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Acetylenische Imide und Verfahren zu deren Herstellung Priorität :
vom 31. Dezember 1966 in USA aufgrund der Patentanmeldung Serial No. 606 063 beansprucht
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften
sowie ein Verfahren zur Herstellung der~ selben als Zusatz zu Patent Nr. ..............(Patentanmeldung
A 49 524 IVd/12p).
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen die fol. » gende
allgemeine Formel 1
worin X die Gruppe (CHR5)p bedeutet, p 2 oder 3 ist, R5 ein Wasserstoffatom, eine
Phenyl- oder Alkylgruppe bedeutet und X nicht mehr als eine Alkylgruppe enthält,
R1, R2, R3 und R4
Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten,
m und n Zahlen von 1 bis 3 sind, Z die Gruppe-C=C-oder-CH=CH-ist und Am eine Aminogruppe
bedeutet, die mit der Kette am Stickstoffatom verbunden ist, wobei die Aminogruppe
eine Mono-oder Dialkylaminogruppe, Mono-oder Dialkoxyalkylaminogruppe, Mono-oder
Dialkenylaminogruppe, Alkylhlkyloxyalkylaminogruppe, Alkyl-alkenylaminogruppe, Pyrolidino-,
Piperidino-, methylsubstituierte Pyrolidino-oder methylsubstituierte Piperidinogruppe
mit 1 bis 3 Methylgruppen oder eine Morpholinogruppe bedeutet, mit der Ausnahme
dessen, was in der Patentschrift......... (Patentanmeldung A 49 524 IVd/12p) geschützt
ist. Wenn in der obigen Formel Alkyl-, Alkenyl-oder Alkoxyalkylgruppen enthalten
sind, so sollen diese 1 bis 5 Kohlenstoffatome esthalten. Die sekundären Aminoverbindungen,
d. h. jene, die kein Wasserstoffatom am Aminostickstoff tragen, besitzen wenigstens
11 Kohlenstoffatome im MolekUl.
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Die Zwischengliedgruppen in den Verbindungen nach der vorliegenden
Erfindung haben vorzugsweise nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome. Beispiele von Klassen
solcher Zwischengliedgruppen sind solche, in denen m und n = 1 bedeutet, R1, R2,
R3 und R4 Wasserstoffatome sind, Z die Gruppe -C#C-, (d. h.-CH--) ist, in denen
m 2 oder 3 bedeutet, = 1 ist und R R, R und R Wasserstoffatome und Z die Gruppe
~C-C-ist (d. h. -(CH2)m-C#C-CH2-), in denen m und n 1 bedeutet, R1 die Gruppe CH3
ist, R, R und atome bedeuten und Z die Gruppe-C=C-ist Rl, Wasserstoff-
in denen m und n 1 bedeuten, R1 und R2 CH3-Gruppen sind,
R3 und
R4 Wasserstoffatome bedeuten und Z die Gruppe -C#C-ist (d. h.
| CH |
| -C,-C--C-CH2), in denen |
| CH3 4 |
| R Wasserstoffatome |
m 1 und n 2 bedeutet, R1, R2 R3 und sind und Z die Gruppe -C=C-bedeutet (d. h.-CH-C-C-
(CH)-) oder in denen m und n 1 ist, R1, R, R3 und R Cl-Gruppen bedeuten und Z die
Gruppe-C-C-ist (d. h.
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Selbstverständlich ist die Exfindung aber nicht auf diese Verbindungell
beschränkt.
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Außerdem kann das acetylenische Bindeglied in jeder der obigen Verbindungen
durch ein äthylenisches Bindeglied ersetzt sein.
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Typische Imidringsysteme sind jene, in denen X eine der Gruppen -CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-,
bedeutet. Verbunden mit den obigen beispielshalber genannten Zwischengliedsgruppen
ist der bevorzugte Imidring entweder der Succinimid- oder Glutanimidring.
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Die bevorzugten Aminogruppen, die mit den obigen beispielshalber angegebenen
Zwischengliedgruppen verbunden sind, sind sekundäre Aminogruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
einschlie
Blich Methyl-äthylamino, Methyl-propylamino, Methylbutylamino,
Dipropylamino, Diallylamino, Diisopropylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 2,5-Dimethylpyrrolidino,
2, 6-Dimethylpiperidino, Dimetliylamino (ausgenonunen, wo der Rest des Moleküls
nur 8 Kohlenstoffatome enthält), Diäthylamino usw.
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Beispiele von Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfi. ndung verwendet
werden können, sind folgende : N-(5-Diäthyl amino-3-pentinyl)-succinimid
N- (5-Pyrrolidino-3-pentinyJ)-succinimid
N- (5-Diäthylamino-3-pentinyl)-glutarimid
N-(4-Diäthylamino-2-cis-butenyl)-succinimid
N-(4-Diäthylamino-2-trans-butenyl)-succinimid
N- (1, 1-Dimethyl-4-dimethylamino-2-butinyl)-succinimid
Einige Jahre wurde Tremorin, 1, 4-Bis- (pyrrolidino)-butin-2, verwendet, um Tremor
und SpastizitEt bei verschiedenen Arten von Laboratoriumstieren hervorzurufen. Es
wurde nun kürzlich gefunden, daß die tremoromimetischen Wirkungen von Tremorin durch
das aktivere Stoffwechselprodukt Oxotremorin verursacht werden, das 1- (2-Oxopyrrolidino)-4-pyrrolidino-butin-2
ist. Während die charakteristischen Wirkungen von Tremorin erst nach einer Latenzzeit
von einigen Minuten auftritt, verursacht das aktive Stoffwechselprodukt allgemein
starken Tremor, Spastizität, Hypokinese und parasympathieomimetische Wirkungen unmittelbar
nach intravenöser Einspritzung. Die Verbindung liefert demnach sowohl zentrale wie
auch periphere cholinergische Reaktionem.
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Es i. t eine Reihe von Stoffen, wie Atropin und Caramiphen, bekannt,
die den durch Oxotremorin hervorgerufenen Tremor antagonisierew. Jedoch besitzen
sie die Nebenwirkung, die peripheren cholinergischen Wirkungen von Oxotremorin zu
agitagonisieren. Die peripheren cholinergischen Wirkungen werden bequemerweise gemessen,
indem man die Pupillenerweiterung beobachtet. Demgemäß wird der mydriatische Effekt
allgemein als bequeme Anzeige des Ausmaßes herangezogen, in dem eine bestimmte Verbindung
die peripheren cholinergischen Wirkungen
von Oxotremorin antagonisiert.
Das Verhältnis von tremorolytischer Aktivität zu mydriatischer Aktivität ist ein
Index für die Spezifität von Verbindungen.
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Es zeigte sich, daß die neuen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung
eine hohe Spezifität als Antagonisten der tremoromimetischen Wirkungen von Oxotremorin
besitzen, d. hot daß sie durch nur geringe periphere anticholinergische Wirkungen
charakterisiert sind, wie durch ihren mydriatischen Effekt gezeigt werden kann.
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Um eine zentrale anticholinergische Wirkung zu erhalten, ist es nötig,
daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in das Gehirn eindringen können.
Demnach sollten die Verbindungen, wenn sie als Oxotremorinantagonisten verwendet
werden, vorzugsweise in der Form der freien Base vorliegen. Es liegt jedoch fUr
den Fachmann auf der Hand, daß es bei der Herstellung dieser Verbindungen bequem
sein kann, die nicht giftigen Additionssalze herzustellen, um Stufen, wie fraktionierte
Kristallisation, zu vereinfachen. Demgemäß ist es verständlich, daß auch die typischen
Additionssalze in die vorliegeride Erfindung eingeschlossen sind. Solche SaLze sind
beispielsweise aber nicht ausschließlich Salze der ftalogenwasserstoffsäuren, speziell
von Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, von Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Succinsäure und der natürlichen und halbsynthetischen
Penicillinsäuren, wobei die Chlorwasserstoff-und BromwasserstoffsEuresalze bevorzugt
sind, da sie leicht erhiltlich sind.
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Viele andere physiologisch verträgliche Salze..'liegen für den Fachmann
auf der Hand, und alle solche Salze könen in der vorliegenden Erfindung verwendet
werden.
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Wie in der Technik bekannt ist, wurde der tremoromimetische Effekt
von Oxotremorin als pharmakologisches Modell der Parkinson@schen Krankheit vorgeschlagen.
Die Tatsache, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hohe Spezifität beim
Antagonisieren der tremoromimetischen Wirkung von Oxotremorin haben, zeigt daher,
daß sie auch bei der Behandlung von ParkinsoWscher Krankheit brauchbar sind.
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Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung könllen nach einem
der folgenden Verfahren hergestellt werden : a) Umsetzung einer Säure der Formel
oder eines funktionell äquivalenten Derivates hiervon, wie eines S§urechlorids,
Säureanhydrids, gemischten Säureahhydrids, Amids, Estersemiamids oder Semiesters,
mit ; einer Verbindung der Formel H2N - (CR1R2)m - Z - (CR3R4)n - Am b) Umsetzung
einer Verhindung der Formel
oder c) Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit Essi gskureanhydrid und Natriumacetat unter Bildung einer Verbindung der Formel
In diesen Formeln bedeutet X die Gruppe (CHR5) wobei p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder Alkylgruppe bedeutet und X nicht
mehr als eine alkylgruppe enthält, R1, R2, R3 und R4 bedeuten Wasserstoffatome oder
Methylgruppen, m und n sind ganze Zahlen von 1 bis 3, Z bedeutet die Gruppe-C"C-oder-CH=CH-und
Am eine Aminogruppe, dje mit der Zwischengliedkette am Stickstoffatom verbunden
ist, wobei die Aminogruppe eine DialkylamAno~ Dialkoxyalkylamino-, Dialkenylamino-,
Alkylalkyloxyalkylamino-, Alkyl-alkenylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, methylsubstituierte
Pyrrolidino- oder methylsubstituierte Piperidinogruppe mit 1 bis 3 Methylgruppen
oder die Morpholinogruppe bedeutet, die Alkyl-, Alkenyl-und Alkyloxyalkylgruppen,
sofern solche vorhanden sind, 1 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen und die Verbindung
wenigstens 11 Kohlenstoffatome im Molchül hat.
Gemma einer Modifizierung
dieses Verfahrens gewinnt man Verbindungen der Formel
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
mit Formaldehyd und einem Amin der Formel HAm, wobei in diesen Formeln X, R1, R2,
m und Am die obige Bedeutung haben.
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Nach einer anderen Modifizierung des Verfahrens gewinnt man das cis-Isomere
von äthylenischen Verbindungen der Formel
worin X, R1, R2, R3, R4, m, n und Am die obige Bedeutung haben, durch Hydrierung
der entsprechenden acetylenischen Verbindumgen.
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren ErlWuterung, nicht aber
der Beschränkung der Erfindung.
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Wie oben aufgezeigt, können die Verbindungen nach der vorliegenden
Erfindung, die eine äthylenische Gruppe enthalten, durch Hydrierung der entsprechenden
acetylenischen Verbindungen gewonnen werden. Das cis-Isomere der äthylenischen Verbindung
wird dabei erhalten.
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Die Hydrierung erfolgt bei Raumtemperatur und Druck in Gegenwart von
Lindlar's Katalysator (10 Gew.-% der acetylenischen Verbindung), welcher mit einigen
Tropfen Chinolin vergiftet ist.
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Lindlar's Katalysator ist Palladium auf Kalziumcarbonat als Trägermaterial
und ist mit Bleiacetat teilweise inaktiviert.
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(Der Katalysator ist in "Advanced Organic Chemistry"von Fieser und
Fieser, 1961, Seite 229 näher beschrieben). Athylalkohol ist ein geeignetes Ltisungsmittel
für die Umsetzung.
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Beispiele 1 bis 4 Eine Reihe von N-Dialkylaminoalkinyl-succinimiden
(0, 05 Mol) wurde nach dem obigen Yerfahren hydriert, bis 0, 05 Mol Wasserstoff
aufgenommen waren. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur
Trockene eingedampft. Der RUckatand wurde in wasserfreiem Ather gelUst, und das
Salz des resultierenden Amins wurde durch Zugabe der entsprechenden in Ather geldsten
Säure ausgefällt. Die Ergebnisse waren folgendes
T A B E L L E
I Beispiel Ausgangsmaterial Produkt F.
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1 N-(4-Diäthylamino- N-(4-Diäthylamino-2- umkristallisiert 2-butinyl)-succin-
cis-butenyl)-succin- Athanol-Ather imid imidoxalat F. = 105° bis 10 2 N-(4-Pyrrolidino-2-butinyl)-suocinimid
N-(4-Pyrrolidino-2- umkristallisiert cis-butenyl)-succin- Athanol-Ather imid-hydrochlorid
1 F. = 167° bis 1@ 3 N-(5-Diäthyl-amino- N-(5-Diäthylamino-3- umkristallisiert 3-pentinyl)-succin-
cis-pentenyl)-succin- trockenem Aceton imid imid-hydrochlorid 2 F. = 139°C 4 N-(1,1-Dimethyl-4-
N-(1,1-Dimethyl-4-pyrro- umkristallisiert pyrrolidino-2-buti- lidino-2-cis-butenyl)-
Athanol-Ather nyl)-succinimid succinimid-hydrochlorid 3 F. = 151° bis @
Fußnoten
zu Tabelle I Die angegebene Struktur
wurdedurch Infrarotanalyse geklärt 2 Die angegebene Struktur
wurde durch Infrarotanalyse geklärt.
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3 Die angegebene Struktur
wurde durch Infrarotanalyse geklärt.
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Beispiele 5 bis 7 Eine Reihe von N- (1-Methyl-4-amino-2-butinyl)-succinimiden
wurde aus 3-Amirío-1-butin, Succinsäureanhydrid, Formaldehyd und einem Amin nach
dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt : s
(1) 3-Amino-l-butin
wurde nach Hennion und D. Giovanna, J. Org. Chem. 30, Seite 2645 (1965) aus 1-Methyl-2-propinyl-tosylat
(Marszak-Fleury, Anne Chim. 1958, Seite 656) und NANA2 in flüssigem NH gewonnen.
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(2) Succinsäureanhydrid (14 g, O, 14 Mol) wurde in 30 ml Aceton gelost.
Unter RUckfluBkochen wurde eine Losung von 3-Amino-1-butin (9,6 g, 0,14 Mol) in
20 ml Aceton tropfenweise zugegeben. Das Rückflußkochen wurde eine weitere Stunde
nach Beendigung der Zugabe fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf
ein kleines Volumen eingeengt aus dem das Produkt, N-(1-Methyl-2-propinyl)-ß-carbamylpropionsaure,
kristallisierte. Nach Abtrennung und Umkristallisierung aus Benzol schmolz die Verbindung
bei 111 bis 113°C.
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(3) N-(l-Methyl-2-propinyl)-ß-carbamylpropionsKure (21g, 0,124 Mol),
Natriumacetat (10 g) und Essigsäureanhydrid (50 ml) wurden eine Stunde unter Rühren
unter Rückfluß gekocht. Elswasser (150 ml) wurde zugegeben, um das tiberschüssige
Anhydrid zu hydrolysieren. Nach zwei. Stunden wurdedasReaktionsgemjLchmi.tfestemKC0neutralisiert.
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Das Reaktionsprodukt, N-(1-Methyl-2-propinyl)-succinimid, wurde sechsmal
mit 50-ml-Anteilen Ather extrahiert. Der Extrakt wurde über Nacht getrocknet (K2CO3)
und im Vakuum auf ein kleines Volume@ eingeengt, aus dem man Kristalle erhielt,
F, = 76 bis 78°C, (li) N- (1-Methyl-2-propinyl)-suocinimid (5 g, 0, 031 Mol), Paraformaldehyd
(1, L g, (}, 087 Mol und Cu-(@)-Cl (O, 6 g)
wurden in 10 ml Dioxan
gelöst und dispergiert, welches gereinigt worden war, indem man es durch eine Alto3-Saule
leitete. EssigsWure (3, 5 mlt 0,062 Mol) und ein sekundäres Amin (0,034 Mol) wurden
zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter RUhren auf einem Wasserbad zwei
Stunden auf 100°C erhitzt. Es wurde dann gekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt, mit
5 n HCl angesäuert und zweimal mit 50 ml Ather gewaschen. Die Wasserphase wurde
mit 2 n Na2C03 alkalisch gemacht und sechsmal mit 50-ml-Anteilen Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wurde getrocknet (KZC03) und im Vakuum eingedampft.
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Wasserfreier Ather (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch erneut
zur Trockne eingedampft.-Der Rückstand wurde durch Hindurchleiten durch eine Al2O3-Säule
und Eluieren mit Ather gereinigt. Aus dem Eluat wurde das Hydrochlorid durch Zugabe
einer gesättigten Atherlösung von HCl ausgefällt.
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Auf diese Weise erhielt mal1 die folgenden Verbindungen : Beispiel
5 N- (1-Methyl-4-diäthylamino-2-butinyl)-succinimid-hydrochloric1, das aus Athanol-Ather
umkristallisiert wurde, F. = 155,5 bis 157°C. Die angegebene Struktur
wurde durch Infrarotanalyse bestätigt.
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Beispiel 6 N- (l-Methyl-4-piperidino-2-butinyl)-succinimid-hydrochlorid,
das aus Aceton-Ather umkristallisiert wurde, F. = l44-l45 C.
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Beispiel 7 N-(1-Methyl-4-pyrrolidino-2-butinyl)-succinimid, F. 56
bis 58°C.
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Beispiel 8 Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus
N-Propargylsuccinimid, Formaldehyd und dem entsprechenden sekundären Amin hergestellts
N-[4-(2,5-Dimethylpyrrolidino)-2-butinyl]-succinimid-hydrochlorid, F. 184-l85°C.
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N-[4- (2, 6-Dimethylpiperidino)-2-butinyl]-succinimid-hydrochlorid,
F. 232-234°C.
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N-(4-Methyl-n-propylamino-2-butinyl)-succinimid-hydrochlorid, F. 154-156°C.
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N-(4-Diisopropylamino-2-butinyl)-succinimid-hydrochlorid, F. = 155
- 156°C.
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N-(4-Diallyl. amino-2-butinyl)-succinimid-hydrochlorid, F. = 136-137°C.
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N-(4-Athylmethylamino-2-butinyl)-succinimid-hydrochlorid, F. 48 -
149°C.
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N-(4-n-Butylmethylamino-2-butinyl)-succinimid-oxalat, F. = 128-129°C.
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Beispiel 9 N-(4-Pyrrolidino-1,1,4,4-tetramethyl-2-butinyl)-succinimid
wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt : (1) N-Isopropylidenpyrrolidiniumperchlorat
wurde nach N. J. Leonard und J. V. Paukstelis, J. Org. Chem. 28, Seite 3021 (1963)
bereitet.
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(2) Eine Atherlösung (150 ml) des Grignard-Reagenz, Athylmagnesiumbromid,
wurde aus Athylbromid (12,8 g, 0,12 Mol) und Mgnesium (2,93 g, 0, 12 Mol) hergestellt.
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(3) Eine Lösung von 3-Amino-3-methylbutin (7, 2 g, 0,088 Mol) in 50
ml wasserfreiem Ather wurde tropfenweise zu dem Grignard-Reagenz unter Rühren zugesetzt.
Nachdem die Athanentwicklung nachgelassen hatte, wurde das RUhren 30 Minuten fortgesetzt,
und das N-Isopropylidenpyrrolidiniumperchlorat (18,8 g, 0,088 Mol) wurde portionsweise
zugesetzt. Die Losung wurde gelb, und es trennte sich ein gelber, klebriger Niederschlag
ab. Nach zwei Stunden wurde 2-m Na2CO3 (100 ml) tropfenweise zugesetzt, und die
Atherphase wurde abgetrenn to Die Wasserphase wurde viermal mit 50 ml Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Ather- und Chloroformextrakte wurden getrocknet (K2CO3)
und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, 2-Amino-2,5-dimethyl-5-pyrrolidino-3-hexin,
wurde destilliert, Kp. 92°C/3 mm.
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(4) N- (4-Pyrrolidino-1, 1, 4, 4-tetramethyl-2-butinyl)-B-carbamylproplonsdure
wurde aus 2-Amino-2 ,5-dimethyl-5-pyrrolidino-3-hexin und Succinsäureanhydrid analog
der N- (1-Methyl-2-propinyl)-ß-carbamylpropionsäure (siehe Beispiele 5 bis 7) hergestellt.
Die Säure fiel unmittelbar bei Zugabe des Amins zu der warmen Acetonlbsung aus.
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F. 172 bis 174°C (Zersetzung).
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(5) (4. .Pyrroldino-1,1,4,4-tetramethyl-2-butinyl)-succinimid wurde
durch Ringschluß aus N-(4-Pyrrolidino-1,1,4,4-tetramethyl-2-butinyl)-ß-carbamylpropionsäure
in der gleichen Weise wie N- (l. Methyl-2-propinyl)-succinimid gewonnen. Die saure
Wasserphase wurde mit festem Nazca alkalisch gemacht und viermal mit 5 ml-Anteilen
Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet (K2C03) und im Vakuum
eingedampft, Das Produkt kristallisierte beim KUhlen. Es wurde umgelost und die
Lösung auf einer Al2O3-Shule chromatografiert. Aus dem Athereluat kristalli-sierte
die Base beim Konzentrieren der Losung, F. = 53,5 bis 54°C.
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Die Struktur
wuttte durch Infrarotanalyse bestätigt.
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Beispiel 10 In ähnlicher Weise wurde durch RingsctiluB von N- (4-Pyrrolidino
-1,4,4-trimethyl-2-butinyl)-ß-carbamylpropionsäure
die Verbindung N-(4-Pyrrolidino-1,4,4-trimethyl-2-butinyl)-succinimid hergestellt,
F. = 67°C.
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Beispiel 11 N-(5-Diäthylamino-2-pentinyl)-succinimid wurde nach d.
em folgenden Verfahren hergestellt : (1) Kleine Natriumstücke (9§7 go 0,42 Mol)
wurden langsam zu flüssigem Ammoniak (1, 5 1) zugesetzt. Propargylaminhydrochlorid
(18,3 g, 0, 2 Mol) setzte man zu und ließ es zwei Stunden reagieren. Diäthylaminoathylbromid-hydrobromid
(26, 1 g, Orl Mol) wurde portionsweise zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden
gerEhrt. Nach Zugabe von wasserfreiem Äther (400 ml) und Ammoniumchlorid (0,02 Mol)
lied man das Gemisch liber Nacht stehen, um den Ammoniak entweichen zu lassen. Nach
AufrUhren des Gemisches während 30 Minuten wurde der Ather von den Aminsalzen abgegossen.
Letztere wurden dreimal mit 100 ml-Anteilen Ather gewaschen, und die vereinigten
Atherlösumgen wurden getrocknet und. der Ather abgedampft.
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Unumgesetztes Propargylamin wurde abdestilliert (Kp. 83 C), und der
Rückstand, 5-Diäthylamino-2-pentinylamin, wurde im Vakuuni destilliert, Kp. 55°C/0,
03 mm, nD23 = 1,4745.
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(2) N- (5-Diäthylamino-2-pentinyl)-f3-carbamylpropionsäure wurde aus
5-Diathylamino-2-pentinylamin und Succinsäureanhydrid in Aceton analog der Verbindung
N- (l-Methyl-2-propinyl)-B-carbamylpropionsäure (siehe Beispiele 5 bis 7) hergestellt
und ohne weltere Relnigung direkt zur folgenden Herstellung verwendet.
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(3) N-(5-Diäthylamino-2-pentinyl)-succinimid wurde durch RlngschluB
der vorausgehenden ß-Carbamylpropionsäure mit Essigsäureanhydrid und Natriumacetat,
wie oben beschrieben, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde alkalisch gemacht
und mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wurde getrocknet, eingedampft und auf
einer A1203-Säure gereinigt. Das Athereluat wurde eingedampft und der Rückstand
unter Vakuum destilliert, Kp. 180 bis l85°C/0, 3 mm. Die Struktur
wurde durch Infrarotanalyse bestätigt.
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Beispiel 12 In gleicher Weise wurde N- (5-Piperidino-2-pentinyl)-succinimid
hergestellt. F. ? 4 bis 75 C nach Umkristallisation aus Petroläther.
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Beispiel 13 Die Verbindung N- (5-Pyrrolidino-3-pentinyl)-succinimid-citrat
wurde nach dem folgenden Yerfahren hergestellt : (1) 4-Amino-l-butin wurde nach
Dumont, Tohier und Cadiot (Compt. Rand., Band 256, Seite 3l46) (l963) in folgender
Weise hergestellt : 1800 ml flüssiger Ammoniak wurden mit Acetylen unter wasserfreien
Bedingungen (15 Min.) gesättigt. Bei der Herstellung der Acetylen-Ammoniak-Lösung
wurde das Acetylen zuerst mit konzentrierter Schwefelsäure gewaschen und dann in
den
Ammoniak eingeperlt. Unter Rühren und Fortsetzung des Einleitens von Acetylen wurden
einige Orner Fe (N03) 3 zu dem Ammoniak zugesetzt. 50,5 g (2,2 Mol) Natrium in kleinen
Stiicken wurden während einer Stunde zugegeben. Acetylen wurde in das Reaktionsgemisch
weitere 20 bis 25 Minuten eingeleitet. Danach wurden 294, 9 g (1, 0 Mol) wasserfreies
2-BromNthylaminhydrobromid zugesetzt (Schuchardt) Literatur fiir die Herstellungs
Cortese, Org. Synth. Coll.
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Band II, Seite 91 (1943) ; Masters and Bogert, J. Am. Chem.Soc.
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Band 64, Seite 2710 (1942) ; Leffler und Adams, J. Am. Chem.
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Soc., Band 59, Seite 2252 (1937po Die Zugabe erfolgte in kleinen Anteilen
und in Abständen von wenigen Minuten. Das Reaktionsgemisch lieB man zwei Stunden
bei einer Temperatur gerade e unterhalb-35°C. Ein schwacher Strom von Acetylen wurde
wkhrend der gesamten Reaktion durch das Gemisch geleitet, und flüssiger Ammoniak
wurde zweimal zugesetzt, um das Volumen konstant zu halten.
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Zur Neutralisierung von unumgesetztem Natriumacetylit wurden 11 g
(0,2 Mol) wasserfreies Ammoniumchlorid zugegeben.
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Mechanisches Ruhren wurde 30 Minuten fortgesetzt, und daraf wurden
200 ml wasserfreier Ather zugesetzt, worauf man das Reaktionsgemiach bei Raumtemperatur
liber Nacht stehen lis Li.
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Weitere 200 ml Ather wurden nun zugegeben, nach 30-minütigem RUhren
wurde das Gemisch filtriert, der Feststoff mit 200 ml Ather gewaschen und der Äther
vom Filtrat abgedampft.
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Das 4-Amino-l-butin wurde bei Atmosphärendruck destilliert und ergab
22, 5 g (32, 6 %) einer farblosen Fraktion, die bei 98 bis 104°C siedete (Kp. in
der Literatur 99°C).
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(2) Zu 14, 5 g (0,145 Mol) Succinsäureanhydrid, gelöst in 75 ml wasserfreiem
Aceton, wurden langsam unter Rühren tropfenweise 10 g (o, 14 Mol) 4-Aminobutin zugesetzt,
und das Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß gekocht.
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Uber Nacht wurde es im Kühlschrankaufbewährt,dann wurde eine Ausbeute
von 22, 8 g (87, 1 %) kristalliner N. (3-Butinyl)-ß-carbamylpropionsäure abfiltriert,
F. 106°C. Beim Umkristallisieren aus Benzol-Aceton erhielt man eine Ausbeute mit
dem gleichen Schmelzpunkt.
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(3) Ein Gemisch von 18, 0 g (0,107 Mol) N-(3-butinyl)-@-carbamylpropionsäure,
58, 3 g (0,572 Mol) Essigsäureanhydrid und 5, 5 g wasserfreiem Natriumacetat wurde
unter RUhren eine Stunde auf 100° C erhitzt. Das Gefäß wurde in Eis gesetzt, und
160 ml Eiswasser wurden unter kontinuierlichem Rffhren während weiterer 2,5 Stunden
zugesetzt. Die Essigsäure wurde mit wasserfreiem Natriumcarbonat neutralisiert,
es schied sich ein gelbes 01 ab. Das Gemisch wurde mit 300 ml-Anteilell Ather extrahiert.
Die vereinigten Atherextrakte wurden getrocknet (Na2S04), und der Ather wurde verdampft.
Der Rückstand, N- (3-Butinyl)-succinimid, wurde destilliert, Kp. 112°C/1,5 mm. Ausbeute
: 14,1 g (87,2%) eines sich verfestigenden Ols, F. 39°C.
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(4) Unter Rühren wurden 5 g (0,033 Mol) N-(3-Butinyl)-succinimid,
1,2 g (0,04 Mol) Formaldehyd und 0,06 g CuCl zu 10 ml peroxidfreiem Dioxan zugesetzt,
worauf 2, 56 g (0,036 Mol) Pyrrolidin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden
unter ItUckfluA erhitzt. Nach dem Kühlen und nach Zugabe
von 10
ml Wasser wurde das Gemisch mit 5 m HCl angesäuert.
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Die saure Lösung wurde zweimal mit 50 ml Ather gewaschen.
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Die Wasserphase wurde mit 2 m Na2C03 unter gutem Kühlen alkalisch
gemacht, und N- (5-Pyrrolidino-3-pentinyl)-succinimid wurde mit 56sl-Anteilen Ather
extrahiert. (Mehr Na2CO3 kann nach der ersten Extraktion zugesetzt werden, wenn
es benötigt wird, einen pH oberhalb 7 aufrecht zu erhalten.) Nach dem Trocknen (Na2CO3)
erhielt man das Citrat durch Zugabe einer gesättigten Ldsung von Citronenaäure in
Äther.
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Das Salz wurde aus trockenem Aceton umkristallisiert, Aus- -beute
7,6 g (54, 3 %), F. 97 bis 98°C.
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Beispiel 14 N-(5-Diäthylamino-3-pentinyl)-succinimid-hydrochlorid
wurde in analoger Weise hergestellt. Ausbeute : 82, 3 %. Umkristallisiert aus Athanol
und aus Benzol schmolz es bei 138, 5 C.
-
Beispiel 15 N-(5-Dimethylamino-3-pentinyl)-succinimid-hydrochlorid
wurde in der gleichen Weise mit der folgenden Abweichung hergestellts Zwei Aquivalente
Eisessig (berechnet auf die verwendete Menge von N. (3-Butinyl)-suceinimid) wurd.
en vor der Zugabe von Dimethylamin zugesetzt. Da Das Amin wurde tropfenweise zu
der mit Eis gekühlten Dioxanlösung zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt, 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und wie oben beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute 80,3 %. Das Hydrochlorid wurde aus wasserfreiem Aceton und Athanol umkristallisiert,
F, 141 bis 143°C.
-
Die Struktur
wurde durch Infrarotanalyse bestätigt.
-
Beispiel 16 Analog zu dem Pyrrolidinoderivat wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt : N- (5-Piperidino-3-pentinyl)-succinimid-hydrochlorid,
Ausbeute 70,3 %. Umkristallisiert aus Aceton-Athanol, F. 191 bis 192°C.
-
N-[5-(2,6-Dimethylpiperidino)-3-pentinyl]-succinimid, F. 89 bis 90°C
nach Umkristallisation aus Athanol-Wasser.
-
N- (5-Methyl-n-propylamino-3-pentinyl)-succinimid-hydrochlorid, F.
136 bis s 137°C.
-
Beispiel 17 Die Verbindung N-(6-Diithylamino-4-hexinyl)-su¢cinimid-citrat
wurde analog dem beschriebenen Verfahren hergestellt. Jedoch wurde als Ausgangsmaterial
anstelle von 2-Bromäthylaminhydro~ bromid eine äquivalente Menge an 3-Brompropylaminhydrobromid
verwendet. Das Endprodukt erhielt man in einer Ausbeute von 65,1 *. Das Citat wurde
aus Aceton-Athanol umkristallisiert , F. 101 bis 102°C.
-
Beispiel 18 N- (6-Pyrrolidino-4-hexinyl)-succinimid-maleat wurde in
der gleichen Weise wie die obige Verbindung hergestellt. Ausbeute 74, 6 %. Sie wurde
aus Aceton-Athanol umkristallisiert, F. 109 bis 110°C. Die Struktur
. Maleat wurde durch Infrarotanalyse bestätigt.
-
Beisaiel 19 Nach dem gleichen Verfahren wurden hergestellte N-(6-Dimethylamino-4-hexinyl)-succinimid-maleat,
F. 96 bis 97°C, N-(6-Piperidino-4-hexinyl)-succinimid-hydrochlorid, F. 207 bis 208°C
Beispiele 20 bis 24 N- (l, 1-Dimethyl-4-dialkylamino-2-butinyl)-succinimid kann
gemmas dem folgenden Verfahren hergestellt werden : (1) 3-Chlor-3-methylbutin wude
nach Hennion & Boiselle, J.
-
Org. Chem., Band 26, Seite 725 (1961) aus 3-Hydroxy-3-methylbutin
gewonnen.
-
(2) 3-Amino-2-methylbutin wurde gemUS Hennion und DiGiovarma, J. Org.
Chem., Band 30, Seite 2647 (1965) aus der Chlorverbindung in flüssigem Ammoniak
gewonnen.
-
(3) N- (1,1-Dimethyl-2-propinyl)-ß-carbamylpropionsäure wurde durch
langsames Eintropfen von 10 g (0, 62 Mol) 3-Amino-3-methylbutin in eine unter Rückfluß
siedende Lösung g von 12 g (0, 12 Mol) Succinsäureanhydrid in 70 ml wasserfreiem
Aceton erhalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das RUhren eine weitere Stunde
fortgesetzt, und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der sich verfestigende
Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 19, 6 g (89, 1 %) farbloser
Nadeln, die bei 119 bis 121°C schmolzen.
-
(4) N-(1,1-Dimethyl-2-propinyl)-succinimid wurde durch Vermischen
von 38 g (0,21 Mol) N-(1,1-Dimethyl-2-propinyl)-ßcarbamylpropionsäure, 100 ml Essigsäureanhydri
und 10 g Natriumacetat und Rückflußkochen des Gemisches unter Rffhren wihrend einer
Stunde gewonnen. Nach dem Kühlen (durch Einsetzen des Gef§Bes in Eis) wurden 300
ml Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und dieses wurde zwei Stunden gerührt.
Das Gemisch wurde mit festem K2CO3 neutralisiert und sechsmal mit 50 ml-Anteilen
Xther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet (K2CO3) und auf etwa 20 ml konzentriert.
-
Beim weiteren Kühlen (im Eisschrank) erhielt man Kristalle, die aus
Benzol-Petroläther umkristallisiert wurden. Ausbeute 27,6 g (82 %), F. 46 bis 4Z,
5°C.
-
(5) Ein Gemisch von 0, 06 Mol N- (l, l-Dimethyl-2-propinyl)-succinimid,
0, 066 Mol sekundärem Amin, 0,072 Mol Paraformaldehyd, 0, 12 Mol Essigsäure und
0, 12 g CuCl wurde l, 5 Stunden in 20 ml peroxidfreiem Dioxan unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Kühlen wurden 100 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung wurde
durch
vorsichtige Zugabe von 5 n Salzskure angesäuert.
-
Die Lösung wurde zweimal mit 50 ml Ather gewaschen, mit 2 m Na2CO3
unter gutem Kühlen alkalisch gemacht und mit 6 Anteilen von, je 50 ml Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde in etwa 10 ml Ather geldst, und die Lösung wurde durch eine
neutrale A1203-Saule geleitet. Aus dem Äthereluat erhielt man das Hydrochlorid durch
Zugabe von HCl in Äther. Nach diesem Verfahren wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt: Beispiel 20 N- (1, 1-Dimethyl-4-diäthylamino-2-butinyl)-succinimid-hydrochlorid.
Ausbeute 38,4 %. Umkristallisiert aus Athanol-Äther: F. 120 bis 121°c.
-
Beispiel 21 No. (1, 1-Dimethyl-4-pyrrolidino-2-butinyl)-succinimid-hydrochlorid.
Ausbeuts 87 %, F. 153 bis 154°C nach Umkristallisation aus Athanol-Ather. Die Struktur
gemäß der Formel
wurde durch Infrarotanalyse bestätigt.
-
Beispiel 22 N- 1-Dimethyl-4-dimethylamino-2-butinyl)-succinimidhydrochlorid,
F. l47 bis 148°C.
-
Beispiel 23 N- (191. 1-Dimethyl-4-piperidino-2-butinyl)-succinimidhydrochlorid,
F. 145°C.
-
Beiapiel 24 N-[1,1-Dimethyl-4-(2,5-dimethylpyrrolidino)-2-butinyl]-succinimid-hydrochlorid,
F. 155 bis 156°C.
-
Beispiele 25 bis 26 Nach derselbon Methode, wie oben beschrieben (der
Mannich-Reaktion), wurden die folgenden α-Phenyl-substituierten Succinimide
hergestellt: Beispiel 25 N-(4-Diäthylamino-1,1-dimethyl-2-butinyl)-α-phenylsuccinimid-citrat,
F. 87 bis 90°C nach Umkristallisation aus Äther-Aceton.
-
BeisEiel 26 N-(6-Pyrrolidino-4-hexinyl)-α-phenylsuccinimid,
Kp. 215°C/ 0,3 mm Hg.
-
Die tremorolytische und mydriatische Wirkung der Verbindungen nach
der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Yersuche bei Mäusen erläutert
: Beispiel 27 Gruppen von fünf männlichen Mäusen, von denen jede 18 bis 22 g wog,
erhielten intraperitoneale Einspritzungen einer Verbindung nach der vorliegenden
Erfindung in einem Volume, das 10 ml je kg nicht tiberstieg, und zwar in einer Reihe
von Dosierungen, die nach jeder Stufe durch den Faktor 2 gesteigert wurden. Nach
15 bis 20 Minuten wurde der Pupillendurchmesser unter konstanten Belichtugsbedingungen
mit Hilfe eines Binocularmikroakopes mit einem calibrierten Augenteil gemessen und
mit ihnlichen Messungen verglichen, die unmittelbar vor der Einspritzung vorgenommen
worden waren.
-
Dann wurde Oxotremorin intravenös in einer Dosis von 100 Alg/kg eingespritzt,
und nach weiteren 15 bis 20 Minuten wurde die Intensität des Tremors nach der folgenden
Skala visuell eingestufts Kontinuierlicher und unfihig machender Tremor 4 Punkte
Aussetzender, aber die meiste Zeit einnehmender Tremor 3" Aussetzender und zeitweilig
auftretender Tremor 2 nicht spontan auftretender Tremor, der aber durch Zwang hervorgerufen
werden konnte 1" kein Tremor O n
Die Ergebnisse wurden fUr jede
Gruppe van je 5 Mäusen gemittelt und aufgezeichnet.
-
Das gleiche Experiment wurde unter Verwendung von Atropine einem bekannten
Antagonisten für Oxotremorin, wiederholt.
-
Das obige Experiment wurde wiederholt, um das Verhältnis von mydriatischer
Dosis zur tremerolytischen Dosis für die Versuchsverbindung zu ermitteln. Die mydriatische
Dosis ist als die mittlere Dosais der Verbindung definiert, die eine zur Erweiterung
der Pupillengröße auf das Zweifache verursacht.
-
Die tremorolytische Dosis ist die Menge der Verbindung, die erforderlich
ist, um bei der Tremor-Reaktion eine Verminderung um eine Einheit mu verursachen.
-
Die akute Toxizität (LD-50) wurde durch orale, subkutane, intraperitoneale
und intravendse Verabreichung ermittelt, Bei allen Y*rabreiohungen mit Ausnahme
der intravenösen wurde die Sterblichkeit bei Gruppen van 10 Musen 24 Stunden nach
der Verabreichung des Mittels gemessen. Es wurde beobachtet, da. nach intravenöser
Verabreichung der Verbindung der vorliegen- @ den Erfindung beinahe unveränderlich
innerhalb von fünf Minuton der Tod eintrat, wenn dieser überhaupt eintrat. Damnach
wurde bei der beobachtung der Sterblichkeit dmeh intravenöse Verabreichung ein fünfminütiger
Zeitabschnitt verwendet.
-
Die folgenden Ergebnisse wurden für eine Reihe von Verbindungen nach
der vorliegenden Erfindung erhalten, wobei die intraperitoneale Toxisität die mydriatische
Dos die tremorolytische
Dosis und das Verhältnis von mydriatischer
zu tremorolytischer Dosis gemessen wurden !
Tabelle II Toxicität
und Antitramoraktivität
| 1 : |
| 1 : |
| X N- (CR)-Y-CH--Am |
| CTrttnoro-Verhältnis |
| mydriati-lytische von mydria- |
| schs Dosis Dosis tischcr zu tre- |
| I. I. P. mg/kg mg/kg morolytischer |
| X (CRlR2) Y Am LD-/k Dosis |
| /C} l3 |
| . .. |
| (CH2-CHZ-CC N 325 % 3 33 |
| 2 5 |
| zCH |
| (CH) 2-. CFiz- C N 2I7 135. 5 295 d. |
| 2 2 2 N |
| c3$l |
| (CH2) 2-CH2-C=C XC4H9 212 35. 5 29. 81.2 |
| C 4H9 |
| (CH)c =-C N (C 200 175 8 3. 0 |
| (CH2) 2-CH2-C~C N [CH (CH3) 2] 2 1.C : |
| H C CD |
| CL |
| (CH)2 -CHZ C N '100 425 4. 25 1. 0 |
| H3C |
| Verhältnis |
| Tfßmoro- mydriati- |
| mYrt iati.-ytische |
| l 2 i. P. schle Do/s Uosis stler zu tre- |
| X(CE R) m Y A LD50 t9 kg mg/kq) osis |
| m) osis |
| (CH2) 2-CH2-C= N (CT. 2CHt=CH2) 2 225 5i lOO 0. |
| Cul~ |
| (CH) z.-Cu-C~C ll i. 2 |
| cill |
| C ti. |
| CH3 |
| (CH) 2-C-C~C N (Cri3) 300 50 8 6. 3 |
| c : 3 |
| 1 ^'3 |
| 3 |
| (CH2) 2-CH-C~C (2 5) 2 zl^O 17. 0 7. O 2. t |
| c 1. 73 |
| !3/7 |
| (CH)-CH-C=C N} 100 1. 7 0. 2 |
| C FX r |
| (CH2) 2 ~ CH-C~C U > 50 1.35 o-65 2. 1 |
| Mydriatischf |
| Tramoro-Verhaltnis |
| w mydriati-1C : ch won wdriti- |
| schrr zu tre- |
| sche Dosis Dosis |
| CH |
| tCn2) 2-Cw 2}) 2 jQv-'> o 1O-IJO O-<JU |
| lv ; l |
| zon |
| 1a |
| Cl./-. |
| 1 |
| C : i |
| J |
| T |
| J |
| iC 2) 2-C-C-C N < 200-. 8S i. OO'. () |
| 22) \ |
| CH- |
| Jil., j. |
| . 1' |
| (ci) 2-c-crc, , > ioc . 2. 5 ; . . |
| 1 u G~~a |
| CIir) |
| CI |
| i : Ii., |
| CH |
| , CH)-CH-CH-C=C K (CH 700//50 1.5 |
| (CH2) 2 ~-CN. « S >lGO 3 2 0-5 6. 4 |
| 6 |
| 3 |
| a CH2 ? z.. G. : Z-Cii- i : TC ry (CFi j ) JQ ; i U 1. 5 |
| pull. |
| Fi j |
| (CH2) 2 WH2-CH2-C~C \ CliZ 3z5 115 28 G. 2 C |
| .C CD |
| l ; u, |
| ci,CC N. > 00 74. 5 7. 5 9. 9 < |
| 'I4. r. f y |
| ;i39 |
| Wzrhältnts |
| Trescro von oydriati- |
| Mydriati-lytisch ; scher zu tre- |
| , i ?.'3 M/t<n-/ worolytiwchwr |
| XiGR'R) 'Am n/t ; D o a i s |
| CH)--C] rL,-CH-- C=C N .. 05 C./O 8. 1 |
| U |
| (CH) -H-CH-C=C N J 425 71 10 7. 1 |
| (CE) -. CIICI-CI- C=C 32 '' |
| (cii2) 2 452 1 24H2-2 5) 2 75 39-s |
| (CH2) 2 ~Cil2~CH2~CH2 C \~2 100 8J 8. 5 9.8 |
| (CH2) 2 4H2WIl2-CH2 Cg NX ß 2CO >2'0O13.5-714. 8 |
| c |
| c |
| (CH C'tlz-C iu (v^. zli) 3CQ c Q |
| G1S ° |
| rdrinti-Tr@oroly-w n ydrt tl |
| sah Ooeis tisch Doais on wydriati- |
| I. P, achr zu tro- |
| X(CRP) Y A. LDrne/k :. g/kg. g/kg rolyti. ch. r Doai. |
| (CH2) 2 ZH2---CH-CH-C 400 43 71 0. 56 |
| l. l |
| (CH 2) 2-CH2-CH 2-4H=CH-N (C 2H5) 2 300-400 110 3. 2 1 |
| tA |
| (CH2) 2-CH2-ZH=CH-(trans)-N (C2H5) 2 L03 >30 265 > 1.
51 |
| Cli r |
| (CH c--Cli=rH- (cia) N > 400 25d 70 3. 69 |
| CH3 |
Tabelle III
| Nlydrictlscho Tromorolyti-Verhiltnis von |
| 12 Domis ache Dosis mydriatischat zu |
| (CRLD mg/kg. 9/ko-9/kg tr. Mrolyti. ch. r |
| Dosais |
| CH3 |
| -C->100 100 5. 7 |
| 1 |
| CH3 |
| CH3 |
| -CH->200 135 4l. 0 |
Tabelle V
| 1 z ydriatich Trsaorolyti-Uorhltni vo |
| Kit Am ir. 0 « JL< achw Dowiw mydritti<chwr zu |
| 50 Zg/kg « g/kg tromorolytischor |
| mg/kg Domis |
| 1H3 |
| Ll (C2H5) 2 >100 63. 5 35 1. 8 |
| L |
| CH |
| 3 |
| -C 4-C lOO JlOO 42 > 2. 4 |
Tabelle IV
| Trozorolytl-Uarhaltnis von |
| Tramoralyti-Verhdltnis von |
| Am I. P. Mydrj. wtiwehw Oewi* ydriwiichwr xu |
| . Dowi* tr<werolyti*chwr |
| trrvtihr |
| B ! ß/kg |
| N (C285) 2 200 54*5 8.5 6.4 |
| fm |
| N U >200 >200 17. 5 11. 4 |
Ea wird angenommen, daß die tremoromemitische Wirkung von Oxotremorin
mit einer zentralen cholinergischen Wirkung verbunden ist. Verbindungen zur Antargonisierung
dieses Tremors sollten daher zentrale anticholinergische Aktivität besitzen. Vie
oben aufgezeigt, sind Verbindungen, wie Atropin und Caramiphen, als wirksame Antargonisten
des Oxotremorin-Tremors bekannt, was anzeigt, daß sie eine zentrale anticholinergische
Aktivität besitsn. Die Nebenwirkungen der bekannten Verbindungen, beispielsweise
Pupillenerweiterung und verminderte Speichelabsonderung, sind mit der peripheren
anticholinergischen Aktivität solcher Verbindungen kombiniert.
-
Die Tatsache, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die
tremoromimetische Wirkung von Oxotremorin antagonisieren, aber nur aehr geringe
Nebenwirkungen haben, zeigt, daB sie hauptsächlich als zentrale anticholinergische
Mittel wirken und die Antagonisierung peripherer cholinergischer Effekte relativ
weniger bewirken.