AT214928B

AT214928B - Verfahren zur Herstellung von neuen Camphidiniumverbindungen

Info

Publication number: AT214928B
Application number: AT394158A
Authority: AT
Original assignee: Pharmacia As
Priority date: 1957-06-06
Filing date: 1958-06-04
Publication date: 1961-05-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Camphidiniumverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Camphidiniumverbindungen, die als blutdrucksenkende und ganglienblockierende Arzneimittel oder als Bestandteile von solchen Arzneimitteln verwendet werden können.

Es ist bekannt, dass quaternäre und bisquaternäre Ammoniumsalze von N-Alkylaminoalkylcamphidinen, insbesondere bisquaternäre Ammoniumsalze von N-Dimethylaminopropylcam- phidin eine starke und anhaltende blutdrucksenkende Wirkung im menschlichen Körper haben und die Transmission in den Ganglien des autonomen Nervensystems blockieren. Bei Verwendung dieser bekannten Camphidiniumverbindungen als blutdrucksenkende Arzneimittel sind jedoch unerwünschte Nebenwirkungen in der Form von Trockenheit im Munde, Verstopfung und Akkomodationsstörungen in den Augen festgestellt worden. Diese Nebenwirkungen sind eine Folge des Verhältnisses zwischen der ganglienblockierenden Wirkung auf das sympathische und auf das parasympathische Nervensystem dieser bekannten Camphidiniumverbindungen.

Es wurde nun gefunden, dass die bisher unbekannten Camphidiniumverbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin entweder n = 1 und Y ein mit zwei Alkylgruppen bzw. einer Trialkylaminoalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom oder n = 2 und Y ein mit einer Alkyl-und einer Trialkylaminoalkyl-Gruppe substituiertes Stickstoffatom bedeuten und X- für ein Anion steht, ebenfalls eine starke und anhaltende blutdrucksenkende Wirkung haben und die Transmission in den Ganglien des autonomen Nervensystems blokkieren. Das Verhältnis zwischen ihrer gangen- blockierenden Wirkung auf den sympathischen und auf den parasympathischen Teil des autonomen Nervensystems liegt jedoch anders und günstiger als bei den bekannten Camphidiniumverbindungen.

Bei Verwendung der neuen Camphidiniumverbindungen als blutdrucksenkende Arzneimittel treten deshalb unerwünschte Nebenwirkungen der bekannten Camphidiniumverbindungen in wesentlich geringerem Masse auf.

Die neuen Camphidiniumverbindungen werden gut aus dem Darmkanal resorbiert und haben eine im Verhältnis zu ihrer Wirkung geringe Giftigkeit. Besonders wirksame Vertreter der neuen Camphidiniumverbindungen sind die quaternären oder bisquaternären Ammoniumsalze, deren Alkylgruppen je höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. N, N-Dimethyl-5- chlorcamphidinium-jodid und insbesondere N- Trimethylammoniumpropyl-N-methyl-5-chlor- camphidinium-sulfat und die entsprechenden quaternären und bisquaternären Ammoniumsalze mit andern ungiftigen Anionen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Camphidiniumverbindungen, welches darin besteht, dass N-substituierte 5-chlorcamphidine der allgemeinen Formel :
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worin R eine Alkylgruppe mit vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, deren Alkylgruppen vorzugsweise je höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, ist, durch Reaktion mit Alkylestern mono- bzw. bisquaternisiert werden.

Als Alkylester wird vorzugsweise Dimethylsulfat verwendet und als N-substituiertes 5Chlor-camphidin vorzugsweise N-Dimethylaminopropyl-5-chlorcamphidin.

Die bei dem neuen Verfahren als Ausgangs- verbindungen angewendeten N-Alkyl-oder N-
Dialkylaminoalkyl-5-chlorcamphidine sind bisher unbekannte Verbindungen. Sie können durch
Reduktion eines N-Alkyl-oder N-Dialkylamino- alkyl-5-chlorcamphersäureimids zum entsprechen- den N-Alkyl-oder N-Dialkylaminoalkyl-5-chlorcamphidin hergestellt werden. Diese Reduktion wird, zur Vermeidung der Abspaltung von Chlor, vorzugsweise mit einem Hydrid durchgeführt, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid. Die NAlkyl- oder N-Dialkylaminoalkyl-5-chlorcamphidine bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig- oder Weinsäure.

Die zur Herstellung der N-Alkyl-oder N-Dialkylaminoalkyl-5-chlorcamphidine als Ausgangsverbindungen angewendeten N-Alkyl-oder N-Dialkylaminoalkyl-5-chlorcamphersäureimide sind teils bekannte, teils neue Verbindungen, die nach üblichen Methoden durch Einführung des gewünschten N-Substituenten in 5-Chlorcamphersäureimid hergestellt werden können. So können z. B. N-Alkyl-5-chlorcamphersäureimide durch Alkylierung von 5-Chlorcamphersäureimid mit einem Alkylhalogenid in alkoholischer Alkalimetallhydroxydlösung bei Zimmertemperatur hergestellt werden, während N-Dialkylaminoalkyl- 5-chlorcamphersäureimide durch Umsetzung von 5-Chlorcamphersäureimid mit einem Hydrohalogenid eines Dialkylaminoalkylhalogenids in alkoholischer Alkalimetallhydroxydlösung bei erhöhter Temperatur gewonnen werden können.

Beispiel l : In einer Lösung von 20, 6 g 85, 2%igem Kaliumhydroxyd in 935 ml absolutem Äthanol werden 65 g 5-Chlorcamphersäureimid bei Zimmertemperatur gelöst, worauf eine Lösung von 65, 5 g Methyljodid in 520 ml absolutem Äthanol zugesetzt wird. Nach 24stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das ausgeschiedene Kaliumjodid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft und dann mit 520 ml Benzol extrahiert. Die erhaltene Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und der Rest aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 60, 5 g N-Methyl-5-chlorcamphersäureimid, Schmp. 141-143 C.

22 g N-Methyl-5-chlorcamphersäureimid in 300 ml trockenem Äther werden im Laufe von 60 Minuten unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit einer Lösung von 8, 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Äther zugetropft, worauf das Gemisch 60 Minuten unter Rückfluss gekocht und dann etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird. Darauf werden langsam zunächst 11, 5 ml Wasser dann 11, 5 mll5%ige Natriumhydroxydlösung und end- lich 37 ml Wasser zugesetzt. Nach einiger Zeit wird das ausgefällte Hydroxyd abfiltriert und Fünfmal mit je 60 ml Äther gewaschen. Die ge- samte Ätherlösung wird darauf mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther ab- gedämpft. Der ätherfreie Rest wird im Vakuum destilliert.

Bei etwa 79 0 C/2 mm Hg destillieren 10, 6 g N-Methyl-5-chlorcamphidin, Schmp. 66 bis 670 C.

Die erhaltene freie Base wird in Äther gelöst und die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt. Das dadurch ausgefällte Hydrochlorid des N-Methyl-5-chlorcamphidins schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol/ Äther bei 265-267 C. Ausbeute 7, 7 g.

Aus 7, 53 g N-Methyl-5-chlorcamphidin-hydrochlorid wird durch Behandlung mit Natriumhydroxydlösung das freie N-Methyl-5-chlorcamphidin gewonnen, das aus dem Gemisch mit Äther ausgeschüttelt wird. Nach Trocknung der Ätherlösung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert und der Destillationsrest in 25 ml absolutem Äthanol gelöst.

Die Äthanollösung wird mit 3, 94 ml Methyljodid versetzt und das Gemisch anschliessend 15 Stunden lang in einem Autoklaven auf 200 C erhitzt. Der durch Eindampfen des Reaktionsproduktes im Vakuum erhaltene Rest wird in der gerade erforderlichen Menge Äthanol gelöst und die Lösung wird mit Äther versetzt. Die dadurch erzeugte Fällung wird zweimal aus 20 ml absolutem Äthanol umkristallisiert.
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Das Anion des Jodids kann in üblicher Weise gegen ein anderes Anion ausgetauscht werden.

Die beschriebene Quaternisierung des NMethyl-5-chlorcamphidins kann in analoger Weise auch mit andern Quaternisierungsmitteln, wie andern Alkylhalogeniden oder mit Dialkylsulfaten, z. B. Dimethyl-oder Diäthylsulfat, oder mit alkylsubstituierten aromatischen Sulfonaten, z. B. p-Toluolsulfonsäuremethylester, vorgenommen werden.
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Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur werden langsam zunächst 18, 4 ml Wasser, dann 18, 4 ml 15%ige Natriumhydroxydlösung und endlich 62, 8 ml Wasser zugesetzt. Das ausgeschiedene Hydroxyd wird nach einiger Zeit abfiltriert und sechsmal mit Äther gewaschen. Die gesammelte Ätherlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren von Äther befreit.

Aus dem Destillationsrest wird, durch Vakuumdestillation, das bei 1, 5-1, 2 mm Hg bei 122, 2-122, 3' C siedende reine N-Dimethylaminopropyl-5-chlorcamphidin erhalten. Ausbeute 52, 7%.

A. Eine Lösung von 50 g N-Dimethylamino- propyl-5-chlorcamphidin in 250 ml Aceton wird nach und nach unter Kühlung in Eis mit 45, 5 ml Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird sofort in einen Autoklaven eingebracht, in diesem 17 Stunden auf 120 C erhitzt und dann 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Der ausgeschiedene feste Stoff wird abfiltriert, mit Aceton verrieben, trocken gesaugt, mehrere Male mit Aceton gewaschen und dann zunächst im Vakuum über Calciumchlorid und anschliessend bei 0, 03 mm Hg und 60 C etwa 5 Stunden getrocknet. Das erhaltene N-Trimethylammonium- propyl-N-methyl-5-chlorcamphidinium-dijodid schmilzt bei 210-212 C. Ausbeute 84, 5%.

Ein Gemisch von 135, 7 g N-Trimethyl-
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Wasser wird unter Rühren 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann durch Filtrieren von ausgeschiedenem Silberjodid befreit. Das Filtrat wird im Vakuum unter mehrfachem Zusatz von Methanol zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des festen Restes, der eine starke gelbe Farbe hat, in 500 ml warmem Äthanol wird unter Zusatz von Kieselgur durch ein Saugfilter filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, in 500 ml Wasser gelöst und mit Schwefelwasserstoff behandelt, wonach das ausgefällte Sulfid abfiltriert wird. Nach Eindampfen des Filtrates zur Trockne wird der feste Rest in 400 ml Wasser gelöst und erneut unter Zusatz von Kieselgur filtriert.

Das Filtrat wird dreimal unter Zusatz von Entfärbungskohle filtriert und im Vakuum unter mehrfachem Zusatz von Methanol und Aceton zur Trockne eingedampft. Der feste Rest wird mit Aceton verrieben, trocken gesaugt und mehrere Male mit Aceton gewaschen. Nach Trocknung des feuchten Produktes, zunächst im Vakuum einer Wasserstrahlpumpe und dann 4 Stunden bei 700 C im Vakuum einer Ölpumpe, wird das Produkt zerkleinert und zum Schluss noch einmal 8 Stunden bei 70 C und 0, 3 mm Hg getrock-
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B. Eine Lösung von 1 g N-Dimethylaminopropyl-5-chlorcamphidin in 5 ml Aceton wird tropfenweise mit 0, 99 ml Dimethylsulfat versetzt.

Schon nach einigen Sekunden wird ein fester Stoff ausgeschieden und das Gemisch wird anschliessend etwa 18 Stunden am Rückfluss gekocht. Das in der gebildeten Lösung vorhandene Aceton wird verdampft und der zähe klare Rückstand wird mehrere Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt, wodurch eine Kristallisation eingeleitet wird. Nach Zusatz von Aceton und Äther und Impfung erstarrt der Rückstand kristallin. Das bei 80-192 C schmelzende unreine Produkt wird in 3, 1 ml Isopropanol gelöst und mit 4 ml Äther versetzt. Beim Stehenlassen im Eisschrank scheidet sich eine klebrige, halbfeste Masse aus, die durch Dekantieren abgetrennt und mit Aceton verrührt wird. Das auf diese Weise erhaltene lockere feste Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Das so gewonnene N-Trimethylammoniumpropyl-N-methyl-5-chlorcamphidinium-dimethosulfat schmilzt bei 205 bis 210 C.

Ausbeute 11, 4%.

C. Eine Lösung von 3 g N-Dimethylaminopropyl-5-chlorcamphidin in 6 ml Benzol wird mit 1, 38 g Dimethylsulfat versetzt. Im Laufe von einigen Sekunden findet eine Ausscheidung von Kristallen statt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt und filtriert. Der Filterrest wird mit Äther gewaschen und in 6 ml Isopropanol gelöst. Die durch Aufbewahrung der Lösung im Eisschrank erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das so gewonnene
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beute 76%.

Die beschriebene Quaternisierung des N-Dimethylaminopropyl-5-chlorcamphidins kann in analoger Weise auch mit andern Quaternisierungsmitteln, wie andern Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten oder mit alkylsubstituierten aromatischen Sulfonaten vorgenommen werden.
In analoger Weise können bisquaternäre Salze von andern N-Alkylaminoalkyl-5-chlorcamphi- dinen, z. B. N-Diäthylaminopropyl-, N-Dimethylaminoäthyl-, N-Diäthylaminoäthyl- oder N-Methyl-N-äthylaminopropyl-5-chlorcamphidin, hergestellt werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Camphidiniumverbindungen der allgemeinen Formel : EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> worin entweder n = 1 und Y ein mit zwei Alkylgruppen bzw. einer Trialkylaminoalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom oder n = 2 und Y ein mit einer Alkyl- und einer Trialkylaminoalkyl-Gruppe substituiertes Stickstoffatom bedeuten und X-für ein Anion steht, dadurch gekennzeichnet, dass N-substituierte 5-Chlorcamphidine der allgemeinen Formel : EMI4.1 worin R eine Alkylgruppe oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, ist, durch Reaktion mit Alkylestern mono-bzw. bisquaternisiert werden.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Alkylester eine oder zwei Alkylgruppen mit je höchstens 4 Kohlenstoffatomen enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Dimethylsulfat als Alkylester verwendet wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein N-Alkyl-5chlorcamphidin verwendet wird, dessen Alkylgruppe höchstens 4 Kohlenstoffatome enthält. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein N-Dialkylaminoalkyl-5-chlorcamphidin verwendet wird, dessen Alkylgruppen je höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass N-Dimethylaminopropyl-5chlorcamphidin verwendet wird.