ausgangsmaterial verwenden kann. Dieses Verfahren ist insbesondere immer dann zweckmässig, wenn die o-Nitroaniline leichter zugänglich sind als die entsprechenden o-Diamine. Die o-Diamine sind nämlich oftmals sehr oxydationsempfindlich und daher schwer zu reinigen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der neuen Dihydrochinoxalone- (2) der allgemeinenFormelI und von deren Salzen besteht demgemäss darin, dass man o-Nitroaniline der allgemeinen Formel II :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin Rl -Rs die oben angegebene Bedeutung haben und Rg Wasserstoff oder B-Hydroxyäthyl symbolisiert oder die für R, angegebene Bedeutung hat, mit, gegebenenfalls entsprechend substituierten Phenylbrenztraubensäuren der allgemeinen Formel III :
EMI2.2
worin R5 -1\ die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigen Derivaten zu den Aniliden umsetzt und diese anschliessend, gegebenenfalls ohne die Verbindung zu isolieren, unter gleich-
EMI2.3
(2)reaktionsfähigen Derivates eines entsprechenden Aminoalkohols (R.) oder durch Einführung eines Hydroxyalkylrestes am Stickstoffatom 1 und anschliessende Halogenierung und Aminierung aminoalkyliert bzw., falls R9 Hydroxyäthyl bedeutet, in die erhaltenen 1-Hydroxyäthyl-3-benzyl-dihydrochinoxalone- (2) in l-Stellung durch Halogenierung und darauffolgende Aminierung den Dialkylaminoalkylrest einführt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in deren Salze überführt.
Beim erfindungsgemässen Verfahren verwendet man als reaktionsfähige Derivate der Phenylbrenz- traubensäuren vorzugsweise deren Ester oder deren Halogenide. Die Reduktion des Anilids kann katalytisch, mit Schwefelwasserstoff, gegebenenfalls unter Ammoniakzusatz, mit Natriumdithionit oder ähnlichen Reduktionsmitteln oder mit Eisen und Essigsäure durchgeführt werden.
Folgende Arbeitsweise hat sich als besonders zweckmässig erwiesen :
Substituierte o-Nitroaniline werden entweder zuerst am Stickstoff aminoalkyliert oder aber frei eingesetzt : in dem zuletzt genannten Fall wird die Aminoalkylierung nach dem Ringschluss durchgeführt.
Diese Nitroaniline werden dann mit Phenylbrenztraubensäure bzw. deren reaktiven Derivaten, insbesondere Phenylbrenztraubensäureestern oder-halogeniden, zu den entsprechenden Aniliden umgesetzt. Bei der nachfolgenden Reduktion wird das gebildete o-Diaminoanilid sofort zum Chinoxalin ringgeschlossen.
Dabei eventuell in anderer Position entstehende Aminogruppen reagieren nicht.
Dieses Verfahren ist daher besonders zweckmässig bei nicht eindeutig verlaufenden Reduktionen, da es eine Trennung der verschiedenen Produkte ermöglicht. Diese Reaktion soll durch das nachstehende Schema erläutert werden :
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
NH, R äthylester 6 h am Wasserbad unter Rückflusskühlung erhitzt. Anschliessend werden der Lösung 500 ml Alkohol, welche 30 g Ammoniak enthalten, zugefügt. Nunmehr wird in die weiter unter Rückflusskühlung siedende Lösung ein langsamer Strom von Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Nach weiteren 3 h ist die Reaktion beendet. Die heisse Lösung wird mit Kohle versetzt und filtriert. Nach Abkühlen, Absaugen und Einengen der Mutterlauge wird das erhaltene rohe3- (p-Methoxybenzyl)-dihydrochinoxalon- (2) ausDioxan umkristallisiert. Es werden 225 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 1990C erhalten. Dieses Dihydrochinoxalon wird in 2 1 Benzol mit 200 g geglühter, fein gepulverter Pottasche nach Zugabe von 250 g frisch destilliertem Diäthylaminoäthylchlorid neuerlich 6 h unter Rückflusskühlung gekocht.
Die noch warme Lösung wird filtriert, vom Benzol durch Abdestillieren, zuletzt unter Anwendung von Vakuum, befreit und der sirupöse Rückstand durch Anreiben mit wenig Isopropanol zur Kristallisation gebracht. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol wird das 1-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-dihydrochinoxalon- (2) in kleinen, schwach gelblichen Kristallen in einer Ausbeute von 285 g erhalten. Das Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 72 C ; das HCl-Salz der Base schmilzt bei 188 C.
EMI3.3
säure in 1 1 Isopropanol im Wasserbad'unter Rückflusskühlung erhitzt. In die Lösung wird langsam ein Strom von Schwefelwasserstoff eingeleitet. Nach 8 h wird die Hauptmenge des Isopropanols abdestilliert und der Rückstand im Vakuum auf 1000C erhitzt.
Der sirupöse Kolbeninhalt wird in Salzsäure l : l gelöst und zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid aus. Weitere Mengen des Salzes werden nach Einengen im Vakuum erhalten. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Isopropanol werden 280 g 1-(Diätju;a,ompäthyl)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-dihydrochinoxalon-(2)-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1920C erhalten.
Beispiel3 :1-(Diäthylaminoäthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-6-chlor-dihydrochinoxalon-(2).
172 g p-Chlor-o-nitroanilin werden mit 224 g p-Methoxyphenylbrenztraubensäureäthylester in 500 ml abs. Alkohol 6 h unter Rückflusskühlung gekocht. Die abgekühlte Lösung wird unter weiterer Kühlung vor-
<Desc/Clms Page number 4>
sichtig mit 750 ml konz. Salzsäure versetzt. Unter Fortsetzen des Kühlens und Rührens werden allmählich 680 g Zinnchlorür zugegeben. Es wird zuerst 2 h bei Zimmertemperatur und dann 2 h am siedenden Wasserbad weitergerührt. Die nach dem Abkühlen abgeschiedene Kristallmasse wird abgesaugt. Die festen Anteile werden unter Rühren in etwa 2 l kalte 5 n-Natronlauge eingetragen und noch 1 h gerührt. Das ungelöste Material wird abgesaugt und durch Umkristallisation aus Dioxan gereinigt. Es werden auf diese Weise 220 g 3- (p-Methoxybenzyl)-6-chlor-dihydrochinoxalon- (2) erhalten.
Durch Aminoalkylierung von 150 g des obigen Chinoxalons mit 155 g Diäthylaminoäthylchlorid in 500 ml Xylol unter Zugabe von 140 g feinst gepulverter Pottasche und darauffolgender üblicher Aufarbeitung werden nach Destillation im Vakuum 180 g eines sehr zähen, roten Öls vom Kp. = 240 - 2420C bei 0, 6 Torr. erhalten. Nach Umkristallisation aus Isopropanol besitzt das l- (Diäthylaminoäthyl)-3- (p-meth-
EMI4.1
ester in 250 ml Dioxan 3 h unter Rückflusskühlung gekocht. Das auf Zimmertemperatur abgekühlte Gemisch wird mit etwa 5 g mit 1% Palladium aktiviertem Raneynickel versetzt. Durch die anfangs auf Zimmertemperatur, gegen Ende der Reaktion zum Sieden erhitzte Lösung wird unter heftigem Rühren Wasserstoff durchgeleitet.
Der Fortschritt der Reaktion ist am allmählichen, nahezu vollständigen Verschwinden der Färbung zu erkennen. Wenn keine Farbänderung mehr eintritt, wird die Lösung filtriert, das Dioxan abdestilliert und der Rückstand im Vakuum auf 1000C erhitzt. Das nach 2stündigem Erhitzen erhaltene zähe Öl wird in verdünnter Salzsäure (1 Teil Wasser zu 1 Teil HCl konz. ) gelöst und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die abgetrennte salzsaure Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gestellt, die Base in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wird die Base zweimal im Vakuum destilliert.
Das l- (Diäthylaminoäthyl)-3- (3, 4-dimeth- oxybenzyl) -6-methoxy-dihydrochinoxa'lon- (2) wird als gelbesöl vomKp = 2200C bei 0, 3 Torr. erhalten.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen- (2) der allgemeinen Formel I : EMI4.2 worin R-R sowie R. und R Wasserstoff, Halogen, Alkyl-, Hydroxyl-, Alkyloxy-, Acyloxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Alkyl-S-Gruppen, R4 Dialkylaminoalkyl, Aminoalkyl, Alkyl-N-piperidyl, Alkyl-N-morpholyl und R5 und R6 Wasserstoff, Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxy-, Amino-, Acylamino-, Monoalkylamino-oder Dialkylaminogruppen bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man o-Nitroaniline der allgemeinen Formel II :EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 alkylrestes am Stickstoffatom 1 und anschliessende Halogenierung und Aminierung aminoalkyliert bzw., falls Rg Hydroxyäthyl bedeutet, in die erhaltenen 1-Hydroxyäthyl-3-benzyl-dihydrochinoxalone-(2) in 1-Stellung durch Halogenierung und darauffolgende Aminierung den Dialkylaminoalkylrest einführt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in deren Salze überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Derivate der Phenylbrenztraubensäuren deren Ester oder deren Halogenide verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die nachfolgende Reduktion des Anilides katalytisch, mit Schwefelwasserstoff, gegebenenfalls unter Ammoniakzusatz, mit Natriumdithionit oder ähnlichen Reduktionsmitteln oder mit Eisen und Essigsäure, durchführt.
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| AT954360A AT226710B (de) | 1959-07-03 | 1959-07-03 | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren Salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT226710B true AT226710B (de) | 1963-04-10 |
Family
ID=3615085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT954360A AT226710B (de) | 1959-07-03 | 1959-07-03 | Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT226710B (de) |
-
1959
- 1959-07-03 AT AT954360A patent/AT226710B/de active
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