<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Darstellung von neuen N-Alkyl-p-toluolsulfonylaminoessigsäuren
In den letzten Jahren wurde durch zahlreiche
Versuche bewiesen, dass die Mehrzahl der diabe- tischen Erkrankungen durch eine Störung des
Enzymsystems verursacht ist, was einen über- mässigen Abbau des Insulins im Organismus zur
Folge hat. Die parenterale Verabreichung von
Insulin stellt daher keine zweckmässige kausale
Therapie dar und ist darüber hinaus in einigen
Fällen mit unerwünschten Nebenwirkungen ver- knüpft. Im Zusammenhang damit wurde auch festgestellt, dass mehrere Substanzen das Enzym
Insulinase, welches den Abbau des Insulins ver- ursacht, zu blockieren vermögen und das Insulin auf diese Weise im Blutkreislauf schützen.
Als klinisch anwendbar sind jedoch nur solche Stoffe anzusehen, die neben einer bedeutenden inhibie- renden Wirksamkeit gegen Insulinase auch mini- male Toxizität aufweisen, da es sich hier um eine langdauernde Behandlung handelt.
Es wurde nun gefunden, dass diesen Forderun- gen die N-Alkylderivate der p-Toluolsulfonyl- aminoessigsäure sehr gut entsprechen. Diese Ver- bindungen besitzen hohe hypoglykemisierende
Wirkung, sind wenig toxisch und leicht zugänglich.
Besonders wirksam sind N-Alkylderivate mit
2 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest ; es können jedoch sämtliche Derivate benutzt werden, die in einem primären, sekundären oder tertiären Al- , ky1rest 2 bis 14 Kohlenstoffatome besitzen. Die neuen Derivate haben die allgemeine Formel :
EMI1.1
und können dadurch dargestellt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.2
mit Verbindungen der allgemeinen Formel : Y-R' in der Wärme kondensiert, wobei R einen gerad- linigen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 14 ) Kohlenstoffatomen bedeutet und die reaktiven Gruppen X, Y und R'in folgenden Kombinationen auftreten :
EMI1.3
EMI1.4
Demnach kann die Darstellung z. B. durch Kondensation von p-Toluolsulfonylaminoessig- säure mit Alkylhalogeniden (oder Alkylsulfaten bzw. Alkylsulfonaten) erfolgen. Ein anderer Weg besteht darin, dass man p-Toluolsulfochlorid mit N-Alkylaminoessigsäuren bzw. deren Salzen oder Estern kondensiert. Es ist auch möglich, p- Toluolsulfon-N-a1kylamide mit Monohalogenessigsäuren bzw. deren Salzen und Estern zu kondensieren. Die Kondensation selbst erfolgt in üblicher Weise durch Erwärmen unter Rückfluss, gegebenenfalls in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, die die sauren Nebenprodukte, wie HCI, zu binden vermögen.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird an Hand von mehreren Beispielen näher erläutert. Beis piel I : 46 g p- Toluolsulfonylaminoessig- säure und 55, 0 g Butylbromid wurden mit 200 cm 3 3n-Natronlauge 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Aus dem Filtrat wurde das Rohprodukt mit konzentrierter Salzsäure gefällt. Durch Umkristallisieren aus verdünnter Schwefelsäure wurden 29, 0 g reines p-Toluol- sulfonyl-N-butylglykokoll, Fp. 105-106 C, gewonnen.
Beispiel 2 : 46, 0 g p-Toluolsulfonylamino- essigsäure, 62 g Diäthylsulfat und 200 g 3nNatronlauge wurden vorsichtig gemischt und dann eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde wie im Beispiel l verarbeitet.
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
und 100 cm3 3n-Natronlauge wurden 2 bis 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis alles gelöst war. Danach wurde das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure gegossen. Das ausgeschiedene ölige Produkt erstarrte im Eisschrank zu einer kristallinen Masse. Die Kristalle wurden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute betrug 17, 0 g. Reine p- Toluolsulfonyl-N-butyl-aminoessigsäure wurde durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Petrol- äthergemisch gewonnen ; Fp. 1060 C.
Beispiel 4 : 11, 5 g p-Toluolsulfonylaminoessig- säure wurden mit 18, 4 g von Isobutyljodid und 50 cm3 3n-Natronlauge 40 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Aktivkohle entfärbt und mit verdünnter Salzsäure gefällt. Durch Umkristallisieren des gewaschenen Niederschlages aus verdünnter Essigsäure unter Zusatz von Natriumsulfit wurden 6 g reine p-Toluolsulfonyl-N-isobutylaminoessigsäure gewonnen ; Fp. 96-98'C.
In derselben Weise wie in den Beispielen l bis 4 wurden folgende Derivate dargestellt : p-Toluolsulfonyl-N-propylaminoessigsäure, Fp.
101-103 C, p- Toluolsulfonyl- N - isopropylaminoessigsäure, Fp. 138-140 C, p-Toluolsulfonyl-N-n-amylaminoessigsäure, Fp.
95-96 C, p- Toluolsulfonyl - N - isoamylaminoessigsäure, Fp. 106-108 C,
EMI2.1
Fp. 108-109 C, p-Toluolsulfonyl-N-tert. butylaminoessigsäure, Fp. 101-102 C.
Beispiel 5 : 12, 3 g Chloressigsäureäthylester wurden unter Kühlen in 13 g Amylamin so langsam tropfenweise zugesetzt, dass die Temperatur 10 C nicht überschritt. Dann wurde noch eine Stunde auf dem Wasserbade erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch in 150 cm3 Eiswasser unter kräftigem Rühren eingegossen wurde. Der entstandene Äthylester der N-Amylaminoessigsäure wurde mit Äther ausgeschüttelt und die ätherische Lösung getrocknet und schliesslich zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Erwärmen mit einer Lösung von 6 g Natriumhydroxyd in 50 cm3 Wasser verseift, das Gemisch mit Salzsäure neutralisiert und eingedampft. Aus dem Rückstand wurde die N-Amylaminoessigsäure mit Äthylalkohol ausgelaugt und der Extrakt zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 150 cm3 Wasser unter Zusatz von 8 g Natriumhydroxyd gelöst.
Dieser Lösung wurden 19 g p-Toluolsulfonylchlorid portionsweise zugesetzt. Das Gemisch wurde langsam auf 70 C erhitzt und dann mit Aktivkohle entfärbt. Aus dem Filtrat wurde durch Salzsäure die p-ToluolsuIfbnyl-N-amylaminoessigsäure gefällt.
Die Ausbeute betrug 11 g. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure bei 95-96 C.
Beispiel 6 : 13, 1 g n-Butylaminoessigsäure (dargestellt durch Kondensation von n-Butylamin mit Chloressigsäure) wurden in 120 cm3 Äthylalkohol gelöst und durch Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff esterifiziert. Das Gemisch wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in der kleinstmöglichen Menge Wasser gelöst, die Lösung mit festem Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Der ätherische Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, durch Verdampfen vom Äther befreit und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Der so erhaltene n-Butylaminoessigsäureäthylester siedete bei 88'C/14 mm Hg. Zu einer Lösung dieses Esters in 20 cm3 Benzol wurden 21, 6 g p-Toluolsulfonylchlorid in Benzol zugesetzt und das Ganze vier Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wurde das Benzol abdestilliert und der Rückstand durch Erwärmen mit 15% iger Natronlauge verseift. Die alkalische Lösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure
EMI2.2
wonnen.
Beispiel 7 : 20, 3 g p-Toluolsulfonyl-n-butyl- amid [siehe L. Demény, Rec. trav. chim. 48, 1145 (1928) ; ibidem 50,51 (1931) ], 9, 5 g Chloressigsäure und 8, 0 g Natriumhydroxyd in 100 cm3 Wasser wurden vier Stunden unter Rückfluss gekocht. Das nicht verbrauchte Amid wurde durch Neutralisation mit Essigsäure oder noch besser durch Einleiten von Kohlendioxyd gefällt und durch Filtration abgetrennt. Aus dem Filtrat wurde p-Toluolsufonyl-N-n-butylaminoessigsäure mittels Salzsäure gefällt und das Rohprodukt aus verdünnter Schwefelsäure umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 8, 0 g, Fp. 105-106 C.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.