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Verfahren zur Herstellung von Diamidinderivaten Die vorliegende Erfindung
betrifft die Herstellung von Amidinabkömmlingen, welche trypanocide Eigenschaften
besitzen.
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Es ist bekannt, daß gewisse substituierte Derivate des Di- und Triphenylmethans
baktericide Eigenschaften besitzen. Es ist ebenso bekannt, daß der Ersatz der Aminogruppe
in einer Reihe von Diaminoalkylenen durch Amidingruppen die therapeutischen Eigenschaften
dieser Verbindungen verbessert. Es wurde nun gefunden, daß viele amidinsubstituierte
Abkömmlinge der Diarylalkylene des Typus Am R-(C H.,) "-R Am, in welchem Am den
Aiiiidinrest , R einen Phenylenrest und 9t eine ganze
Zahl von i bis 12 bedeutet, trypanocide und andere therapeutisch wertvolle Eigenschaften
besitzen. Es wurde ferner gefunden, @daß der Ersatz einer oder mehrerer CH.-Gruppen
in der Alkylenkette durch Sauerstoff, Schwefel oder eine NH-Gruppe in vielen Fällen
diese Eigenschaften verbessert, während Amidinderivate des direkt abgebundenen Phenylrestes
(in diesem Fall ist n = o) auch therapeutisch aktiv sind.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Herstellung von
Diamidinabkömmlingen der allgemeinen Formel Am - R - X - R - Am, in welcher Am die
Amidingruppe R einen Plienylenrest und X eine
direkte Bindung R-R darstellt oder eine Alkylenkette --(CHz)" ; v#orin n
i
.bis 12 ist und worin auch eine oder mehrere der CH.-Gruppen durch Sauerstoff, Schwefel
oder die Gruppe N H ersetzt sein können.
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Gemäß der Erfindung.-werden solche Verbindungen aus den entsprechenden
Dicyanverbindungen CN - R - X - R - C N hergestellt, und zwar durch Behandlung derselben
in wasserfreier alkoholischer Lösung mit trockener. Chlorwasserstoff-oder Bromwasserstoffsäure,
wodurch die Cyangruppen in Iminoätherhydrochloride oder -hydrobromide verwandelt
werden, welche bei der Behandlung mit Ammoniak die gewünschten Amine liefern.
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Es hat sich gezeigt, daß bei der Mehrzahl der erfindungsgemäßen Produkte
die subkutane Verhältniszahl erheblich größer ist als im Fall der bekannten Alkandiatnidine.
In mehreren Fällen ist auch die intravenöse Verhältniszahl so groß oder größer als
die der bekannten Alkandiamidine. Es scheint ein Charakteristikum der erfindungsgemäßen
Art von Verbindungen zu sein, daß die Reihe mit subkutaner Methode einen erheblichen
Vorteil gegenüber der der Alkandiamidine aufweist, bei, welcher die subkutane Injektion
keinen Vorteil gegenüber der intravenösen Injektion aufweist.
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Die Erfindung sei an Hand einiger Beispiele beschrieben. Beispiele
1. 1o g 4,4'-Dicyanphenylbenzyläther,hergestellt aus 4-Cyanbenzylchlorid und 4-Cyanphenol
nach dem Ullmann-Verfahren, werden in ioo ccm absoluten Äthylalkohols suspendiert
und die Mischung mit trockenem Chlorwasserstoff bei o bis 5° C gesättigt. Das Ganze
überlasse man sich selbst 48 Stunden lang bei o bis io° C; der überschuß an Chlorwasserstoff
und der Alkohol wird dann im Vakuum entfernt. Die zurückbleibende Masse, welche
das Iminoätherhydrochlorid zusammen mit wenig unvorändertem Nitril enthält, wird
dann in einem geschlossenen Gefäß mit 15 ccm io%iger äthylalkoholischer Ammoniaklösung
2 Stunden lang auf 6o° C erhitzt. Der überschüssige Alkohol und (las Ammoniak werden
auf einem Dampfbad entfernt und das Amidinhydrochlorid aus dem Rückstand mit Wasser
entfernt. Die Lösung wird von dem unveränderten Nitril abfiltriert und 4, 4 -Diamidinphenylbenzyläther
durch Zugabe von Ätznatron zu dem Filtrat niedergeschlagen. Er scheidet sich als
kristallinische feste Substanz ab, welche unter Zersetzung bei 22:I bis 225° C schmilzt.
Ausbeute 75 0/0.
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5 g 4, 4 -Dicyandibenzyl werden in 150 ccm trockenen Chloroforms gelöst
und 5 ccm absoluten Äthylalkohols zugegeben. Die Lösung wird dann mit trockenem
Chlorwasserstoff gesättigt und sich 48 Stunden bei Zimmertemperatur selbst überlassen.
Das sich abscheidende Iminoätherhydrochlorid wird abfiltriert und zuerst mit etwas
trockenem Chloroform und dann mit Äther gewaschen. Das so erhaltene Imitioätlierhydrochlorid
wird zu 70 ccm io%igem ätliylalkoholischem Ammoniak gegeben und das Ganze in einem
geschlossenen Gefäß 2 Stunden lang auf 6o° C erhitzt. Der Alkohol wird dann abdestilliert
und das zurückbleibende Hydrochlorid mit wenig heißem Wasser aufgenommen und filtriert.
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Das 4, . -Diamidin(lil)lienyhithan erhält man als weißes mikrokristallines
Produkt, welches unter Zersetzung bei 239 bis 24o° C schmilzt. Ausbeute 65 0/0.
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3. 1o g 4, 4',Dicyan-x-ß-dil)henoxyäthan 'werden in 400 ccm Nitrobenzol
gelöst und 8o ccm absoluten Äthylalkohols zugegeben. Die Lösung wird bei o° C mit
trockeriein Chlorwasserstoff gesättigt und i8 Stunden stehengelassen. Die Lösung
wird mit ihrem dreifachen Volumen trockenen Äthers verdünnt. Es scheidet sich das
4, -Diiminoätherdihydrochlorid des a-iß-Diplieiioxyäthans aus, welches filtriert
und mit Äther gewaschen wird. io g desselben werden mit 120 ccm io%igem äthylalkoholischem
Ammoniak gemischt und in einem geschlossenen Gefäß 6 Stunden lang auf 40°C erhitzt.
Der Alkohol wird entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst; bei Zugabe eines geringen
Überschusses verdünnten Ätznatrons scheidet 4"4 -Diamidin-a-ß-diplienoxväthan aus.
Es wird abfiltriert, mit Wasser, Alkohol und Äther gewaschen; nach dem Trocknen
schmilzt es hei 231 bis 232° C. Ausbeute 68%.
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4. log 4, 4'-Dicyan-x-;,-diphenoxvpropan werden in 400 ccm Nitrobenzol
aufgelöst und io ccm Äthylalkohol zugegeben. Die Lösung wird bei o° C mit trockenem
Chlorwasserstoff gesättigt und 18 Stunden lang stehengelassen. Das 4, 4 -Diiminoätherhydrochlorid
scheidet sich ab, wird filtriert und mit Äther gewaschen. iog desselben werden in
einem geschlossenen Gefäß mit ioo ccm äthylalkoholischem Ammoniak (i o li'o) 6 Stunden
lang auf 40° C erhitzt. Der Alkohol wird entfernt und der Rückstand mit 200 ccm
warmen Wassers und 2o ccm konzentrierter Salzsäure ausgezogen. Beim Kühlen scheidet
sich das Dihydrochlorid des 4, 4'-Diamidin-a-"-diphenoxylirol>aiis ab. Nach Umkristallisieren
aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure schmilzt es unter Zersetzung bei 287° C.
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Die entsprechende Base wird durch Zugabe von verdünnter Natrorilatige
zu einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids erhalten. Sie schmilzt unter Zersetzung
bei 193 bis 19.I° C. Ausbeute 46%.
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5. 1 g 4, 4 -Dicyan - ß - plienoxyäthylanilin, NC-C6H4*O-CH2»C112'
NH-C6H4* C N. wird in 30 ccm absoluten Äthylalkohol suspendiert und mit trockenem
Chlorwasserstoff bei o° C gesättigt. Nach 18stündigem Stehen wird die Lösung mit
dem Zehnfachen inires Volumens trockenen Äthers behandelt, worauf sich (las 4, 4
-Diiminoätherhydrochlorid des fl-Plienoxyäthylanilins abscheidet. Dieses wird filtriert,
mit Äther gewaschen und mit io ccm äthvlalkoholischen Ammoniaks (io%) in einem geschlossenen
Gefäß 8 Stunden lang auf 40° C erhitzt. Der Alkohol wird durch Destillation entfernt,
der Rückstand in warmem
Wasser aufgelöst und ein geringer Ltberschuß
verdünnter Natronlauge zugegeben. .4, . -Diamidin-ßphenoxyäthylanilin scheidet sich
in Prismen ab, welche unter Zersetzung bei 204° C schmelzen. Ausbeute 65 0/0.
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6. log 4,4'-Dicyari(lil)enzvlsulfid (Barkenbus, Friedmann und F l
e g e . J. Amer. Chem. Soc., 1927, 49. 2552) werden in 200 ccm Chloroform
gelöst und io ccm Äthylalkohol zugegeben; die Lösung wird darin mit Chlorwasserstoff
bei o° C gesättigt. Nachdem man die Lösung 4 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen
hat, wird das Diiminoätlierliydrochlorid filtriert, mit Chloroform gewaschen und
3 Stunden mit 300 ccm gesättigter alkoholischer Ammoniaklösung auf 6o° C
erhitzt. Bei der Verdampfung des Lösungsmittels erhält man .4, :l' -I)iamidiridil>enzylsulfiddihydrochlorid
in Form von stumpfen Nadeln. Das freie Amidin, welches bei 195° C schmilzt, kristallisiert
in farblosen Nadeln, wenn die wäßrige Lösung des Dihydrochlorids neutralisiert wird.
Ausbeute 65%.
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7. 24,8 g .4, 4'-I)icyandil>erizyläther, hergestellt entweder durch
Kondensation von 4-Cyanbenzylchlorid mit 4-Cyaiibenzylalkohol oder aus bi-1>enzyläther-4,
. -dicarl)orisäure nach bekannten Methoden, werden in 5o ccm trockenem Chloroform
gelöst und 25 ccin absoluter Äthylalkohol zugegeben. Die Lösung wird in Eiswasser
gekühlt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Die in einem gut abgeschlossenen
Gefäß befindliche Mischung wird ioo Stunden lang inmitten der Eismasse belassen.
Dann wird das Lösungsmittel und überschüssiger Chlorwasserstoff bei gewöhnlicher
Temperatur im Vakuum entfernt. Der Rückstand von Dit)enzyläther-4, : -diiminoätherhydrochlorid
wird 2 Stunden lang mit einem geringen überschuß von io%iger alkoholischer Ammoniaklösung
auf 6o° C erhitzt. Der Alkohol wird dann entfernt und das zurückbleibende 4, 4'
-Diamidindibenzvlätherhydrochlorid in @` a--,;er aufgelöst und filtriert. Die reine
Base kristallisiert bei Zugabe überschüssiger Natriumhydroxvdlösung zu dem Filtrat
in glitzernden Plättchen, welche unter Zersetzung bei 195° C schmelzen. Ausbeute
88%.
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B. 2,5 g p, p'-Dicyan-i,5-diphenoxypentan, erhalten durch Reaktion
zwischen p-Oxybenzonitril und Pentamethylendibromid in wäßriger alkalischer Lösung,
Schmelzpunkt 114' C, werden in 15 ccm Nitrobenzol aufgelöst und 2,5 ccm absoluter
Äthylalkohol zugegeben. Die Lösung wird mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff
bei o° C gesättigt und 48 Stunden stehengelassen. Sie wird dann mit trockenem Äther
verdünnt und das abgeschiedene p, p'-Di(äthyliminoätherhydrochlorid) des i, 5-Diphenoxypentans
filtriert und mit Äther gewaschen. 4 g dieser Verbindung werden mit 30 ccm 6%iger
äthylalkoholischer Ammoniaklösung versetzt und in einem geschlossenen Gefäß 5 Stunden
lang auf 5o° C erhitzt. Der Alkohol wird entfernt und das zurückbleibende p, p'-Diamidiri-i.5-diphenoxypentandihydrochlorid
wird zweimal aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert und endlich durch Auflösen
in Wasser und Abscheiden mit Aceton gereinigt. Es schmilzt bei 236° C. Ausbeute
64%.