AT218506B

AT218506B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbinolen, sowie von ihren sterisch einheitlichen Razematen und deren optisch aktiven Komponenten und/oder ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT218506B
Application number: AT183060A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1960-03-09
Filing date: 1960-03-09
Publication date: 1961-12-11

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbinolen, sowie von ihren sterisch einheitlichen Razematen und deren optisch aktiven Komponenten und/oder ihren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von therapeutisch wertvollen, basisch substituierten Carbinolen der allgemeinen Formel
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten R einen niedrigmolekularen Alkylrest ; R ein Wasserstoffatom, einen niedrig- molekularen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Aralkylrest ;

R und R, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, einen niedrigmolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest, Halogen oder eine tertiäre Aminogruppe;RundR, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest ; die Reste RundR können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden ; n bedeutet die Zahl 1 oder 2.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gemäss der Erfindung erhalten, indem entweder Ketone der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Rut, Rt, Rs und R6 die obige Bedeutung besitzen, mit Grignardverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R3, R4 und n die obige Bedeutung haben und X ein Halogen bedeutet, oder Ketone der allgemeinen Formel

EMI2.1

EMI2.2

EMI2.3
in der R1 die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt werden.

Die verschiedenen Varianten des Verfahrens werden in der für Grignardreaktionen üblichen Weise durchgeführt ; man arbeitet in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon und stellt zunächst aus der entsprechenden Halogeniden die Grignardverbindungen der allgemeinen Formel III oder V her. Anschliessend wird, zweckmässig unter Eiskühlung, ein Keton der allgemeinen Formel II oder IV zugetropft. Die Reaktion wird gegebenenfalls durch Erwärmen auf dem Wasserbad zu Ende geführt, die Umsetzung erfolgt demnach zweckmässig bei Temperaturen von 0 bis 1000 C.

Zweckmässig werden 1-3 Mol der entsprechenden Grignardverbindungen pro Mol Keton eingesetzt.

Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise, indem das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Säure zersetzt, das basische Carbinol aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Destillation gereinigt wird ; anschliessend kann die Base gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren übergeführt werden. Die Basen oder ihre Salze können auf die übliche Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, in die beiden möglichen diastereomeren Razemate aufgetrenntwerden, die ihrerseits in ihre optischen Antipoden zerlegt werden können. Die Zerlegung der Razemate in ihre optisch aktiven Komponenten wird auf übliche Weise durchgeführt, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit Dibenzoyl-d-Weinsäure oder mit d-Brom-kampfersulfonsäure.

Zur Herstellung der Säureadditionssalze können beliebige physiologisch verträgliche Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure usw. verwendet werden.

Die als Ausgangssubstanzen dienenden basischen Ketone der Formel II und IV können aus den entsprechenden Ketonen, beispielsweise mit Formaldehyd und den entsprechenden sekundären Aminen nach Mannich in an sich bekannter Weise erhalten werden [vgl. z. B. Arch. Pharm. Bd. 264, S. 741 (1926) ; J. Org. Chem., Bd. 18, S. 736 (1953) ; J. Chem. Soc. 1952, S. 1321].

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen stellen wertvolle Hustenmittel dar, deren Wirkungsstärke in der Grössenordnung von Codein liegt. Sie besitzen jedoch überraschenderweise keine nennenswer- te analgetische Wirksamkeit und weisen die bekannten unangenehmen Nebenwirkungen von Codein nicht auf. Bemerkenswert ist, dass bereits die Razemate eine unterschiedliche Wirkungsstärke zeigen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung : Beispiel l : l- (p-Chlorphenyl)-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-butanol- (2) :
Zu einer Grignardlösung von 4/10 Mol p-Chlorbenzylmagnesiumchlorid, die aus 64,5 g p-Chlorbenzylchlorid und 9, 8 g Magnesium in 200 ml absolutem Äther hergestellt ist, tropft man unter Rühren und Eiskühlung 2/10 Mol (33 g) 3-Methyl-4-dimethylamino-butanon- (2) [hergestellt nach Mannich, Arch. Pharm. Bd. 265, S. 589 (1927)] in 50 ml absolutem Äther. Das Reaktionsprodukt wird zur Vervollständigung der Reaktion noch 1/2 Stunde unter Rückfluss erhitzt, anschliessend mit etwa 50 ml konzentrierter Salzsäure und etwa 200 g Eis zerlegt.

Die ätherische Phase wird verworfen und die wässerige Lösung, nach Einstellung auf alkalischen PH mit Ammoniak, erschöpfend ausgeäthert. Nach dem Einengen der vereinigten getrockneten Ätherauszüge wird der öligeRückstand fraktioniert destilliert. Man erhält den gewünsch- ten Aminoalkohol als farbloses Öl vom Kp 12 = 179 - 1810 C in 95'%oiger Ausbeute (48,5 g).

Das auf die übliche Weise erhaltene Hydrochlorid wird aus Alkohol/Äther fraktioniert kristallisiert.

Man erhält dabei die Salze der zwei möglichen diastereomeren Razemate. Das schwerer lösliche schmilzt
EMI2.4
saures Oxalat, F. = 1040 C.

Die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen können in gleicher Weise erhalten werden.

EMI3.1

EMI3.2

EMI4.1

EMI4.2

EMI4.3

EMI4.4

EMI4.5

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in der R, R4und n die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, oder Ketone der allgemeinen Formel EMI5.2 in der R2 - R6 und n die obige Bedeutung besitzen, mit Grignardverbindungen der allgemeinen Formel EMI5.3 in der R und X die obige Bedeutung besitzen, umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre sterisch einheitlichen Razemate bzw. letztere in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt und/oder in Säureadditionssalze übergeführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000 C in wasserfreien organischen Lösungsmitteln vorgenommen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation zunächst unter Eiskühlung begonnen und anschliessend bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, zu Ende geführt wird..

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Gemische davon verwendet werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol Keton 1 - 3 Mole der entsprechenden Grignardverbindung eingesetzt werden.