AT218509B

AT218509B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbinolen, sowie von ihren sterisch einheitlichen Razematen und deren optisch aktiven Komponenten und/oder ihren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT218509B
Application number: AT144761A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1959-05-21
Filing date: 1960-03-09
Publication date: 1961-12-11

Description


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   Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbinolen, sowie von ihren sterisch einheitlichen Razematen und deren optisch aktiven Komponenten und/oder ihren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von therapeutisch wertvollen, basisch substituierten Carbinolen der allgemeinen Formel 
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In dieser Formel    bedeuten R, einen niedrigmolekularen Alkylrest ; R,   ein Wasserstoffatom, einen niedrigmolekularen Alkyl-oder Alkenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Aralkylrest ; R und R4, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff, einen niedrigmolekularen Alkyl-   oder Alkoxyrest, Halogen oder eine tertiäre Aminogruppe ;

   R und R, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest ; die Reste Rsund R6 können auch   zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-,   Piperidin-oder Morpholinring bilden ;   n bedeutet die Zahl 1 oder 2. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gemäss der Erfindung dadurch erhalten, dass basisch substituierte Propionsäureester der allgemeinen Formel 
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 je einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel und 
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 worin   R,R,R und   n die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, zur Reaktion gebracht werden. Bei dieser Herstellungsweise kann man die beiden Grignardverbindungen in beliebiger Reihenfolge nacheinander oder auch gleichzeitig auf den basischen Propionsäureester einwirken lassen. Die Umsetzung mit zwei Grignardverbindungen gleichzeitig stellt eine besonders günstige Verfahrensvariante dar, da auf diese Weise aus den bequem zugänglichen Propionsäureestern in einem einzigen Arbeitsgang die gewünschen Carbinole erhalten werden. 



   Die verschiedenen Varianten des Verfahrens werden in der für Grignardreaktionen üblichen Weise durchgeführt ; man arbeitet in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon, und stellt zunächst aus den entsprechenden Halogeniden bzw. auch aus dem Gemisch der beiden Halogenide die Grignardverbindungen der allgemeinen Formel III und/oder IV her. Anschlie- ssend wird, zweckmässig unter Eiskühlung, ein basischer Propionsäureester der allgemeinen Formel II zugetropft. Die Reaktion wird gegebenenfalls durch Erwärmen auf dem Wasserbad zu Ende geführt, die Umsetzung erfolgt demnach zweckmässig bei Temperaturen von 0 bis 1000 C.

   Bei der Umsetzung mit dem basischen Propionsäureester der Formel II werden zweckmässig   1 - 3   Mol jeder   der beiden Grignardverbin-   dungen der allgemeinen Formel III und IV pro Mol Propionsäureester eingesetzt. 



   Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise, indem das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Säure zersetzt, das basische Carbinol aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Destillation gereinigt wird ; anschliessend kann die Base gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren übergeführt werden. Die Basen oder ihre Salze können auf die übliche Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, in die beiden möglichen diastereomeren Razemate aufgetrennt werden, die ihrerseits in ihre optischen Antipoden zerlegt werden können.

   Die Zerlegung der Razemate in ihre optisch aktiven Komponenten wird auf übliche Weise durchgeführt, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit   Dibenzoyl-d-Weinsäure   oder mit d-Brom-kampfersulfonsäure.'Zur Herstellung der Säureadditionssalze können beliebige physiologisch verträgliche Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure   usw.   verwendet werden. 



   Die als Ausgangsmaterialien dienenden basischen Propionsäureester der Formel II lassen sich am einfachsten nach dem in Houben-Weyl, Band   XI/1,     S. 279   beschriebenen Verfahren durch Anlagerung von Aminen der Formel 
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 an Acrylsäureester der Formel 
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 erhalten. In den Formeln V und VI besitzen    R, P"R und R.,   die oben angeführte Bedeutung. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen stellen wertvolle Hustenmittel dar, deren Wirkungsstärke in der Grössenordnung von Codein liegt. Sie besitzen jedoch überraschenderweise keine nennenswerte analgetische Wirksamkeit und weisen die bekannten unangenehmen Nebenwirkungen von Codein nicht auf. Bemerkenswert ist, dass bereits die Razemate eine unterschiedliche Wirkungsstärke zeigen. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 



    Bei spi e I 1 : 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-dimethylamino-butanol- (2) :   
Zu einer Grignardlösung, die aus 35, 5 g Methyljodid (25/100 Mol), 42,8 g Eenzylbromid (25/100 Mol) und 13 g Magnesiumspänen in 200 ml Äther hergestellt ist, tropft man unter Rühren und Eiskühlung innerhalb 20 Minuten   29 g ss-Dimethylamino-a-methyl-propionsäuremethylester   in 50 ml Äther. Nach einstündigem Erhitzen unter   Rückfluss   wird das Grignardierungsprodukt mit einer Mischung von Eis und konzentrierter Salzsäure zerlegt und die abgetrennte Ätherphase verworfen. Die mit Ammoniak auf einen alkalischen pH-Wert eingestellte wässerige Lösung wird erschöpfend ausgeäthert, die vereinigten Ätherauszüge getrocknet und das   Lösungsmittel   abgedampft.

   Zur Reinigung destilliert man die zurückbleibende 
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 gelb gefärbtes Öl. 



     Beispiel 2 : 1-Phenyl-2-methyl-4-diäthylamino-butanol- (2)   :
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wird   eine Grignardlösung   aus 35,5 g Methyljodid 

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Claims

EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> und EMI5.1 worin R, R, R und n die obige Bedeutung haben und X ein Halogenatom darstellt, gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre sterisch einheitlichen Razemate bzw. letztere in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt und/oder in Säureadditionssalze übergeführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000 C in wasserfreien organischen Lösungsmitteln vorgenommen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation zunächst unter Eiskühlung begonnen und anschliessend bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, zu Ende geführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Gemische davon verwendet werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol basischen Propionsäureesters je 1 - 3 Mole der beiden Grignardverbindungen eingesetzt werden.