DE1802656B2 - 3,3-Diphenylpropylaminoalkanolester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3,3-Diphenylpropylaminoalkanolester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE1802656B2 DE1802656A DE1802656A DE1802656B2 DE 1802656 B2 DE1802656 B2 DE 1802656B2 DE 1802656 A DE1802656 A DE 1802656A DE 1802656 A DE1802656 A DE 1802656A DE 1802656 B2 DE1802656 B2 DE 1802656B2
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Description

in der R' Wasserstoff oder Methyl und R" Benzoyl, 3,4-Dimethoxy oder 3,4,5-Trimethoxybenzoyl bedeutet und η 2 oder 3 ist, und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
2. 3 - (3,3 - Diphenylpropylamino) - propyl-3,4,5 - trimethoxybenzoat und seine pharmakologisch verträglichen Salze.
3. 2-(3,3-DiphenylpropyIamino)-äthyl-3,4,5-trimethoxybenzoat und seine pharmakologisch verträglichen Salze.
4. 3-(3,3-DiphenylpropyIamino)-propyl-3,4-dimethoxybenzoat und seine pharmakologisch verträglichen Salze.
5. 2-[N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-methylamino]-äthylbenzoat und seine pharmakologisch verträglichen Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Alkyihalogenid der allgemeinen Formel III
CH-CH2-CH2-X (III)
C6H5
in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel IV
R'
HN - (CH2)„ - OH
(IV)
45
kondensiert oder
b) ein Alkylamin der allgemeinen Formel V
QH,
CfiH,
R'
V i
CH — CH2 — CH2 — NH (V)
mit einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel VI
X — (CH2),,-OH
(VI)
kondensiert und die nach a) oder b) erhaltene Verbindung oder deren Salz mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel XI
60
R"—OH
(Xl)
c) ein Phenylpropionsäuredenvat der allgemeinen Formel VlI
C6H5
CH-CH2-CO-X (VII)
C6H5
mit dem Aminoalkohol der allgemeinen Formel IV oder
d) ein Phenylpropionsäureamid der allgemeinen
Formel VIII
C6H5
R'
"CH-CH1-CO-NH (VIII)
C6H5
mit dem Halogenalkohol der allgemeinen Formel VI kondensiert, die nach c) oder d) erhaltene Verbindung an der Carbonylgruppe reduziert und die hierbei erhaltene Verbindung mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel XI oder deren reaktionsfähigem Derivat verestert oder
e) das Alkylamin der allgemeinen Formel V mit der Acylverbindung eines Halogenalkohois der allgemeinen Formel X
X —(CH2)„—0R"
kondensiert oder entweder
f) ein Aminoalkanol der allgemeinen Formel II"
CH-CH2-CH2-NH-(CH2Jn-OH
mit einem Methylierungsmittel alkyliert und anschließend mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel XI oder deren reaktionsfähigem Derivat verestert oder
g) einem Amir.oalkanolester der allgemeinen Formel Γ
QH.
C6H5
CH-CH2-CH2-NH-(CH2Jn-OR" (Γ)
mit dem gemäß f) verwendeten Methylierungs mittel alkyliert und gegebenenfalls die nach a bis g) erhaltene freie Base in ein pharmakologiscl verträgliches Salz überführt.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Qe halt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
in der R" der Acylrest der Carbonsäure ist, oder deren reaktionsfähigem Derivat verestert oder 6s Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen ge kennzeichneten Gegenstand.
Die pharmakologisch verträglichen Salze der er findungsgemäßen Aminoalkanolester leiten sich voi
I 802
anorganischen und organischen Säuren ab, wie Salz-, Schwere!-, Salpeter-, Essig-, Propion-, Oxal-, Wein-, Malon-, Äpfel-, Malein-, Citronen-, Milch-, Glucon-, Asparagin-, Glykol-, Methuxyessig- und Phenylessigsäure.
Die Aminoalkanolester der Erfindung und ihre pharrnakologisch verträglichen Salze sind wertvolle Arzneimittel, die z.B. Coronar-Vasodilaloren, Spas-
R'
molytika und Hypotensiva darstellen. Aus diesem Grunde können sie zur Behandlung von Herzkranzgefäßerkrankungen angewendet werden. Es ist bemerkenswert, daß die entsprechenden Aminoalkanole keine praktische Aktivität in dieser Hinsicht entfalten. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Reaktionsgleichungen schematisch erläutert:
CH — CH2 — CH2 — X + HN — (CH2Jn — OH -ι
(III)
(IV)
R'
CH — CH2 — CH2 — N — (CH2), — OH
(H)
R'
b) ^ CH- CH2 — CH2 — NH + X — (CH,). -OH-1 (V) (VI)
CH — CH2 — CH, — N — (CH,)
<y — OR'
In den allgemeinen Formeln haben R', R" und π die angegebenen Bedeutungen,undX ist ein Halogenatom, /. B. ein Chlor- oder Bromatom. In den vorstehenden Reaktionsgleichungen wird eine Kondensationsreaktion und eine Veresterung durchgerührt. Die Kondensation kann durch Umsetzung des Alkylhalogenids (111) mit dem Alkohol (IV) oder dem Amin (V) mit dem Alkohol (VI) vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol. Äthanol. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von 100 bis 200" C und gegebenenfalls in einem Bombenrohr oder einem Autoklav durchgeRihrt werden. Die Umsetzung ist normalerweise nach einigen Stunden beendet. Zur Veresterung wird das erhaltene Aminoalkanol (II) oder sein saures Salz mit einer Carbonsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat, z. B. dem Säurehalogenid, Säure-. anhydrid oder dem niederen Alkylester, gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol. Xylol oder Chloroform, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150° C verestert. Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb 20 Stunden beendet. Bei Verwendung der freien Carbonsäure wird gleichzeitig ein Dehydratisierungsimittel, wie Chlorwasserstoff. p-ToIuolsulfonsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet. Bei Einsatz eines niederen Carbonsäureesters arbeitet man in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Chlorwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines basischen Katalysators, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat.
e) _ CH-CH2-CO-X + HN-(CHj)11-OH
(VII) (IV)
<y R'
CH-CH2-CO-N-(CH2Jn-OH
fIXl
d) CH-CH2-CO-NHtX-(CH2Jn-OH
(VIII) (VI)
R'
CH- CH2- CH2- Ν—(CH2)„— OR"
(Γ)
In diesen Formeln haben R', R", η und X die vorziehenden Bedeutungen. Diese Verfahren bestehen aus einer Kondensation, einer Reduktion und einer Veresterung. Die Kondensation des Phenylpropionsäurederivats (VII) mit dem Aminoalkohol (IV) oder des Amids(VIII) mit dem Halogrnalkohol (VI) wird in einem Lösungsmiuel, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, und vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triäthylamin oder Pyridin. unter Eiskühlung durchgeführt. Die Umsetzung ist innerhalb einiger Stunden beendet. Die nachfolgende Reduktion kann durch Behandlung des Amids der
R'
CH- CH2- CH2- N — (CH2),- OH
(II·)
allgemeinen Formel (II) mit einem üblichen Reduktionsmittel, das eine Amidcarbonylgruppe in eine Methylengruppe umwandelt, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran. in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan. Diäthylengi/icoldimethylätheroderTetrahydrofuran, und gewöhnlich bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 120'C durchgeführt werden. Die Reduktion ist gewöhnlich ebenfalls innerhalb 20 Stunden beendet. Die anschließende Veresterung kann auf die vorstehend geschilderte Weise durchgeführt wer-
25 den.
R'
CH-CH2-CH2-NH + X-(CH2Jn-OR"
(V) PC)
CH - CH2-CH2-N-(CH2Jn- OR" Uj
R', R", /i und X haben die vorstehenden Bedeutungen. Verfahren e) besteht aus einer Kondensationsreaktion, die durch Erhitzen des Amins (V) mit dem Ester (X) vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen von 100 bis 200c C und gegebenenfalls in einem Bombenrohr oder einem Autoklav durchgeführt werden kann. Die Reaktion ist normalerweise innerhalb einiger Stunden beendet.
CH-CH2-CH2-N-(CH2Jn-OH
CH-CH2-CH2-N-(CH1J11-OR"
d")
CH3
i
CH-CIl2-CH2-N-(CH2Jn-OH
(H'")
CH,
CH-CH2-CH2-N-(CH2Jn-OR'
R" und /i haben die vorstehenden Bedeutungen. Das Verfahren besteht aus einer N-Methylierung und gegebenenfalls anschließend aus einer Veresterung. Das Aminoalkanol (II") oder der Aminoalkanolester (I"), die nach einem der vorstehend geschilderten Verfahren hergestellt werden, wird mit einem Methylierungsmittel, wie Ameisensäure-Formalin, Methyljodid oder Dimethylsulfat, und gewöhnlich bei Temperaturen von 20 bis 100' C behandelt. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Dies hängt von der Art des Methylicrungsmittels ab. Bei Verwendung von Ameisensäure-Formalin dient überschüssige Ameisensäure als Lösungsmittel. Wenn Mcthyljodid als Methylierungstnittel verwem^t wird, sind Aceton. Methanol oder Äthanol Beispiele für die bevorzugten Lösungsmittel. Bei Verwendung von Dimethylsulfat kann als Lösungsmittel z. B. Äther. Chloroform oder Benzol verwendet werden. In diesem Fall arbeitel man auch in Gegenwart einer Base. Wenn das Reaktionsprodukt das Aminoalkanol der allgemeinen Formel (H'") \«\. wird diese Verbindung auf die vorstehend beschrieben Weise verestert.
Diie Aminoalkanolester der Erfindung und ihre pharmakologisch verträglichen Salze Icon men in den üblichen Formulierungen zur Anwendung.
Zur Verabreichung an Menschen werden die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmakologisch verträglichen Salze in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50 mg verabfolgt, wobei feste Präparate den Arzneistoff in einer Menge von etwa 5 bis etwa 95 Gewichtsprozent und Lösungen etwa 0,05 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent des Arzncistoffes enthalten.
Die Beispiele erläutern die F.rfindunu».
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 1,5 g2-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthan-1-ol-hydro chlorid, 1,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure und 2 g p-Toluolsulfonsäure in 2OmI Benzol wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und IO%iger Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Äthanollösung von Chlorwasserstoff versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 0,75 g 2-(3,3-Diphenylpropylamino) - äthyl - 3,4,5 - trimethoxybenzoathydrochlorid vorn F. 172 bis 173°C erhalten.
C27H31NO5-
Berechnet
gefunden .
HCl:
C 66,72, H 6,64, N 2,88, Cl 7.30:
C 66,83, H 6,82, N 2,85, Cl 7,42.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus l,5g3-(3,3-DiphenylpropyIamino)-propan-1 -ol-hydrochlorid, 1,0 g Benzoesäure und 2,0 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol wird gemäß Beispiel 1 behandelt. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisierl. Es werden 1,5 g 3-(3,3-Diphenylpropyiamino)-propy!lbenzoat-hydrochlorid vom F. 178 bis 180r C erhalten.
C25H27NO2
Berechnet
gefunden .
HCI:
C 73.24, H 6,88, N 3,42, Cl 8,65;
C 73.19, H 6,77, N 3,41, Cl 8,74.
Beispiel 4
C28H33NO5 Berechnet gefunden .
HQ:
... C67,26, H6,85, N2,80, Q7,09;
... C67,22, H 6,97, N240, Cl 7,31.
15
35
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 1,5 g 3-(3,3-Diphenylpropylamino)-propan-1-ol, 1.0 g 3,4-Dimethoxybenzoesäure und 2,0 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Toluol wird gemäß Beispiel 1 behandelt. Es werden 1,5 g 3-(3,3-Diphenylpropylamino) - propyl - 3,4 - dimethoxybenzoat - hydrochlorid von F. 137 bis 138° C erhalten.
C27H31NO4-HCl:
Berechnet ... C 69,00. H 6,86. N 2,98, Cl 7,54;
gefunden .... C 68.76, H 6,81, N 2,89, Cl 7,86.
45
Ein Gemisch aus l,3g3-(3,3-Diphenylpropylamino)-propan-l-ol, 1,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure und 2,0 g p-ToIuolsuifonsäure in 20 ml Benzol wird gemäß Beispiel 1 behandelt. Man erhält 1,5 g 3-(3,3-Diphenylpropylamino) - propyl - 3,4,5 - trimethoxybenzoat- hydrochlorid vom F. 145 bis 147°C.
Das Hydrochloric! wird in Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung nrit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und konzentriert. Man erhält 3 - (33 - Drphenylpropylamino) - propyl - 3,4,5 - trimethoxybenzoat, das, mit einer wäßrigen Lösung oder einer ÄthanoIIösang der entsprechenden Säure behandelt, das entsprechende Salz liefert. Auf diese Weise werden z.B. die folgenden Salze erhalten: Oxalat F. 179 bis !8PC; Malonat F. 140 bis 143°C; dl-Malat F. 91 bis 94°C; d-Tartrat F. 54 bis 6O0C; Citrat F. 61 bis 660C; dl-Lactat sehr niedriger Schmelzpunkt; Gluconat sehr
leicht löslich in Wasser, konnte nicht zur Kristallisation gebracht werden; Asparaginat sehr leicht löslich in Wasser, konnte nicht zur Kristallisation gebracht werden; Acetat konnte nicht zur Kristallisation gebracht werden; Nitrat F. 139 bis 1400C; Sulfat extrem hygroskopisch.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 2-[N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-methylamino]-äthan-l-ol-hydrochlorid, 1,0 g 3,4.5-Trimethoxybenzoesäure und 2 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Benzol wird gemäß Beispiel 1 behandelt. Man erhält 0,8g 2-[N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-methylamino] -äthyl - 3,4,5 - trimethoxybenzoat - hydrochlorid vom F. 135 bis 137°C.
C28H33NO5
Berechnet
gefunden .
HCI:
... C 67,26, H 6,85, N 2.80;
... C 66,93, H 6,86, N 2,82.
In ähnlicher Weise wird aus 3-[N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-methylamino]-propan-l-ol und 3.4,5-Trimethoxybenzoesäure das 3-[N-(3,3-Diphenylpropyl)-N - methylamino] - propyl - 3,4,5 - trimethoxybenzoathydrochlorid hergestellt. Das Hydrochlorid wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Äthanollösung von Oxalsäure versetzt. Es kristallisiert das Oxalat vom F. 164 bis 165° C aus.
C29H35NO5 C2H2O4:
Berechnet ... C 65,59, H 6,57, N 2,47;
gerunden .... C 65,24, H 6,48, N 2,68.
Beispiel 6
Eine Lösung von 2,0 g 2-[N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-methylamino]-äthan-l-ol in Chloroform wird mit 1,5 g Benzoylchlorid versetzt; das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf l'/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, um überschüssiges Benzoylchlorid zu zersetzen. Die Chloroformlösung wird von der wäßrigen Lösung getrennt, mit wäßriger 10%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 2,5 g öliges 2-[N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-methylan.'.no]-äthylbenzoat erhalten. Das öl wird in Äthanol aufgenommen, mit einer Äthanollösung von Oxalsäure versetzt und stehengelassen. Hierbei kristallisiert das Oxalat vom F. 144 bis 146°C aus. Bei Verwendung einer Äthanollösung von d-Weinsäure erhält man das d-Tartrat vom F. 101 bis 1050C.
C25H27NO2 C2H2O4:
Berechnet ... C69,96, H6,31, N3,02; gefunden .... C 70,21, H 6,28, N 3,13.
C25H27NO2 C4H6O6:
Berechnet ... C66,52, H635, N2,68; gefunden .... C 6639, H 639, N 2,65.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 1,5 g2^3,3-IMphenylpropylamino)-ätfaan-1-ol-hydrochlorid, 1,0 g Benzoesäure end 2g p-TohioIsulfonsäure in 20 ml Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird die Benzollösung mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonat-
ίο
lösung, lOVoiger Salzsäure und nochmals mit 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Äthanollösung von Oxalsäure versetzt, und die ausgefälltem Kristalle werden aus Wasser umkristallisiert, hs- werden 1 g 2-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthylbenzoat-oxalat vom F. 193 bis 195 C erhalten.
C24H25NO2 C2H2O4:
Berechnet ... C 69,47, H 6,07, N 3,12;
gefunden .... C 69,59, H 5,90, N 3,22.
Beispiel 8
Eine Lösung von 2,0 g 3,3-Diphenylpropylamin und 1,9 g 3-Chlorpropylbenzoat in 8 ml Xylol wird 4 Stunden auf 1300C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Benzol zugegeben, und das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, am nicht umgesetztes Amin abzutrennen. Danach wird die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 2,5 g 3-(3,3-Diphenylpropylamino) - propyl - benzoat - hydrochlorid vom F. 178 bis 1800C erhalten.
C25H27NO2-HCl:
Berechnet ... C 73,24, H 6,88, N 3,42, Cl 8,65;
gefunden .... C 73,19, H 6,77, N 3,41, Cl 8,74.
Beispiel 9
ίο Eine Lösung von 1,7 g 3-(3,3-Diphenylpropylamino)-propyl-3,4,5-trimethoxybenzoat in 3 ml Ameisensäure wird mit 3 ml wäßriger Formaldehydlösung versetzt, und das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser versetzt, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Benzol ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 1,7 g 3 - [N -(3,3 - Diphenylpropyl)- N- methylamino]-propyl-3,4,5-trimethoxybenzoat erhalten, das gemäß Beispiel 5 in das Oxalat umgewandelt wird. F. 164 bis 165° C.

Claims (1)

Patentansprüche;
1. 3,3-Diphenylpropylaminoalkanolester der allgemeinen Formel I
R'
CH-CH2-CH2-N-(CH2Jn-OR" (I)
IO
DE1802656A 1967-10-13 1968-10-11 3,3-Diphenylpropylaminoalkanolester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Granted DE1802656B2 (de)

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