DE968561C - Verfahren zur Herstellung von am Aminostickstoff substituierten Monoaminoacylaniliden - Google Patents

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 6. MÄRZ 1958

A 1883 IVbjizq

Auf Grund einer Veröffentlichung von Er dt man undLöfgrenin SvenskKemiskTidskrift (1937), S. 163 bis 174, ist es bekannt, daß gewisse Aminoacylanilide anästhetische Eigenschaften aufweisen. Darunter werden auch mehrere o-Toluidide und 2,4- sowie 2,5-Xylidide erwähnt. Der Vergleich dieser von Erdtman und Löfgren untersuchten Substanzen mit dem Novocain (siehe S. 172, Tabelle II) läßt jedoch erkennen, daß diese Xylidide weder bezüglich der Toxizität noch bezüglich der relativen Aktivität oder des Verhältnisses von relativer Aktivität zu relativer Toxizität irgendeinen Vorteil gegenüber dem Novocain bieten.

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß diese relativen Verhältnisse zum Novocain völlig verändert werden und in den erwähnten Eigenschaften günstigere Lokalanästhetika erhalten werden, wenn in den Aminoacylaniliden die Substituenten am Benzolkern des AniKds in den Stellungen 2 und 6 eingeführt sind, wobei gegebenenfalls auch die Stellung 4 in gleicher Weise mit einem acyclischen, höchstens 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Rest substituiert sein kann. Es hat sich gezeigt, daß insbesondere 2,6-Dimethyl- und 2,4,6-Trimethylanilide bei nur verhältnismäßig geringer Erhöhung der Toxizität eine wesentlich höhere relative Aktivität und

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auch erheblich höhere relative Aktivität im Verhältnis zur relativen Toxizität als das Novocain haben. Diese Tatsache wurde durch spätere Untersuchungen von L. Goldberg (Acta Physiologica Scandinavica, Bd. i8 [1949], S. ι bis 18) anerkannt, wonach von den sechs möglichen Diäthylaminoacetylxylididen bei subkutaner Injektion nur das 2,6-Xylidid keine irritierenden Wirkungen hervorruft, während alle anderen fünf Xylidide Irritation ergeben. Auch wurde nachgewiesen, daß das 3,5-Xylidid schon in der geringen Injektion von nur 80 mg ernsthafte Nebenwirkungen, wie Extrasystolen, hervorruft, während bei dem entsprechenden 2,6-Xylidid lokale und allgemeine Nebenwirkungen sehr selten sind (vgl. N. Löfgren, Studies on local Anesthetics, Xylocaine a new synthetic Drug, Stockhohn 1948, S. 45 und 67).

Goldberg hat bei seinem Vergleich der sechs möglichen Xylidide auch das homologe 2,4,6-Trimethylanilid geprüft und festgestellt, daß auch diese Verbindung nahezu keine Irritationen hervorruft.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von am Aminostickstoff substituierten Monoaminoacylanüiden in der Weise, daß ein Phenylamin oder Phenylaminhydrohalogenid, dessen Benzolkern in den Stellungen 2 und 6 oder 2, 4 und 6 durch je einen acyclischen, höchstens 4 Kohlenstoff atome enthaltenden Rest substituiert ist, mit einer aliphatischen, in der Acylgruppe höchstens 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Monoamino- oder Monohalogencarbonsäure oder mit einem an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivat der Säure, wie ihrem Anhydrid, Halogenid oder Amid, nach üblichen Verfahren kondensiert wird, wobei die jeweils vorhandene Aminogruppe durch beliebige Reste derart mono- oder disubstituiert ist, daß die Substituenten der Aminogruppe zusammen 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, und wobei das im Falle der Verwendung von Monohalogencarbonsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate erhaltene Monohalogencarbonsäureanilid durch Umsatz mit einem die gewünschten Substituenten enthaltenden primären oder sekundären Amin in das entsprechende Monoaminoacylanilid übergeführt wird.

Die in Betracht kommenden Verbindungen haben die allgemeine Formel

NH -CO-C₁₁ H_51n-

(I)

Dabei bedeuten mindestens R¹ und R² und gegebenenfalls auch R³ je einen acyclischen Rest der obengenannten Art, X eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe und m 1 oder 2. Die Aminogruppe enthält jeweils beliebige Reste, die zusammen 2 bis Kohlenstoffatome aufweisen.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine verhältnismäßig niedrige Toxizität im Verhältnis zum Wirkungsgrad. Sie besitzen weiterhin eine sehr schnelle Wirkung und können ohne Zusatz von Vasokonstringentien angewandt werden.

Die Verbindungen geben mit Adrenalin sehr beständige Lösungen, und die wäßrigen Lösungen ihrer Salze sind besonders haltbar.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser neuen Lokalanästhetika besteht mit anderen Worten darin, daß man zwei Verbindungen von den allgemeinen Formern

z — X

(Π)

(III)

derart miteinander zur Reaktion bringt, daß dadurch eine Verbindung von der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) gebildet wird. Dabei bedeuten R¹ und R² und gegebenenfalls R³ je einen acyclischen Rest, X eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe, y und ζ Atome oder Atomgruppen, die zusammen einen Alkylcarbonsäureamidrest von der allgemeinen Formel — NH-CO- C_mH_2m — bilden können, und m die Zahl 1 oder 2. Die bei dieser Reaktion erhaltene Verbindung wird gegebenenfalls in ein Salz übergeführt.

Das Verfahren kann in einer Stufe so ausgeführt werden, daß man eine Verbindung der Formel (II) und eine Verbindung der Formel z¹ — X¹ miteinander so zur Reaktion bringt, daß eine Verbindung von der allgemeinen Formel (I) gebildet wird. Dabei bedeuten X¹ eine aliphatische Acylgruppe, welche eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe enthält, und y in der Formel (II) sowie z¹ Atome der Atomgruppen, die zusammen unter Bildung einer Acylaminobrücke reagieren können.

Das Verfahren kann derart ausgeführt werden, daß man ein di- oder trisubstituiertes Phenylamin der Formel (II) oder ein Salz eines solchen Phenylamins mit einer aliphatischen Aminocarbonsäure, die die gewünschte Aminogruppe enthält, oder mit einem Derivat einer solchen Säure umsetzt. In diesem Fall ist y eine Aminogruppe, und die Verbindung (II) ist ein di- oder trisubstituiertes Anilin oder ein Salz, z. B. ein Hydrochlorid, eines solchen Anilins, während die Verbindung z¹ — X¹ eine aliphatische Aminocarbonsäure oder ein Alkylester oder ein Amid einer solchen Säure darstellt; z¹ ist eine HO- oder eine Alkoxygruppe oder NH₂. In letztgenanntem Fall, wenn die Verbindung z¹ — X¹ ein Aminocarbonsäureamid ist, ist es zweckmäßig, daß die Verbindung (II) aus dem Hydrochlorid des Phenylamins besteht.

Statt die Verbindung (II) direkt mit einer aliphatischen Aminocarbonsäure oder mit einem Derivat einer solchen Säure reagieren zu lassen, kann man das Verfahren auch zweistufig derart durchführen, daß ein Phenylamin gemäß Formel (II) oder ein Hydrohalogenid eines solchen Phenylamins mit einer aliphatischen Halogencarbonsäure oder einem Anhydrid, Halogenid oder Amid einer solchen Säure zur Reaktion gebracht und das so erhaltene Halogencarbonsäure-

anilid mit einem primären oder sekundären Amin behandelt wird.

Wenn man für die Herstellung des Halogencarbonsäureanilids ein Phenylamin (II) oder ein Salz desselben, z. B. dessen Hydrochlorid, und eine Halogencarbonsäure, z. B. Chloressigsäure oder Chlorpropionsäure, anwendet, wird diese Reaktion zweckmäßig in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. Phosphorpentoxyd, Thionylchlorid oder einem Phosphorhalogenid, wie Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid, ausgeführt. Die Umsetzung zwischen dem Phenylamin (II) oder dessen Salz und der Halogencarbonsäure kann durch direkte Reaktion zwischen den Komponenten ohne Anwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen. Wenn man das Phenylamin (II) mit einem Halogencarbonsäureanhydrid umsetzt, z. B. Chloressigsäureanhydrid, wird diese Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt. Wenn man zur Herstellung des Halogencarbonsäureanüids ein Phenylamin (II) und ein Halogenacylhalogenid, wie Chloracetylchlorid, α - Brompropionylbromid, β - Chlorpropionylchlorid, a-Bromphenylessigsäurebromid usw., anwendet, wird diese Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels,

z. B. Eisessig, Aceton, Dioxan, Äther, Chloroform, Benzol usw., vorgenommen. Wenn man zur Bildung des Halogencarbonsäureanilids ein Salz, insbesondere ein Hydrochlorid, eines di- oder trisubstituierten Phenylamins (II) mit einem Halogenacylamid, z. B.

Chloracetamid, umsetzt, kann die Reaktion durch Zusammenschmelzen der Reaktionskomponenten ausgeführt werden.

Von den primären oder sekundären Aminen, die für die Überführung des Halogencarbonsäureanilids in die Verbindung (I) in Frage kommen, können aliphatische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Butylamin, Allylamin, und alicyclische Amine, wie Cyclohexylamin, sowie araliphatische Amine, wie

. Benzylamin, und weiter heterocyclische Amine, wie Piperidin, genannt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Xylol, vorgenommen. Die gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen werden vorteilhaft in Form ihrer Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Weinsäure, Citronensäure oder Salzsäure, angewandt. Besonders zweckmäßig ist die Verwendung der Hydrochloride.
Das Verfahren zur Herstellung von Lokalanästhetika gemäß der Erfindung wird durch folgende Beispiele veranschaulicht:

Beispiel 1

Herstellung von
a-(Methyl-n-propylamino)-propio-2,6-xylidid

0,4 Mol a- (Methyl-n-propylamino) -propionsäurehydrochlorid und 0,3 Mol 2,6-Xylidin werden gemischt und unter Umrühren im Wasserbad 2 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung soll danach bis auf 8o° abkühlen, bei welcher Temperatur 0,15 Mol Phosphoroxychlorid tropfenweise zugesetzt werden. Eine lebhafte Gasentwicklung beginnt; und wenn diese abgenommen hat, wird das Reaktionsgemisch wieder auf dem Wasserbad 6 Stunden erwärmt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung werden 200 ecm Wasser zugegeben und die Lösung mit 40%igem Natriumhydroxyd versetzt, wobei die gewünschte Base ausfällt. Diese kann dann durch Umkristallisieren oder Umdestillieren gereingt werden (Siedepunkt 136 bis 13770,1 mm). Die Ausbeute beträgt 70 bis 8o°/₀.

Beispiel 2

Herstellung von
(i-Piperidyl)-aceto-6-äthyl-o-toluidid

ι Mol (i-PiperidylJ-essigsäurehydrochlorid wird mit 0,75 Mol 6-Äthyl-o-toluidin gemischt und unter Umrühren ungefähr 2 Stunden auf einem Wasserbad erwärmt. Nachdem das Reaktionsgemisch bis auf ungefahr 80° abgekühlt ist, werden 0,35 Mol Phosphortrichlorid zugegeben. Nach Abnahme der hierbei entstehenden Gasentwicklung wird noch weitere 6 Stunden auf dem Wasserbad gewärmt. Das so erhaltene Produkt wird in Wasser aufgelöst und die Lösung durch Zusatz von konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht, wonach mit Äther ausgeschüttelt wird. Nachdem die Ätherlösung getrocknet ist, wird das Lösungsmittel abgetrieben und der Rest unter Vakuum destilliert oder umkristallisiert.

Beispiel 3
Herstellung von 2,4,6-Trimethyl-

[/?-(N-diäthylamino)-propionyl]-anilid

ι Mol Mesidin wird mit 1,5 bis 2 Mol /3-(N-Diäthylamino)-propionsäureäthylester in einem Rundkolben gemischt. Die Mischung wird im Ölbad 4 Stunden erwärmt. Die Temperatur hält sich beim Beginn der Reaktion bei 80 bis 90⁰, steigt jedoch allmählich und loo wird auf höchstens 120° gehalten. Man kocht 15 Minuten mit verdünnter Essigsäure, filtriert und übersättigt das Filtrat mit Ammoniak. Die Ausfällung wird in Äther aufgenommen. Die Äther lösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet, worauf der Äther abgetrieben und der Rückstand aus Petroläther auskristallisiert wird.

Beispiel 4
Herstellung von N-Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidid

ι Mol 2,6-Xylidin (= 2,6-Dimethyl anilin) wird in 800 ecm Eisessig gelöst. Die Mischung wird auf io° abgekühlt, worauf auf einmal 1,1 Mol Chloracetylchlorid zugesetzt wird. Die Mischung wird kräftig während einiger Augenblicke umgerührt, worauf auf einmal 1000 ecm halbgesättigte Natriumacetatlösung oder eine andere puffernde oder alkalisierende Substanz zugesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird während einer halben Stunde umgeschüttelt. Die gebildete Ausfällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt ist zur Weiterverarbeitung ausreichend rein. Die Ausbeute beträgt bis zu 70 bis 80% der theoretischen.

ι Mol des erhaltenen Chloressigsäure-2,6-xylidids und 2,5 bis 3 Mol Diäthylamin werden in 1000 ecm

trockenem Benzol gelöst. Die Mischung wird am Rückflußkühler 4 bis 5 Stunden gekocht. Das abgeschiedene Diäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert. Die Benzollösung wird zweimal mit 3 η-Salzsäure ausgeschüttelt, das erste Mal mit 800 ecm, das zweite Mal mit 400 ecm. Die vereinigten Säureextrakte werden mit etwa 30%iger Natronlauge versetzt, bis die Ausfällung nicht vermehrt wird. Die Ausfällung, die zeitweise ein Öl ist, wird in Äther aufgenommen. Die' Ätherlösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet, worauf, der Äther abgetrieben wird. Das zurückgebliebene Öl wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Bei der Destillation geht so gut wie die gesamte Substanzmenge innerhalb eines Temperaturintervalls von ι bis 2° über. Die Ausbeute ist annähernd die theoretische.

Beispiel 5

Herstellung von N-Diäthylaminopropionyl-2,6-xylidid

ι Mol 2,6-Xylidin wird im sfachen Volumen eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels, z. B. Aceton, Dioxan usw., gelöst. Die Lösung wird auf io° abgekühlt, und es werden 1,2 Mol /?-Chlorpropionylchlorid zugesetzt. Darauf wird wie im Beispiel 4 Natriumacetatlösung oder eine andere puffernde oder alkalisierende Substanz zugesetzt und sodann in gleicher Weise wie im Beispiel^ weiterverfahren. Das erhaltene /9-Chlorpropionsäure-2,6-xylidid wird im wesentliehen gemäß Beispiel 4 behandelt. An Stelle von jß-Chlorpropionylchlorid kann man auch cc-Brompropionylbromid anwenden. Die Ausbeute beträgt 70 bis 80% der theoretischen.

Beispiel 6

Herstellung von N-Diäthylaminoacetyl-

2,6-xylidid

Zu 2 Mol 2,6-Xylidin, die in 600 ecm trockenem Äther, Chloroform, Benzol oder anderen organischen Lösungsmitteln gelöst sind, wird vorsichtig unter Kühlung ι Mol im doppelten Volumen organischen Lösungsmittels gleicher Art gelöstes Chloracetylchlorid zugesetzt. Die gebildete Ausfällung von Xylidinsalz wird abfiltriert, worauf das Lösungsmittel abgetrieben wird. Das erhaltene Chloressigsäure-2,6-xy]idid ist ausreichend rein für weitere Verarbeitung und wird sodann gemäß Beispiel 4 behandelt. Die Ausbeute ist annähernd die theoretische.

Beispiel 7

Herstellung von N-Diäthylamino acetyl-2,6-xylidid

ι Mol 2,6-Xylidin wird mit 1,5 Mol Chloressigsäure gemischt. Bei starker Wärmeentwicklung bildet sich ein gelber Kristallbrei. Die Masse wird mit ¹J₁ Mol Phosphorpentoxyd gemischt und 15 Minuten im Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser ausgekocht, das mit etwas Essigsäure und Tierkohle versetzt ist. Aus der nitrierten Lösung kristallisiert bei Abkühlung eine in feinen Flocken kristallisierende Substanz aus, die aus Eisessig, Ligroin, Xylol oder Alkohol umkristallisiert werden

kann. Die Ausbeute beträgt 60 bis 70 %. Die Weiterbehandlung des Chloressigsäure-2,6-xylidids erfolgt gemäß Beispiel 4.

Beispiel 8

Herstellung von

N-Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidid

In einem mit Rührer und Rückflußkühler versehenen Gefäß werden bei 100 bis 110° 1,5 Mol 2,6-Xylidinhydrochlorid und 2,1 Mol Chloressigsäure zusammengeschmolzen, worauf man allmählich 0,74 Mol Phosphortrichlorid oder eine äquivalente Menge Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder, Tionylchlorid zusetzt. Die Reaktion verläuft unter kräftiger Chlorwasserstoffentwicklung und ist beendet, wenn die Gasentwicklung aufhört und die Masse zu erstarren beginnt. Man erwärmt nun während einer kurzen Zeit auf 150 bis i6o°, läßt erkalten und wäscht das Reaktionsprodukt mit Wasser aus. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Substanz kann aus Eisessig, Xylol, Ligroin oder Alkohol umkristallisiert werden. Die Ausbeute beträgt bis zu 70% der theoretischen. Die Weiterbehandlung des Chloressigsäure-2,6-xylidids erfolgt gemäß Beispiel 4.

Beispiel 9

Herstellung von cc-Piperidinopropionyl-2,6-xylidid

In 1000 ecm trockenem Benzol oder einem anderen wasserfreien organischen Lösungsmittel werden 1 Mol a-Brompropionyl-2,6-xylidid, das in Analogie mit einem der vorhergehenden Beispiele hergestellt ist, und 2 bis 2,5 Mol Piperidin gelöst. Die Mischung wird am Rückflußkühler 4 bis 5 Stunden gekocht. Das abgeschiedene Piperidinhydrochlorid wird abfiltriert. Im übrigen wird gemäß Beispiel 4 verfahren. Das erhaltene Rohprodukt kann jedoch hier zweckmäßig durch Umkristallisation aus Petroläther statt durch Vakuumdestillation gereinigt werden.

105 Beispiel 10

Herstellung von N~Cyclohexylaminoacetyl-2,6-xylidid

In 1000 ecm trockenem Benzol oder einem anderen wasserfreien organischen Lösungsmittel werden 1 Mol Chloressigsäure^.o-xylidid, das nach einem der obigen Beispiele hergestellt ist, und 2,5 bis 3 Mol Aminocyclohexan gelöst. Die Mischung wird am Rückflußkühler 4 bis 5 Stunden gekocht. Das abgeschiedene Aminocyclohexanhydrochlorid wird abfiltriert. Die Behandlung geschieht im übrigen gemäß Beispiel 4. Die Substanz kann durch Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt werden.

120 Beispiel 11

Herstellung von 2,4,6-Trimethyl-(N-diäthylaminoacetyl)-anilid

ι Mol Mesidin (= 2,4,6-Trimethylanilin) wird in ecm Eisessig gelöst. Die Mischung wird auf 10° ab-

gekühlt, worauf auf einmal i,i Mol Chloracetylchlorid zugesetzt wird. Die Mischung wird kräftig während einiger Augenblicke umgerührt, worauf auf einmal iooo ecm halbgesättigte Natriumacetatlösung oder eine andere puffernde oder alkalisierende Substanz zugesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird während einer halben Stunde umgeschüttelt. Die gebildete Ausfällung von Chloressigsäuremesidid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt ist zur Weiterbearbeitung ausreichend rein. Die Ausbeute beträgt 70 bis 80% der theoretischen.

ι Mol des erhaltenen Chloressigsäuremesidids und 2,5 bis 3 Mol Diäthylamin werden in 1000 ecm trockenem Benzol gelöst. Die Mischung wird am Rückflußkühler 4 bis 5 Stunden gekocht. Das abgeschiedene Diäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert. Die Benzollösung wird zweimal mit 3 η-Salzsäure ausgeschüttelt, das erste Mal mit 800 ecm und das zweite Mal mit 400 ecm. Die vereinten Säureextrakte werden mit etwa 30°/_Oiger Natronlauge versetzt, bis die Fällung nicht vermehrt wird. Die Ausfällung wird in Äther aufgenommen. Die Äther lösung wird mit geglühtem Kaliumcarbonat getrocknet, worauf der Äther abgetrieben wird. Die verbliebene Substanz wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Bei der Destillation geht fast die gesamte Substanzmenge innerhalb eines Temperaturintervalls von 1 bis 2° über. Die Ausbeute ist annähernd die theoretische.

Beispiel 12

Herstellung von 2,4,6-Trimethyl- -[/?-(N-diäthylamino)-propionyl]-anilid

ι Mol Mesidin wird im 5fachen Volumen eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels, z. B. Aceton, Dioxan usw., gelöst. Die Lösung wird auf io° abgekühlt, und es wird 1,1 Mol ß-Chlorpropionylchlorid zugesetzt. Darauf wird gemäß Beispiel 11 Natriumacetatlösung oder eine andere puffernde oder alkalisierende Substanz zugesetzt, worauf man in gleicher Weise wie nach Beispiel n verfährt. Das erhaltene /3-Chlorpropionsäuremesidid wird in wesentlicher Übereinstimmung mit Beispiel 11 weiterbehandelt.

Statt /J-Chlorpropionylchlorid kann man cc-Brompropionylbromid anwenden, in welchem Fall man über das ^-Brompropionsäuremesidid 2,4,6-Trimethyl-[cc-(N-diäthylamino)-propionyl]-anilid erhält. In beiden Fällen beträgt die Ausbeute 70 bis 8o°/₀ der theoretischen.

Beispiel 13

Herstellung von 2,4-Dimethyl-6-äthyl-(N-diäthylaminoacetyl) -anilid

Zu 2 Mol 2,4-Dimethyl-6-äthylanilin, gelöst in 1000 ecm trockenem Äther, Chloroform, Benzol, oder einem anderen organischen Lösungsmittel wird vorsichtig unter Kühlung 1 Mol Chloracetylchlorid, gelöst im doppelten Volumen eines organischen Lösungsmittels gleicher Art, zugesetzt. Die gebildete Ausfällung von 2,4-Dimethyl-6-äthylanilinsalz wird abfiltriert, worauf das Lösungsmittel abgetrieben wird.

Das erhaltene 2,4-Dimethyl-6-äthyl-(chloracetyl)-anilid ist für weitere Bearbeitung ausreichend rein. Es wird sodann in gleicher Weise wie im Beispiel 11 behandelt. Die Ausbeute ist annähernd die theoretische.

Beispiel 14

Herstellung von 2,4,6-Trimethyl-(N-dimethylaminoacetyl) -anilid

ι Mol Mesidin wird in 200 ecm trockenem Benzol aufgelöst. Zur Lösung wird unter Kühlung 1 Mol Chloressigsäureanhydrid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehengelassen, worauf das gebildete 2,4,6-Trimethyl-(chloracetyl)-anilid abfiltriert und mit kaltem Ligroin gewaschen wird. 1 Mol der so erhaltenen Verbindung wird in 1000 ecm trockenem Benzol oder einem anderen wasserfreien organischen Lösungsmittel gelöst, und es werden 2,5 bis 3 Mol Dimethylamin zugesetzt. Die Mischung wird in geschlossenem Gefäß bei 70⁰ 4 bis 5 Stunden erwärmt. Das abgeschiedene Dimethylaminhydrochlorid wird abfiltriert. Die Behandlung erfolgt im übrigen gemäß Beispiel 11.

Beispiel 15

Herstellung von 2,6-Diäthyl-4-methyl-ω-butylamino-acetanilid

ι Mol 2,6-Diäthyl-4-methylanilin wird in 800 ecm Eisessig gelöst. Die Mischung wird auf io° abgekühlt, worauf auf einmal 1,1 Mol Chloracetylchlorid zugesetzt wird. Die Mischung wird einige Augenblicke kräftig umgerührt, worauf auf einmal 1000 ecm halbgesättigte Natriumacetatlösung oder eine andere puffernde oder alkalisierende Substanz zugesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird ¹I₂ Stunde umgeschüttelt. Die entstandene Ausfällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt, das aus 2,6-Diäthyl-4-methyl-cw-chlor-acetanilid besteht, ist ausreichend rein für weitere Bearbeitung. Die Ausbeute beträgt 70 bis 8o°/₀ der theoretischen.

ι Mol der so erhaltenen Verbindung wird in 1000 ecm warmem Xylol aufgelöst. Die heiße Lösung wird in drei Portionen mit halbstündigem Zwischenraum einer kochenden Lösung von 3 Mol n-Butylamin oder Isobutylamin in 200 ecm Xylol zugesetzt, die sich in einem mit Rückflußkühler versehenen Kolben befinden. Insgesamt kocht man die Reaktionsmischung 4 bis 5 Stunden. Das abgeschiedene n-Butylaminhydrochlorid wird abfiltriert, worauf das Filtrat mehrmals mit 4 η-Essigsäure ausgeschüttelt wird. Die vereinigten Säureextrakte werden mit 30%iger Natronlauge versetzt, bis die Fällung nicht vermehrt wird, worauf wie in Beispiel 11 verfahren wird.

Beispiel 16

Herstellung von 2,6-Dimethylcü-benzylamino-acetanilid

Die Herstellungsmethode ist genau die gleiche wie für die Herstellung von N-Cyclohexylaminoacetyl-2,6-xylidid gemäß Beispiel 10 mit dem Unterschied, daß man statt Cyclohexylamin als Ausgangsmaterial

Benzylamin anwendet. Das erhaltene Rohprodukt wird zweckmäßig aus Benzol umkristallisiert.

Beispiel 17

Herstellung von 2-tert.-Butyl-6-methyl-ω-piperidino-acetanilid

Aus i,5 Mol 2-tert.-Butyl-6-methyl-anilinhydrochlorid und 2,1 Mol Chloressigsäure wird gemäß dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren 2-tert.-Butyl-6-methyl-chlor-acetanilid hergestellt, das zweckmäßig aus Xylol umkristallisiert werden kann. Aus 1 Mol dieser Verbindung und 2,5 bis 3 Mol Piperidin wird in Übereinstimmung mit dem letzteren Teil von Beispiel 4 2-tert.-Butyl-6-methyl-cü-piperidino-acetanihd hergestellt, das zweckmäßig durch Umkristallisation, beispielsweise aus Alkohol oder Benzol, gereinigt werden kann.

Claims (8)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung von am Aminostickstoff substituierten Monoaminoacylaniliden, die als Lokalanästhetika verwendbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß ein Phenylamin oder Phenylaminhydrohalogenid, dessen Benzolkern in den Stellungen 2 und 6 oder 2, 4 und 6 durch je einen acyclischen, höchstens 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Rest substituiert ist, mit einer aliphatisehen, in der Acylgruppe höchstens 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Monoamino- oder Monohalogencarbonsäure oder mit einem an der Carboxylgruppe reaktionsfähigen Derivat der Säure, wie ihrem Anhydrid, Halogenid oder Amid, nach üblichen Verfahren kondensiert wird, wobei die jeweils vorhandene Aminogruppe durch beliebige Reste derart mono- oder disubstituiert ist, daß die Substituenten der Aminogruppe zusammen 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, und wobei das im Falle der Verwendung von Monohalogencarbonsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate erhaltene Monohalogencarbonsäureanilid durch Umsatz mit einem die gewünschten Substituenten enthaltenden primären oder sekundären Amin in das entsprechende Monoaminoacylanilid übergeführt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2,6-Xylidin mit Chloracetylchlorid zu Chloressigsäure-2,6-xylidid umgesetzt wird, welche. Verbindung danach durch Umsatz mit Diäthylamin in N-Diäthylaminoacetyl^o-xylidid übergeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2,6-Xylidin mit Chloressigsäure zu Chloressigsäure-2,6-xylidid umgesetzt wird, welche Verbindung danach durch Umsatz mit Diäthylamin in N-Diäthylaminoacetyl-ajö-xylidid übergeführt wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2,6-Xylidinhydrochlorid mit Chloressigsäure zu Chloressigsäure-2,6-xylidid umgesetzt wird, welche Verbindung danach durch Umsatz mit Diäthylamin in N-Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidid übergeführt wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2,6-Xylidinhydrochlorid mit Chloracetamid zu Chloressigsäure-2,6-xylidid umgesetzt wird, welche Verbindung danach durch Umsatz mit Diäthylamin in N-Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidid übergeführt wird.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Mesidin (2,4,6-TrimethylaniHn) mit Chloracetylchlorid zu 2,4,6-Trimethylchloracetylanüid umgesetzt wird, welche Verbindung danach durch Umsatz mit Diäthylamin in 2,4,6-Trimethyl-N-diäthylaminoacetyl-aniHd übergeführt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Mesidin (2,4,6-TrimethylaniHn) mit Chloracetylchlorid zu 2,4,6-TrimethylchloracetylaniHd umgesetzt wird, welche Verbindung danach durch Umsatz mit Dimethylamin in 2,4,6-Trimethyl-N-dimethylaminoacetyl-aniHd übergeführt wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2,6-XyHdinhydrochlorid mit Chlor- 8g acetamid zu Chloressigsäure-2,6-xyHdid umgesetzt wird, welche Verbindung danach durch Umsatz mit Dimethylamin in N-Dimethylaminoacetyl-2,6-xylidid übergeführt wird.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Deutsche Patentschriften Nr. 106502, 108 871; »Svensk Kern. Tidskrift«, 49 (1937), S. 163 ff.; »Chemical Abstracts«, 31 (1937), S. 7854, 7855;

   Annalen der Chemie, 311 (1900), S. 154, und 520 (1935), S. 9 und 10;

   Journ. Indian Chem. Soc, Gaind und Mitarbeiter, Vol. 17 (1940).

   © 709 895/35 2.58