DE1695500B2

DE1695500B2 - Verfahren zum herstellen von 1-methyl- 5-nitroimidazolverbindungen

Info

Publication number: DE1695500B2
Application number: DE1967M0076020
Authority: DE
Inventors: Janos Westfield N.J. Kollonitsch (V.St.A.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1966-10-27
Filing date: 1967-10-26
Publication date: 1978-01-19
Also published as: DE1695500C3; CH490388A; GR34475B; NO123571B; GB1179750A; FI48084C; US3459764A; DK116060B; IL28768A; AT285623B; BE705674A; FI48084B; NL6713876A; DE1695500A1; SE337593B

Description

in der Ri und Ri je ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und η die Zahlen 1 oder 2 bedeuten, durch Umsetzen einer l-Methyl-5-nitroimidazolverbindung der allgemeinen Formel Il

-N

₁ >*-(CH₂).- OH

(II)

CH₃

in der η die obige Bedeutung hat, mit einem Carbaminsäureester der allgemeinen Formel III

N-COOR₃

(III)

in der Ri und R₂ die obige Bedeuiung haben und Rj einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei 130 bis 170⁰C in Gegenwart eines Di-nieder-alkyl-zinnoxids oder eines Di-niederalkyl-zinn-di-nieder-alkancarboxylats vornimmt und einen Überschuß des Carbaminsäureester als Reaktionsmedium verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Organozinnverbindung Dibutylzinnoxid verwendet.

Die Erfindung belrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbarer, Verbindungen sind in der DT-OS 16 20 018 als wertvolle Wirkstoffe zur Behanclung der parasitären Protozoenkrankheiten Trichomoniasis und Enterohepalitis vorgeschlagen worden. Die letztere Krankheit, die von dem Protozoen Parasit Histomonas meleagridis verursacht wird, tritt hauptsächlich bei Truthühnern auf.

Aus Chemical Reviews, Bd. 65 (1965), S. 570 und 571, geht unter Bezugnahme auf eine in Chem. Abstr., 6723 h, referierte Arbeit von W. Kern und Mitarbeiter sowie unter Bezugnahme auf eine unveröffentlichte Arbeit hervor, daß Dibutylzinnlaurat bzw. Dibutylzinnoxid als Katalysatoren bei Umesterungsreaktionen verwendet werden können. Die Arbeit von W. K e r η bezieht sich aber speziell auf die Umesterung von cyclischen Urethanen mit anderen cyclischen Urethanen. Im ersten vollständigen Satz auf S. 5/1 in Chemical Reviews, a. a. O. wird ausgeführt, daß tertiäre Alkohole und Phenole nicht unter den angegebenen Bedingungen reagieren. Somit ergibt sich, daß die genannten Katalysatoren nicht generell für alle Umesterungsreaktionen in Frage kommen.

In Chemical Abstracts, 63 (1965), 5850 d, ist die Umesterung von Adipaten, Succinaten, Isophthalaten, Azelaten, Pyromellitaten und Trimellitaten in Gegenwart von Dibutylzinnoxid beschrieben. Die Reaktionszeiten betragen dabei 20 Stunden.

Ein Hinweis auf die Herstellung der erfindungsgemäß ίο erhaltenen l-Meihyl-5-nitroimidazolverbindungen findet sich in keiner der vorstehend genannten Druckvorschriften.

Das erfindungsgemäße Verfahren führt innerhalb kurzer Reaktionszeiten zu Ausbeuten von 60 Prozent und darüber.

Unter niederen Alkyl- oder Alkancarboxylatresten sind Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und verzweigtkettige Isomere davon, sowie die entsprechenden Acylreste von Alkansäuren mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Beispiele für entsprechende Katalysatoren sind: Dibutylzinnoxid, Dioctylzinnoxid, Dimethylzinnoxid und Dibutylzinndiacetat. Die zur Durchführung dieser Reaktion verwendete Katalysatormenge variiert in Abhängigkeit von dem speziell verwendeten Katalysator. Im allgemeinen sollte die Menge des vorhandenen Katalysators zwischen etwa 0,1 und 8 Prozent, bezogen auf das Gewicht der umgesetzten Imidazol-Verbindung jo liegen.

Beispiele für Ausgangsprodukte der allgemeinen

Formel Il sind 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und l-Methyl-2-(l'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Beispiele für Ausgangsprodukte der allgemeinen For-

mel III sind Äthyl- und Methylcarbamat.

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion wird das Gemisch so lange erhitzt, bis die Umesterung vollständig ist. Wenn gewünscht, kann während dieses Erhitzungszeitraums zusätzlicher Katalysator zugege- M) ben werden. Nach Beendigung der Umesterungsreaktion kann das Imidazolcarbamat leicht aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch gewonnen werden, indem dieses unterhalb etwa 100⁰C abgekühlt und mit der gleichen Menge Wasser versetzt wird, wodurch das ■45 Produkt in fester Form ausgefällt wird. Das Produkt kann dann durch Filtrieren gewonnen werden.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens.

,„ Beispiel 1

Eine gerührte Mischung aus 3,14 g (0,02 Mol 1 -Methyl^-hydroxymethyl-S-nitroimidazol, 8,9 g Äthylcarbamat und 0,015 g Dibutylzinnoxid wird auf einem ölbad langsam (im Verlaufe von etwa 12 Minuten) auf eine Temperatur von 160 bis 165°C erhitzt und dann etwa 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Das durch Umesterung gebildete Äthanol wird durch eine kurze Vigreux-Kolonne abdestilliert. Zur Erleichterung der Entfernung des Äthanols wird ein schwacher

to Stickstoffstrom über das Reaktionsgemisch geleitet. Nach etwa 15 Minuten des Erhitzungszeitraumes werden zusätzliche 0,015 g Katalysator (Dibutylzinnoxid) zugesetzt. Nach Beendigung des Erhitzungszeitraumes wird das Gemisch mit Luft auf 100⁰C abgekühlt.

b5 Es ist dann noch flüssig. Danach werden 25 ml Wasser zugesetzt. Das Produkt scheidet sich sofort ab und beginnt zu kristallisieren. Die Aufschlämmung wird in ein Eisbad gebracht, etwa 30 Minuten lang gerührt und

dann filtriert, und das Produkt wird mit Wasser und (wegen des schnelleren Trocknens) mit Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuum bei etwa 50⁰C getrocknet. Man erhält etwa 3,3 g hellbraunes I-Methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbamat, das bei

164-166,5°C schmilzt.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 3,24 g l-Methyl-2-(l'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol, 9,2 g Äthylcarbamat und 0,018 g Dibutylzinnoxid wird langsam auf eine Temperatur von 160 bis 165°C erhitzt und etwa 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Während des Erhitzungszeitraumes wird ein schwacher Stickstoffstrom über das erhitzte Gemisch geleitet, um die Entfernung des während der Reaktion gebildeten Äthanols zu erleichtern. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch auf 100°C abgekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Man läßt das ausgefallene l-(l'-Methyl-5'-nitroimidazol-2'-yl)-äihylcarbamat in einem Eisbad kristallisieren. Das ausgefällte Produkt wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei etwa 50⁰C getrocknet. Man erhält 2,56 g der Verbindung von Schmp. 154—156°C (Ausbeute 60% d. Th.).

Beispiel 3

25

Ein Reaktionsgefäß, das mit einem Stickstoff-Einlaßrohr, einem mechanischen Rührer, einem Destillationsaufsatz und einer gekühlten Vorlage ausgestattet ist, wird mit 75 g Methylcarbamat beschickt und erwärmt. Zu dem Carbamat, das bei etwa 56°C eine klare Schmelze bildet, werden 31,4 g l-MethyI-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und 0,6 g Dibutylzinnoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter einem Stickstoffstrom auf eine Temperatur von 142 bis 143°C erhitzt und etwa '/2 Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Dann werden zusätzliche 0,6 g Katalysator zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere halbe Stunde lang bei 142 bis I43°C gehalten. Während dieses Zeitraumes werden etwa 10 m!· Destillat gesammelt. Man läßt das Gemisch sich auf etwa 90 bis 100⁰C abkühlen und schreckt es dann durch Zugabe von 100 ml Wasser ab. Das Produkt, l-Methyl-5-nitroimidazol-2-yI-carbamat, fällt bald aus, und das Gemisch wird durch Rühren in einem Eisbad während etwa 1 Stunde weiter gekühlt. Das Produkt wird filtriert, mit zwei 25-ml-AnteiIen kalten Wassers gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 36,4 g eines hellbraunen Feststoffs, der bei 156 bis 162°C schmilzt.

Das in den Beispielen 1 und 3 als Ausgangsstoff verwendete 1 -Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol kann wie folgt hergestellt werden:

83,0 g (0,864 Mol) 2-Hydroxyniethylimidazol werden in 200 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Man läßt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Acetatsalz des 2-Acetoxymethylimidazols kristallisiert aus. Der kristalline Feststoff wird gut mit Äther aufgeschlämmt, filtriert, und die Kristalle werden so lange mit Äther gewaschen, bis der Essigsäuregeruch bo nicht mehr festzustellen ist.

176,6 g (0,882 Mol) 2-Acetoxymethylimidazol-Essigsäuresalz werden in kleinen Mengen zu 165 ml kalter, rauchender, 90%iger Salpetersäure gegeben. Diese Lösung wird langsam unter Rühren und Kühlen zu b5 150 ml kalter, rauchender, 90°/oiger Salpetersäure, die 90,1 g gasförmiges BF3 enthält, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserdampftrichter 5 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Natriumhydroxid neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird dann mit Äthylacetat ausgezogen, und die Äthylacetat-Extrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 1 Stunde lang in einer Lösung von 100 ml 2,5 η-Natriumhydroxid und IOC ml Methanol am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Äthylacetat ausgezogen. Die Extrakte werden zur Trockne eingedampft, in Methanol gelöst und über Holzkohle Chromatographien.

Durch Elution der Holzkohle mit 50%igem Äther-Aceton wird zunächst eine geringe Menge lmidazol-2-carboxaldehyd entfernt. Als nächster Stoff wird 2-Hydroxymethyl-4(5)-nitroimidazol eluiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt diese Verbindung bei 156bis 158"C.

11,1g 2-Hydroxymethyl-4(5)-nitroimidazo! werden mit 12,6 g Dimethylsulfat versetzt, und die Masse wird gründlich durchmischt. Die Masse wird dann auf dem Wasserdampftrichter 2 Stunden lang erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt.

Es wird wenig Eis zugesetzt, und das zurückbleibende Dimethylsulfat und Methylhydrogensulfat werden durch langsame Zugabe konzentrierten Ammoniuinhydroxids neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformextrakte werden abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der aus l-Methyl^-hydroxymethyl-S-nitroimidazol besteht. Umkristallisieren aus Aceton liefert praktisch reines ]-Methyl-2-hydroxymethyI-5-nitroimidazol(Fp.ll7-119°C).

Das in Beispiel 2 als Ausgangsstoff verwendete l-Methyl-2-(l'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol kann wie folgt hergestellt werden:

Aus 4,5 g Magnesium, 26,3 g Methyljodid und 90 ml Diäthyläther wird eine Lösung von Methylmagnesiumjodid hergestellt. 2,8 mg (2,8 Mg) dieser Lösung werden mit 15 ml Ätiier verdünnt und zu einer Lösung von 0,5 g l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol in 20 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Dann werden zusätzliche 15 ml Diäthyläther und anschließend 6,7 ml 0,5 n-Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 0,27 g 1 -Methyl-2-( 1 '-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol. Dieses Material wird in Äther aufgelöst und mit dem gleichen Volumen Petroläther versetzt, und die erhaltene Lösung wird eingedampft. Man erhält kristallines l-Methyl-2-(l'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Die saure, wäßrige Schicht wird mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid ausgezogen. Die Methylenchlorid-Lösung wird zu einem Rückstand eingedampft, der in einem minimalen Volumen Methylenchlorid aufgelöst wird. '/2 Volumen Petroläther wird zugegeben, und die Lösung wird eingedampft. Man erhält einen Rückstand von l-Methyl-2-(l'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol.

Die erhaltenen festen Produkte werden vereinigt und in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird durch sauer gewaschene Tonerde filtriert, und das Filtrat wird bis auf ein kleines Volumen eingeengt. l-Methyl-2-(l'-hydroxyäthyl)-5-nitroiinidazol kristallisiert aus (Fp. 144—145°C). Es wird aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert reines l-Methyl-2-(l'-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol(Fp. 145-147° C).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Herstellen von l-Meihyl-5-nitroimidazolverbindungen der allgemeinen Formel I

-N

CH₃

(CH₂),- OCON